лекции / Lektsia_14_Gemoblastozy

ЛЕКЦИЯ 14. (с. 311-324)

Болезни системы крови. Гемобластозы: лейкемии и гематосаркомы. Терми­нология лейкозов. Синдром костно-мозговой недостаточности при лейкеми­ях. Лимфогранулематоз и другие неходжкинские лимфомы: лимфома Леннер­та, лимфома Баркитта, солитарная и множественная плазмоцитома, грибо­видный микоз и болезнь Сезари, их типичные клинические проявления, ос­ложнения и причины смерти. Особенности лейкозов у детей.

ГЕМОБЛАСТОЗЫ - обширная группа опухолевых заболеваний кроветворной ткани. Делятся на гематосаркомы и лейкемии (лейкозы).

Среди этиологических факторов развития гемобластозов особенно боль­шое значение имеют ДНК- и РНК-вирусы: вирусы лейкозов крупного рогато­го скота, у человека - вирус Т-клеточной лейкемии (РНК-содержащий), вирус Эпштейна-Барра (ДНК-содержащий) в генезе африканской лимфомы Баркитта и анапластической назофарингеальной карциномы (обычно же этот вирус вызывает инфекционный мононуклеоз). Определенную роль в канцеро­генезе играют также проникающая радиация, химические производные бен­зола, химиопрепараты.

КЛАССИФИКАЦИЯ ГЕМОБЛАСТОЗОВ.

ГЕМОБЛАСТОЗЫ

ЛИМФОМЫ ЛЕЙКОЗЫ

злокачественные доброкачественные острые хронические

(гематосаркомы)

-ангиофолликулярная

гиперплазия

ходжкинские неходжкинские лимфомы -недифференциру-

емый (stem-сell

Лимфогрануле- -из лимфоидных клеток leukemia)

матоз -из ретикулярных клеток -миелобластный -миелоцитарные

-из моноцитов (гистио- -промиелоцитарный

цитарные саркомы) -лимфобластный -лимфоцитарные

-монобластный -моноцитарный

-эритробластный -эритремия

(классификацию неходж- -эритромиелобласт- (б-нь Вакеза)

кинских лимфом см. ный (синдром -эритромиелоз

отдельно). Ди Гульельмо)

-плазмобластный -плазмоцитарный

(редчайший)

-мегакариобластный -мегакариоцитар-

(оч.редкий) ный (оч.редкий)

ГЕМАТОСАРКОМА - регионарные (очаговые, местные) опухолевые процессы из кроветворной и лимфопоэтической ткани. Наиболее часто гематосаркомы развиваются из лимфоузлов и называются они при этом лимфомами. Как и любая злокачественная опухоль гематосаркома может давать метастазы, трансформируясь при этом в лейкоз (лейкемизация гематосаркомы).

ЛИМФОМА - гематосаркома из лимфоидных клеток лимфоузлов. Выделяют 2 основных типа лимфом - ходжкинские (лимфогранулематоз) и неходжкинские лимфомы. Последние встречаются примерно в 5 раз чаще лимфогранулемато­за и делятся на лимфому Баркитта (африканская лимфома), лимфому Лен­нерта (вариант иммунобластрой лимфосаркомы с мелкоочаговыми скопления­ми эпителиодных клеток), солитарную и множественную внекостномозговую плазмоцитому и другие свои разновидности.

В настоящее время увеличивается частота В-клеточных лимфом головно­го мозга, которые ассоциированы с вирусом Эпштейна-Барра.

ЛИМФОГРАНУЛЕМАТОЗ (Ходжкинская лимфома, болезнь Ходжкина) - злока­чественная опухоль из лимфоидной ткани, обычно происходящая из лимфо­узлов шеи. Лимфоузлы пальпаторно значительно увеличены, очень плотные, мало- или совсем неподвижные. На поздних стадиях возникают метастати­ческие поражения других групп лимфоузлов, внутренних органов, костного мозга. При длительном течении заболевания может возникать вторичный амилоидоз внутренних органов со смертью от почечной недостаточности.

Гистологически лимфогранулематоз характеризуется стиранием нормаль­ной структуры лимфоузлов из-за пролиферации опухолевых клеток с появ­лением среди них крупных одноядерных клеток Ходжкина и специфических многоядерных гигантских клеток Березовского-Штернберга (последние экс­прессируют гибридный антигенный фенотип - Т- и В-лимфоцитов и грануло­цитов). Клетки Березовского-Штернберга являются диагностическими для этого заболевания, то есть для постановки диагноза лимфогрануломатоза необходимо обнаружить эти клетки в биоптатах лимфоузлов, печени, селе­зенки или в крови. Помимо этого в лимфоузлах накапливаются плазмати­ческие клетки и эозинофилы, количество которых, по некоторым данным, обратнопропорционально степени тяжести заболевания. Нередки очаги нек­роза, окруженные разрастающимися коллагеновыми волокнами.

Различают 4 стадии заболевания, которые основываются на гистологи­ческом строении пораженных лимфоузлов: лимфоидноклеточное преоблада­ние, смешанноклеточный вариант, нодулярный (узловатый) склероз, лимфо­идноклеточное опустошение. Прогностически благоприятными являются лим­фоидноклеточное преобладание и нодулярный склероз, сомнительный прог­ноз при смешанноклеточном варианте, плохой - при лимфоидноклеточном опустошении.

Наличие метастатического поражения костного мозга при лимфогрануле­матозе считается крайне неблагоприятным прогностическим признаком. По­ражение костного мозга наиболее часто происходит при лимфоцитарном ис­тощении, смешанноклеточном варианте и нодулярном склерозе II степени, особенно у больных в возрасте старше 40 лет.

КЛАССИФИКАЦИЯ НЕХОДЖКИНСКИХ ЛИМФОМ (ЛИМФОСАРКОМ)

1. В-лимфомы (наиболее частые): лимфобластная лимфома Burkitt, центро­фолликулярная лимфома Брилля-Симмерса, лимфомы из малых, средних лимфоцитов, лимфобластов и иммунобластов (в т.ч. лимфома Леннерта). Признаком принадлежности лимфом к В-лимфомам являются "перекручен­ные" ядра.

Лимфома Баркита (Burkitt) - "африканская лимфома" - эндемическое заболевание, встречающееся в основном среди населения экваториальной Африки, однако спорадические случаи наблюдаются почти повсеместно.

Болеют обычно дети в возрасте 4-8 лет; типично опухолевидное поражение верхней или нижней челюсти, а также яичников. Очень часто лейкемизиру­ется (т.е. превращается в острый лимфолейкоз). Гистологически опухоль представляет собой густые скопления опухолевых лимфоцитов, среди кото­рых разбросаны макрофаги со светлой цитоплазмой (картина "звездного неба").

2. Т-лимфомы: лимфомы из малых, средних лимфоцитов, лимфобластов и им­мунобластов; грибовидный микоз (лимфомы кожи, которые, лейкемизиру­ясь, превращаются в Т-клеточный лимфолейкоз - болезнь Сезари, см. ниже). Признаком принадлежности лимфом к Т-лимфомам являются "рас­щеплённые" ядра.

3. U-лимфомы (undefined).

4. Гистиоцитарные лимфомы очень редки, в 40% случаев лейкемизируются. ГИСТИОЦИТОЗЫ (относятся к пограничным лимфопролиферативным состоя-

ниям, некоторые относят их к хроническим моноцитарным лейкозам). В их

основе лежит псевдоопухолевая пролиферация гистиоцитов лимфоузлов, ко­жи и внутренних органов. Выделяют следующие основные формы:

1. Гистиоцитоз Х (эозинофильная гранулёма, болезнь Леттерера-Зиве, бо­лезнь Хенда-Шюллера-Крисчена).

2. Семейный гемофагоцитарный гистиоцитоз

3. Синусовый гистиоцитоз

ЛЕЙКОЗ (ЛЕЙКЕМИЯ) - обширная группа системных опухолевых заболева­ний кроветворной ткани. В отличие от гематосарком первичный опухолевый рост появляется в костном мозге, в дальнейшем происходит гематогенное и лимфогенное распространение опухолевых клеток (метастазирование) с увеличением размеров лимфоузлов, селезенки, миндалин, вилочковой желе­зы, лимфоидного аппарата кишечника, печени и поражением других внут­ренних органов. Таким образом, лейкозы можно рассматривать как стадию метастазирования костномозговых гематосарком.

Патоморфологически все формы лейкозов характеризуются той или иной степенью увеличения размеров лимфоузлов, селезенки, печени и других лимфопоэтических органов. Причиной увеличения размеров этих органов является пролиферация в них опухолевых кроветворных клеток.

Предопухолевым изменением при лейкозах является т.н. дисмиелоплас­тический синдром - анемия, рефрактерная к препаратам железа, фолиевой кислоте и вит. В12 (рефрактерная анемия), цитопения в периферической крови, процент бластных клеток в костном мозге ниже 5%. Если количест­во бластов в костном мозге в течение 100 дней держится на уровне более 5%, но менее 30%, диагностируют острый малопроцентный лейкоз. При реф­рактерной анемии характерным является несоответствие цитопении в пери­ферической крови гиперклеточному костному мозгу. Это характеризует так называемый неэффективный гемопоэз, в основе которого лежит повышенная апоптотическая гибель новообразующихся клеток. По мере нарастания рис­ка трансформации рефрактерной анемии в лейкоз апоптотическая гибель новообразующихся кровяных клеток ослабевает. Выявление у больных реф­рактерной анемии должно наводить на мысль о возможном остром лейкозе в скором будущем.

Наиболее частыми разновидностями лейкозов у человека являются ост­рый и хронический миелолейкоз, острый и хронический лимфолейкоз.

Терминология лейкозов.

Все лейкозы делятся на 2 формы - острые и хронические, подострых лейкозов нет. Острый лейкоз никогда не переходит в хронический, хрони­ческий никогда не переходит в острый (он может только претерпевать се­рии бластных кризов как проявление опухолевой прогрессии).

В основу современного деления лейкозов на острые и хронические по­ложен главенствующий тип опухолевых клеток: если клеточный состав лей­козных инфильтратов представлен молодными (бластными) формами, которых в костном мозге более 30 %, то это острый лейкоз; если клеточный сос­тав лейкозных инфильтратов в основном представлен морфологически более зрелыми элементами, то это хронический лейкоз.

Ввиду этого острые лейкозы имеют окончание "-бластный", хронические

- "цитарный". Например, острый миелобластный лейкоз, хронический лим­фоцитарный лейкоз. Исключение составляет лишь т.н. острый промиелоци­тарный лейкоз.

Для точной цитологической диагностики форм лейекозов применяют гис­тохимические методы (наличие гликогена, активности миелопероксидазы, кислой фосфатазы, неспецифической эстеразы), которые выявляют принад­лежность бластных клеток к тем или иным росткам кроветворения: миелоб­ласты, лимфобласты, монобласты, плазмобласты, эритробласты, мегакари­областы.

У взрослых наиболее часто встречаются хронический миелоцитарный лейкоз и хронический лимфоцитарный лейкоз, из лимфосарком - лимфогра­нулематоз. У детей наиболее часто диагностируют острый лимфобластный лейкоз и лимфогранулематоз.

Острый миелобластный - некрозы в полости рта, нейролейкемия, опухо­левые поражения кожи, тотальный синдром костно-мозговой недостаточнос­ти, выраженный геморрагический синдром. Увеличение селезенки и печени неезначительно.

Острый промиелоцитарный - тотальный синдром костно-мозговой недос­таточности с выраженнейшим геморрагическим синдромом.

Хронический миелолейкоз (пик заболеваемости - 3-4-я декада жизни, особенное этиологическое значение имеет радиация) - выраженные сплено­мегалия и гепатомегалия, частые бластные кризы, тотальный синдром костно-мозговой недостаточности с анемией и геморрагическими осложне­ниями, значительная потеря веса. Весьма характерно (в 70-90 % случаев) наличие т.н. филадельфийской хромосомы - делеция 22 хромосомы с транс­локацией делетированного участка на 9 хромосому (т.е. укороченная 22 хромосома и удлиненная 9 хромосома).

Однако филадельфийская хромосома может обнаруживаться в 15 % случа­ев острого миелобластного лейкоза и 3% острого лимфобластного лейкоза взрослого типа. Наличие Ph-хромосомы всегда значительно ухудшает про­гноз.

Миелофиброз - большое количество мегакариоцитов в пунктатах и тре­панатах костного мозга, печени, селезенки; выраженная анемия, оссал­гии.

Эритремия или полицитемия (болезнь Вакеза) - редкий вариант хрони­ческого миелолейкоза, в основе которого лежит опухолевая трансформация клеток эритроидного ряда. Болезнь характеризуется значительным увели­чением содержания эритроцитов (и тромбоцитов) в периферической крови, повышенной ее свертываемостью, высокой частотой тромбозов и тромбоэм­болий, которые зачастую и являются непосредственной причиной смерти. Особенно характерен тромбоз мезентериальных вен с последующей гангре­ной кишечника. Отмечается значительная сплено- и гепатомегалия.

ОСТРЫЙ ЛИМФОБЛАСТНЫЙ ЛЕЙКОЗ И ХРОНИЧЕСКИЙ ЛИМФОЛЕЙКОЗ обычно предс­тавляют собой лейкемизированные неходжкинские лимфомы. Большинство лимфолейкозов (как и лимфоидноклеточных лимфом) являются В-клеточными.

Острый лимфобластный лейкоз в основном встречается у детей и харак­теризуется тимомегалией, генерализованным увеличением лимфоузлов, спленомегалией, оссалгиями, нейролейкемией (развитие лейкозных инфиль­тратов в ЦНС). В настоящее время считается излечимым заболеванием (!).

Виды хронического лимфолейкоза

1. Классический В-лимфолейкоз

2. Волосатоклеточный лимфолейкоз

3. Болезнь Сезари (Т-клеточный лимфолейкоз, как результат лейкемизации грибовидного микоза)

4. Парапротеинемические лейкозы (?)

Особенности классического хронического лимфолейкоза.

1. Генерализованное увеличение лимфоузлов; печень и селезенка увеличи­ваются незначительно.

2. Течет обычно доброкачественно, с очень продолжительными ремиссиями, без признаков опухолевой прогрессии. Однако описаны всё же случаи бластных кризов и саркоматизации.

3. Не связан с мутагенными факторами

4. Имеется связь с определенными этническими группами

5. Отмечается выраженная семейная предрасположенность

6. Развивается в пожилом возрасте, чаще у мужчин.

Волосатоклеточной лейкоз (редкий вариант хронического В-клеточного лимфолейкоза) - выраженная спленомегалия, гепатомегалия, появление лимфоцитов с длинными цитоплазматическими выростами в виде волосков.

Болезнь Сезари (лимфоматоз кожи) - своеобразная форма хронического лимфолейкоза, характеризующаяся инфильтрацией опухолевыми Т-лимфоцита­ми прежде всего кожи. Со временем в процесс вовлекается костный мозг, в крови нарастает количество лимфоцитов, увеличиваются периферические лимфоузлы. Учитывая первичность поражения кожи и вторичность вовлече­ния в процесс костного мозга, данное заболевание правильнее рассматри­вать не как лимфолейкоз, а как Т-клеточную лимфому (лимфосаркому) кожи (грибовидный микоз) с последующей лейкемизацией процесса.

ПАРАПРОТЕИНЕМИЧЕСКИЕ ЛЕЙКОЗЫ (особые разновидности хронических В-клеточных лейкозов ?). Общим для них является синтез опухоленвыми клетками парапротеинов - аномальных белков, имеющих иммуноглобулиновое происхождение.

1. Миеломная болезнь (Рустицкий - 1873 и Калер - 1887 гг). Формы: со­литарная узловая - внекостномозговая и костномозговая; множествен­но-узловая (костномозговая, классическая); диффузно-узловая; диф­фузная (хронический плазмоклеточный лейкоз). Чаще протекает по алейкемическому варианту. При всех формах опухолевые клетки проду­цируют т.н. белок Бенс-Джонса (парапротеин), который представляет собой легкие цепи молекулы иммуноглобулина. Данный парапротеин, бу­дучи мелкодисперсным, фильтруется клубочками почек и обнаруживается в моче. Со временем в просвете почечных канальцев образуются белко­вые цилиндры, которые препятствуют нормальному оттоку мочи (уроди­намике), способствуя тем самым инфицированию почек с развитием тя­желых форм пиелонефритов ("миеломная почка"). Весьма свойственна недостаточность нормальных антител в крови, из-за чего развивается иммунодефицитное состояние. Характерна триада Калера - выраженные оссалгии, спонтанные переломы, наличие характерных опухолевых пора­жений костной ткани в виде рентгеннегативных округлых дефектов. Ги­перкальциемия у 20-40% больных в результате поражения костей, по­чек, обездвиженности. У 1/3 больных смерть наступает из-за почечной недостаточности.

2. Болезнь тяжёлых цепей Франклина (1963 г) - гиперпродукция опухоле­выми клетками Fc-фрагментов тяжёлых цепей гл.обр. IgG. Болеют в ос­новном мужчины. Костный мозг поражается не всегда. Отмечается уве­личение лимфоузлов, селезёнки, печени. Неправильная лихорадка, прогрессирующая анемия. Больные умирают от сепсиса в связи с гипо­гаммаглобулинемией. Морфологический состав опухолевых инфильтратов разнообразный -лимфоциты, плазматические клетки, ретикулярные клет­ки, эозинофилы. Заболевание редкое, правильный диагноз обычно уста­навливается поздно. При некоторых формах заболевания возможно появ­ление в моче белка Бенс-Джонса.

3. Макроглобулинемия Вальденстрема (1944 г) - вариант хронического лимфолейкоза, при котором имеется выраженная продукция моноклоново­го IgM. Отмечается увеличение лимфоузлов, селезёнки, печени. Гемор­рагический синдром. Парапротеинемическая кома из-за микротромбозов, стазов и повышения вязкости крови в сосудах микроциркуляторного русла головного мозга. Парапротеинемическая ретинопатия - из-за аналогичного поражения сосудов сетчатки. Поражение почек редкое. Патоморфологически в опухолевых разрастаниях отмечается высокое со­держание крупных лимфоидных клеток с плазматизированной цитоплаз­мой, много моноцитоидных клеток, малых лимфоцитов, плазматических клеток.

4. Небольшое количество неклассифицированных лимфатических опухолей

ПРИЗНАКИ ОПУХОЛЕВОЙ ПРОГРЕССИИ ЛЕЙКОЗОВ.

1. Нарастание морфологического атипизма лейкозных клеток, утрата ими характерных гистохимических маркеров

2. Бластные кризы с выходом бластных клеток в кровь

3. Появление лейкозных инфильтратов и очагов вне гемопоэтической сис­темы: нейролейкемия, саркоматизация, поражение почек, яичек, кожи, молочных желез

4. Приобретение лейкозными клетками рефрактерности к проводимой тера­пии

5. Угнетение нормальных костно-мозговых ростков (вторичный панмиелоф­тиз с синдромом костнро-мозговой недостаточности)

ОСОБЕННОСТИ ЛЕЙКОЗОВ У ДЕТЕЙ

1. Преобладание острых форм. Наиболее часто острый Т-лимфобластный лейкоз с хорошей перспективой на полное излечение.

2. Более доброкачественное, "мягкое" течение других острых бластных лейкозов, с длительными ремиссиями

3. Хронический миелолейкоз большая редкость и течет он неблагоприятно.

4. Хронического лимфолейкоза не бывает.

5. Существование врожденных лейкозов (миелобластный,миеломонобластный, плазмобластный, лимфобластный).

6. Характерна саркоматизация лейкозов (появление опухолевидных разрас­таний лейкозных клеток)

7. Развитие хлоролейкоза (вариант острого недифференцируемого лейкоза, обычно как исход прогрессии острого миелобластного лейкоза, или ва­риант промиелоцитарного лейкоза) с опухолевыми разрастаниями в кос­тях черепа и скелета, реже - во внутренних органах. СИНДРОМ КОСТНОМОЗГОВОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ (СКМН) - комплекс патологи-

ческих процессов у лейкозных больных в виде прогрессирующей анемии,

геморрагических осложнений и присоединяющейся вторичной инфекции в ви­де тяжелых пневмоний, некротически-язвенного поражения кишечника, флегмон, сепсиса. Причиной СКМН является вытеснение интенсивно проли­ферирующими лейкозными клетками нормальных кроветворных клеток из костного мозга (и других лимфо- и гемопоэтических органов). СКМН обыч­но является непосредственной причиной смерти при лейкозах, особенно при остром миелобластном, промиелоцитарном лейкозах, бластном кризе хронического миелолейкоза, монобластном и миело-монобластном лейкозах.

************

КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ОТДЕЛЬНЫХ ФОРМ ЛЕЙКОЗОВ.

1. Спленомегалия - хронический миелолейкоз, острый лимфобласт­ный лейкоз, волосатоклеточный лейкоз, хронический эритроми­елоз, доброкачественный сублейкемический миелоз (миелофиб­роз), эритремия.

2. Гепатомегалия - хронический миелолейкоз, в том числе добро­качественный сублейкемический миелоз (миелофиброз), волоса­токлеточный лейкоз

3. Выраженное генерализованное увеличение лимфоузлов - острый лимфобластный, хронический лимфоцитарный лейкоз.

4. Геморрагический синдром -острый миелобластный, промиелоци­тарный

5. Некрозы в полости рта - острый миелобластный, монобластный, миело-монобластный лейкозы

6. Лейкозный "менингит" (нейролейкемия) - острый миелобласт­ный, лимфобластный.

7. Тимомегалия - острый лимфобластный лейкоз

8. Тотальный синдром костно-мозговой недостаточности - острый миелобластный, промиелоцитарный лейкозы, бластный криз хро­нического миелолейкоза, монобластный и миело-монобластный лейкозы

9. Выраженная анемия -острый эритромиелобластный, хронический эритромиелоз, доброкачественный сублейкемический миелоз (миелофиброз)

10. Опухолевые поражения кожи - острый миелобластный лейкоз

11. Оссалгии - острый лимфобластный лейкоз

12. Плетора - эритремия (истинная полицитемия, б-нь Вакеза)

13. Распространенные тромбозы - эритремия (истинная полиците­мия, б-нь Вакеза)

14. Большое количество мегакариоцитов в пунктатах и трепанатах костного мозга - доброкачественный сублейкемический миелоз (миелофиброз), эритремия.

*****************************

При лимфогранулематозе количество эозинофилов в опухолевых инфиль­тратах обратнопропорционально активности теломеразы опухолевых клеток и является поэтому благоприятным прогностическим признаком.

**********************************

Ангиофолликулярная гиперплазия рассматривается как доброкачест­венная лимфоидная гиперплазия, нередко развивающаяся на фоне сосу­дистой гамартомы. Подлежит выделению в самостоятельный вариант среди реактивных лимфаденопатий ввиду чётко очерченной клинической картины. Возможность её рецидива, а также трансформация в лимфому диктует необходимость длительного наблюдения за данными больными.

По-видимому, близка к этой патологии болезнь Кимуры, которая иначе обозначается как ангиолимфоидная гиперплазия с эозинофилией. Обычно она проявляется наличием округлых подкожных или дермальных узлов диам.1-10 см на голове или шее с эозинофилией периферической крови и регионарной лимфаденопатией. Гистологически в узлах опре­деляется лимфоидная ткань с лимф. фолликулами, фиброз, гиперплазия эндотелия капилляров, инфильтрация эозинофилами. Описано наблюдение с первичной локализацией узлов в семенном канатике.