
лекции / Lektsia_14_Gemoblastozy
.rtfЛЕКЦИЯ 14. (с. 311-324)
Болезни системы крови. Гемобластозы: лейкемии и гематосаркомы. Терминология лейкозов. Синдром костно-мозговой недостаточности при лейкемиях. Лимфогранулематоз и другие неходжкинские лимфомы: лимфома Леннерта, лимфома Баркитта, солитарная и множественная плазмоцитома, грибовидный микоз и болезнь Сезари, их типичные клинические проявления, осложнения и причины смерти. Особенности лейкозов у детей.
ГЕМОБЛАСТОЗЫ - обширная группа опухолевых заболеваний кроветворной ткани. Делятся на гематосаркомы и лейкемии (лейкозы).
Среди этиологических факторов развития гемобластозов особенно большое значение имеют ДНК- и РНК-вирусы: вирусы лейкозов крупного рогатого скота, у человека - вирус Т-клеточной лейкемии (РНК-содержащий), вирус Эпштейна-Барра (ДНК-содержащий) в генезе африканской лимфомы Баркитта и анапластической назофарингеальной карциномы (обычно же этот вирус вызывает инфекционный мононуклеоз). Определенную роль в канцерогенезе играют также проникающая радиация, химические производные бензола, химиопрепараты.
КЛАССИФИКАЦИЯ ГЕМОБЛАСТОЗОВ.
ГЕМОБЛАСТОЗЫ
ЛИМФОМЫ ЛЕЙКОЗЫ
злокачественные доброкачественные острые хронические
(гематосаркомы)
-ангиофолликулярная
гиперплазия
ходжкинские неходжкинские лимфомы -недифференциру-
емый (stem-сell
Лимфогрануле- -из лимфоидных клеток leukemia)
матоз -из ретикулярных клеток -миелобластный -миелоцитарные
-из моноцитов (гистио- -промиелоцитарный
цитарные саркомы) -лимфобластный -лимфоцитарные
-монобластный -моноцитарный
-эритробластный -эритремия
(классификацию неходж- -эритромиелобласт- (б-нь Вакеза)
кинских лимфом см. ный (синдром -эритромиелоз
отдельно). Ди Гульельмо)
-плазмобластный -плазмоцитарный
(редчайший)
-мегакариобластный -мегакариоцитар-
(оч.редкий) ный (оч.редкий)
ГЕМАТОСАРКОМА - регионарные (очаговые, местные) опухолевые процессы из кроветворной и лимфопоэтической ткани. Наиболее часто гематосаркомы развиваются из лимфоузлов и называются они при этом лимфомами. Как и любая злокачественная опухоль гематосаркома может давать метастазы, трансформируясь при этом в лейкоз (лейкемизация гематосаркомы).
ЛИМФОМА - гематосаркома из лимфоидных клеток лимфоузлов. Выделяют 2 основных типа лимфом - ходжкинские (лимфогранулематоз) и неходжкинские лимфомы. Последние встречаются примерно в 5 раз чаще лимфогранулематоза и делятся на лимфому Баркитта (африканская лимфома), лимфому Леннерта (вариант иммунобластрой лимфосаркомы с мелкоочаговыми скоплениями эпителиодных клеток), солитарную и множественную внекостномозговую плазмоцитому и другие свои разновидности.
В настоящее время увеличивается частота В-клеточных лимфом головного мозга, которые ассоциированы с вирусом Эпштейна-Барра.
ЛИМФОГРАНУЛЕМАТОЗ (Ходжкинская лимфома, болезнь Ходжкина) - злокачественная опухоль из лимфоидной ткани, обычно происходящая из лимфоузлов шеи. Лимфоузлы пальпаторно значительно увеличены, очень плотные, мало- или совсем неподвижные. На поздних стадиях возникают метастатические поражения других групп лимфоузлов, внутренних органов, костного мозга. При длительном течении заболевания может возникать вторичный амилоидоз внутренних органов со смертью от почечной недостаточности.
Гистологически лимфогранулематоз характеризуется стиранием нормальной структуры лимфоузлов из-за пролиферации опухолевых клеток с появлением среди них крупных одноядерных клеток Ходжкина и специфических многоядерных гигантских клеток Березовского-Штернберга (последние экспрессируют гибридный антигенный фенотип - Т- и В-лимфоцитов и гранулоцитов). Клетки Березовского-Штернберга являются диагностическими для этого заболевания, то есть для постановки диагноза лимфогрануломатоза необходимо обнаружить эти клетки в биоптатах лимфоузлов, печени, селезенки или в крови. Помимо этого в лимфоузлах накапливаются плазматические клетки и эозинофилы, количество которых, по некоторым данным, обратнопропорционально степени тяжести заболевания. Нередки очаги некроза, окруженные разрастающимися коллагеновыми волокнами.
Различают 4 стадии заболевания, которые основываются на гистологическом строении пораженных лимфоузлов: лимфоидноклеточное преобладание, смешанноклеточный вариант, нодулярный (узловатый) склероз, лимфоидноклеточное опустошение. Прогностически благоприятными являются лимфоидноклеточное преобладание и нодулярный склероз, сомнительный прогноз при смешанноклеточном варианте, плохой - при лимфоидноклеточном опустошении.
Наличие метастатического поражения костного мозга при лимфогранулематозе считается крайне неблагоприятным прогностическим признаком. Поражение костного мозга наиболее часто происходит при лимфоцитарном истощении, смешанноклеточном варианте и нодулярном склерозе II степени, особенно у больных в возрасте старше 40 лет.
КЛАССИФИКАЦИЯ НЕХОДЖКИНСКИХ ЛИМФОМ (ЛИМФОСАРКОМ)
1. В-лимфомы (наиболее частые): лимфобластная лимфома Burkitt, центрофолликулярная лимфома Брилля-Симмерса, лимфомы из малых, средних лимфоцитов, лимфобластов и иммунобластов (в т.ч. лимфома Леннерта). Признаком принадлежности лимфом к В-лимфомам являются "перекрученные" ядра.
Лимфома Баркита (Burkitt) - "африканская лимфома" - эндемическое заболевание, встречающееся в основном среди населения экваториальной Африки, однако спорадические случаи наблюдаются почти повсеместно.
Болеют обычно дети в возрасте 4-8 лет; типично опухолевидное поражение верхней или нижней челюсти, а также яичников. Очень часто лейкемизируется (т.е. превращается в острый лимфолейкоз). Гистологически опухоль представляет собой густые скопления опухолевых лимфоцитов, среди которых разбросаны макрофаги со светлой цитоплазмой (картина "звездного неба").
2. Т-лимфомы: лимфомы из малых, средних лимфоцитов, лимфобластов и иммунобластов; грибовидный микоз (лимфомы кожи, которые, лейкемизируясь, превращаются в Т-клеточный лимфолейкоз - болезнь Сезари, см. ниже). Признаком принадлежности лимфом к Т-лимфомам являются "расщеплённые" ядра.
3. U-лимфомы (undefined).
4. Гистиоцитарные лимфомы очень редки, в 40% случаев лейкемизируются. ГИСТИОЦИТОЗЫ (относятся к пограничным лимфопролиферативным состоя-
ниям, некоторые относят их к хроническим моноцитарным лейкозам). В их
основе лежит псевдоопухолевая пролиферация гистиоцитов лимфоузлов, кожи и внутренних органов. Выделяют следующие основные формы:
1. Гистиоцитоз Х (эозинофильная гранулёма, болезнь Леттерера-Зиве, болезнь Хенда-Шюллера-Крисчена).
2. Семейный гемофагоцитарный гистиоцитоз
3. Синусовый гистиоцитоз
ЛЕЙКОЗ (ЛЕЙКЕМИЯ) - обширная группа системных опухолевых заболеваний кроветворной ткани. В отличие от гематосарком первичный опухолевый рост появляется в костном мозге, в дальнейшем происходит гематогенное и лимфогенное распространение опухолевых клеток (метастазирование) с увеличением размеров лимфоузлов, селезенки, миндалин, вилочковой железы, лимфоидного аппарата кишечника, печени и поражением других внутренних органов. Таким образом, лейкозы можно рассматривать как стадию метастазирования костномозговых гематосарком.
Патоморфологически все формы лейкозов характеризуются той или иной степенью увеличения размеров лимфоузлов, селезенки, печени и других лимфопоэтических органов. Причиной увеличения размеров этих органов является пролиферация в них опухолевых кроветворных клеток.
Предопухолевым изменением при лейкозах является т.н. дисмиелопластический синдром - анемия, рефрактерная к препаратам железа, фолиевой кислоте и вит. В12 (рефрактерная анемия), цитопения в периферической крови, процент бластных клеток в костном мозге ниже 5%. Если количество бластов в костном мозге в течение 100 дней держится на уровне более 5%, но менее 30%, диагностируют острый малопроцентный лейкоз. При рефрактерной анемии характерным является несоответствие цитопении в периферической крови гиперклеточному костному мозгу. Это характеризует так называемый неэффективный гемопоэз, в основе которого лежит повышенная апоптотическая гибель новообразующихся клеток. По мере нарастания риска трансформации рефрактерной анемии в лейкоз апоптотическая гибель новообразующихся кровяных клеток ослабевает. Выявление у больных рефрактерной анемии должно наводить на мысль о возможном остром лейкозе в скором будущем.
Наиболее частыми разновидностями лейкозов у человека являются острый и хронический миелолейкоз, острый и хронический лимфолейкоз.
Терминология лейкозов.
Все лейкозы делятся на 2 формы - острые и хронические, подострых лейкозов нет. Острый лейкоз никогда не переходит в хронический, хронический никогда не переходит в острый (он может только претерпевать серии бластных кризов как проявление опухолевой прогрессии).
В основу современного деления лейкозов на острые и хронические положен главенствующий тип опухолевых клеток: если клеточный состав лейкозных инфильтратов представлен молодными (бластными) формами, которых в костном мозге более 30 %, то это острый лейкоз; если клеточный состав лейкозных инфильтратов в основном представлен морфологически более зрелыми элементами, то это хронический лейкоз.
Ввиду этого острые лейкозы имеют окончание "-бластный", хронические
- "цитарный". Например, острый миелобластный лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз. Исключение составляет лишь т.н. острый промиелоцитарный лейкоз.
Для точной цитологической диагностики форм лейекозов применяют гистохимические методы (наличие гликогена, активности миелопероксидазы, кислой фосфатазы, неспецифической эстеразы), которые выявляют принадлежность бластных клеток к тем или иным росткам кроветворения: миелобласты, лимфобласты, монобласты, плазмобласты, эритробласты, мегакариобласты.
У взрослых наиболее часто встречаются хронический миелоцитарный лейкоз и хронический лимфоцитарный лейкоз, из лимфосарком - лимфогранулематоз. У детей наиболее часто диагностируют острый лимфобластный лейкоз и лимфогранулематоз.
Острый миелобластный - некрозы в полости рта, нейролейкемия, опухолевые поражения кожи, тотальный синдром костно-мозговой недостаточности, выраженный геморрагический синдром. Увеличение селезенки и печени неезначительно.
Острый промиелоцитарный - тотальный синдром костно-мозговой недостаточности с выраженнейшим геморрагическим синдромом.
Хронический миелолейкоз (пик заболеваемости - 3-4-я декада жизни, особенное этиологическое значение имеет радиация) - выраженные спленомегалия и гепатомегалия, частые бластные кризы, тотальный синдром костно-мозговой недостаточности с анемией и геморрагическими осложнениями, значительная потеря веса. Весьма характерно (в 70-90 % случаев) наличие т.н. филадельфийской хромосомы - делеция 22 хромосомы с транслокацией делетированного участка на 9 хромосому (т.е. укороченная 22 хромосома и удлиненная 9 хромосома).
Однако филадельфийская хромосома может обнаруживаться в 15 % случаев острого миелобластного лейкоза и 3% острого лимфобластного лейкоза взрослого типа. Наличие Ph-хромосомы всегда значительно ухудшает прогноз.
Миелофиброз - большое количество мегакариоцитов в пунктатах и трепанатах костного мозга, печени, селезенки; выраженная анемия, оссалгии.
Эритремия или полицитемия (болезнь Вакеза) - редкий вариант хронического миелолейкоза, в основе которого лежит опухолевая трансформация клеток эритроидного ряда. Болезнь характеризуется значительным увеличением содержания эритроцитов (и тромбоцитов) в периферической крови, повышенной ее свертываемостью, высокой частотой тромбозов и тромбоэмболий, которые зачастую и являются непосредственной причиной смерти. Особенно характерен тромбоз мезентериальных вен с последующей гангреной кишечника. Отмечается значительная сплено- и гепатомегалия.
ОСТРЫЙ ЛИМФОБЛАСТНЫЙ ЛЕЙКОЗ И ХРОНИЧЕСКИЙ ЛИМФОЛЕЙКОЗ обычно представляют собой лейкемизированные неходжкинские лимфомы. Большинство лимфолейкозов (как и лимфоидноклеточных лимфом) являются В-клеточными.
Острый лимфобластный лейкоз в основном встречается у детей и характеризуется тимомегалией, генерализованным увеличением лимфоузлов, спленомегалией, оссалгиями, нейролейкемией (развитие лейкозных инфильтратов в ЦНС). В настоящее время считается излечимым заболеванием (!).
Виды хронического лимфолейкоза
1. Классический В-лимфолейкоз
2. Волосатоклеточный лимфолейкоз
3. Болезнь Сезари (Т-клеточный лимфолейкоз, как результат лейкемизации грибовидного микоза)
4. Парапротеинемические лейкозы (?)
Особенности классического хронического лимфолейкоза.
1. Генерализованное увеличение лимфоузлов; печень и селезенка увеличиваются незначительно.
2. Течет обычно доброкачественно, с очень продолжительными ремиссиями, без признаков опухолевой прогрессии. Однако описаны всё же случаи бластных кризов и саркоматизации.
3. Не связан с мутагенными факторами
4. Имеется связь с определенными этническими группами
5. Отмечается выраженная семейная предрасположенность
6. Развивается в пожилом возрасте, чаще у мужчин.
Волосатоклеточной лейкоз (редкий вариант хронического В-клеточного лимфолейкоза) - выраженная спленомегалия, гепатомегалия, появление лимфоцитов с длинными цитоплазматическими выростами в виде волосков.
Болезнь Сезари (лимфоматоз кожи) - своеобразная форма хронического лимфолейкоза, характеризующаяся инфильтрацией опухолевыми Т-лимфоцитами прежде всего кожи. Со временем в процесс вовлекается костный мозг, в крови нарастает количество лимфоцитов, увеличиваются периферические лимфоузлы. Учитывая первичность поражения кожи и вторичность вовлечения в процесс костного мозга, данное заболевание правильнее рассматривать не как лимфолейкоз, а как Т-клеточную лимфому (лимфосаркому) кожи (грибовидный микоз) с последующей лейкемизацией процесса.
ПАРАПРОТЕИНЕМИЧЕСКИЕ ЛЕЙКОЗЫ (особые разновидности хронических В-клеточных лейкозов ?). Общим для них является синтез опухоленвыми клетками парапротеинов - аномальных белков, имеющих иммуноглобулиновое происхождение.
1. Миеломная болезнь (Рустицкий - 1873 и Калер - 1887 гг). Формы: солитарная узловая - внекостномозговая и костномозговая; множественно-узловая (костномозговая, классическая); диффузно-узловая; диффузная (хронический плазмоклеточный лейкоз). Чаще протекает по алейкемическому варианту. При всех формах опухолевые клетки продуцируют т.н. белок Бенс-Джонса (парапротеин), который представляет собой легкие цепи молекулы иммуноглобулина. Данный парапротеин, будучи мелкодисперсным, фильтруется клубочками почек и обнаруживается в моче. Со временем в просвете почечных канальцев образуются белковые цилиндры, которые препятствуют нормальному оттоку мочи (уродинамике), способствуя тем самым инфицированию почек с развитием тяжелых форм пиелонефритов ("миеломная почка"). Весьма свойственна недостаточность нормальных антител в крови, из-за чего развивается иммунодефицитное состояние. Характерна триада Калера - выраженные оссалгии, спонтанные переломы, наличие характерных опухолевых поражений костной ткани в виде рентгеннегативных округлых дефектов. Гиперкальциемия у 20-40% больных в результате поражения костей, почек, обездвиженности. У 1/3 больных смерть наступает из-за почечной недостаточности.
2. Болезнь тяжёлых цепей Франклина (1963 г) - гиперпродукция опухолевыми клетками Fc-фрагментов тяжёлых цепей гл.обр. IgG. Болеют в основном мужчины. Костный мозг поражается не всегда. Отмечается увеличение лимфоузлов, селезёнки, печени. Неправильная лихорадка, прогрессирующая анемия. Больные умирают от сепсиса в связи с гипогаммаглобулинемией. Морфологический состав опухолевых инфильтратов разнообразный -лимфоциты, плазматические клетки, ретикулярные клетки, эозинофилы. Заболевание редкое, правильный диагноз обычно устанавливается поздно. При некоторых формах заболевания возможно появление в моче белка Бенс-Джонса.
3. Макроглобулинемия Вальденстрема (1944 г) - вариант хронического лимфолейкоза, при котором имеется выраженная продукция моноклонового IgM. Отмечается увеличение лимфоузлов, селезёнки, печени. Геморрагический синдром. Парапротеинемическая кома из-за микротромбозов, стазов и повышения вязкости крови в сосудах микроциркуляторного русла головного мозга. Парапротеинемическая ретинопатия - из-за аналогичного поражения сосудов сетчатки. Поражение почек редкое. Патоморфологически в опухолевых разрастаниях отмечается высокое содержание крупных лимфоидных клеток с плазматизированной цитоплазмой, много моноцитоидных клеток, малых лимфоцитов, плазматических клеток.
4. Небольшое количество неклассифицированных лимфатических опухолей
ПРИЗНАКИ ОПУХОЛЕВОЙ ПРОГРЕССИИ ЛЕЙКОЗОВ.
1. Нарастание морфологического атипизма лейкозных клеток, утрата ими характерных гистохимических маркеров
2. Бластные кризы с выходом бластных клеток в кровь
3. Появление лейкозных инфильтратов и очагов вне гемопоэтической системы: нейролейкемия, саркоматизация, поражение почек, яичек, кожи, молочных желез
4. Приобретение лейкозными клетками рефрактерности к проводимой терапии
5. Угнетение нормальных костно-мозговых ростков (вторичный панмиелофтиз с синдромом костнро-мозговой недостаточности)
ОСОБЕННОСТИ ЛЕЙКОЗОВ У ДЕТЕЙ
1. Преобладание острых форм. Наиболее часто острый Т-лимфобластный лейкоз с хорошей перспективой на полное излечение.
2. Более доброкачественное, "мягкое" течение других острых бластных лейкозов, с длительными ремиссиями
3. Хронический миелолейкоз большая редкость и течет он неблагоприятно.
4. Хронического лимфолейкоза не бывает.
5. Существование врожденных лейкозов (миелобластный,миеломонобластный, плазмобластный, лимфобластный).
6. Характерна саркоматизация лейкозов (появление опухолевидных разрастаний лейкозных клеток)
7. Развитие хлоролейкоза (вариант острого недифференцируемого лейкоза, обычно как исход прогрессии острого миелобластного лейкоза, или вариант промиелоцитарного лейкоза) с опухолевыми разрастаниями в костях черепа и скелета, реже - во внутренних органах. СИНДРОМ КОСТНОМОЗГОВОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ (СКМН) - комплекс патологи-
ческих процессов у лейкозных больных в виде прогрессирующей анемии,
геморрагических осложнений и присоединяющейся вторичной инфекции в виде тяжелых пневмоний, некротически-язвенного поражения кишечника, флегмон, сепсиса. Причиной СКМН является вытеснение интенсивно пролиферирующими лейкозными клетками нормальных кроветворных клеток из костного мозга (и других лимфо- и гемопоэтических органов). СКМН обычно является непосредственной причиной смерти при лейкозах, особенно при остром миелобластном, промиелоцитарном лейкозах, бластном кризе хронического миелолейкоза, монобластном и миело-монобластном лейкозах.
************
КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ОТДЕЛЬНЫХ ФОРМ ЛЕЙКОЗОВ.
1. Спленомегалия - хронический миелолейкоз, острый лимфобластный лейкоз, волосатоклеточный лейкоз, хронический эритромиелоз, доброкачественный сублейкемический миелоз (миелофиброз), эритремия.
2. Гепатомегалия - хронический миелолейкоз, в том числе доброкачественный сублейкемический миелоз (миелофиброз), волосатоклеточный лейкоз
3. Выраженное генерализованное увеличение лимфоузлов - острый лимфобластный, хронический лимфоцитарный лейкоз.
4. Геморрагический синдром -острый миелобластный, промиелоцитарный
5. Некрозы в полости рта - острый миелобластный, монобластный, миело-монобластный лейкозы
6. Лейкозный "менингит" (нейролейкемия) - острый миелобластный, лимфобластный.
7. Тимомегалия - острый лимфобластный лейкоз
8. Тотальный синдром костно-мозговой недостаточности - острый миелобластный, промиелоцитарный лейкозы, бластный криз хронического миелолейкоза, монобластный и миело-монобластный лейкозы
9. Выраженная анемия -острый эритромиелобластный, хронический эритромиелоз, доброкачественный сублейкемический миелоз (миелофиброз)
10. Опухолевые поражения кожи - острый миелобластный лейкоз
11. Оссалгии - острый лимфобластный лейкоз
12. Плетора - эритремия (истинная полицитемия, б-нь Вакеза)
13. Распространенные тромбозы - эритремия (истинная полицитемия, б-нь Вакеза)
14. Большое количество мегакариоцитов в пунктатах и трепанатах костного мозга - доброкачественный сублейкемический миелоз (миелофиброз), эритремия.
*****************************
При лимфогранулематозе количество эозинофилов в опухолевых инфильтратах обратнопропорционально активности теломеразы опухолевых клеток и является поэтому благоприятным прогностическим признаком.
**********************************
Ангиофолликулярная гиперплазия рассматривается как доброкачественная лимфоидная гиперплазия, нередко развивающаяся на фоне сосудистой гамартомы. Подлежит выделению в самостоятельный вариант среди реактивных лимфаденопатий ввиду чётко очерченной клинической картины. Возможность её рецидива, а также трансформация в лимфому диктует необходимость длительного наблюдения за данными больными.
По-видимому, близка к этой патологии болезнь Кимуры, которая иначе обозначается как ангиолимфоидная гиперплазия с эозинофилией. Обычно она проявляется наличием округлых подкожных или дермальных узлов диам.1-10 см на голове или шее с эозинофилией периферической крови и регионарной лимфаденопатией. Гистологически в узлах определяется лимфоидная ткань с лимф. фолликулами, фиброз, гиперплазия эндотелия капилляров, инфильтрация эозинофилами. Описано наблюдение с первичной локализацией узлов в семенном канатике.