β-лактамные антибиотики

β-лактамные антибиотики являются основной составляющей арсенала антибактериальных препаратов, применяемых в педиатрии. Данные препараты хорошо переносятся, являются безопасными и весьма эффективными по отношению к большинству бактериальных микроорганизмов, с которыми сталкивается педиатр в своей практике.

Пенициллины

Пенициллины остаются препаратами выбора при многих инфекциях у детей. Растущая резистентность ограничивает использование природных пенициллинов.

Пенициллин G и пенициллин V остаются препаратами первой линии при инфекциях, вызванных чувствительными стрептококками, включая фарингит, вызванный стрептококком группы А. Наряду с этим природные пенициллины являются препаратами выбора при сифилисе, менингококковой инфекции, листериозе, а также при неонатальной инфекции, вызванной стрептококком группы В.

Стафилококки, например Staphylococcus aureus, развили резистентность к естественным пенициллинам путем продукции пенициллиназ. Устойчивые к разрушению пенициллиназами полусинтетические пенициллины были созданы путем добавления ацильного радикала к β-лактамному кольцу. Эта группа антибиотиков, представленная такими пенициллиназорезистентными препаратами, как оксациллин, нафциллин, диклоксациллин и метициллин, в силу ряда обстоятельств имеет ограниченное применение в практике. Например, метициллин редко используется в связи с высокой частотой развития интерстициального нефрита при его применении [7]. Диклоксациллин имеет превосходную биодоступность при пероральном приеме, однако обладает плохими органолептическими свойствами. Распространение метициллинрезистентных штаммов S. aureus (MRSA), которые устойчивы также к другим полусинтетическим пенициллинам, тоже ограничивает широкое применение этих препаратов [8, 9]. Коагулазонегативные стафилококки, главные патогены в неонатологических реанимационных отделениях, также преимущественно резистентны к перечисленным выше антибактериальным средствам.

Аминопенициллины (ампициллин и амоксициллин) были синтезированы как антибиотики с расширенным спектром действия, включающим, кроме прочего, грамотрицательные бактерии и энтерококки. Изначально аминопенициллины были активны в отношении таких грамотрицательных бактерий, как Escherichia coli, Proteus spp., Salmonella и не продуцирующий β-лактамазу Haemophilus influenzae. Однако в связи с изменением профиля чувствительности к аминопенициллинам во многих географических регионах они перестали быть препаратами первой линии при лечении ряда инфекций, вызванных данными микроорганизмами. Например, ампициллин больше не является терапией первого выбора при сальмонеллезном гастроэнтерите или инфекции мочевой системы, вызванной E. coli, за исключением ситуаций, когда чувствительность к нему подтверждена микробиологически. Резистентность многих штаммов S. pneumoniae к пенициллинам существенно выросла из-за выработки пенициллинсвязывающих протеинов. Однако увеличение дозы аминопенициллинов приводит к повышению сывороточных концентраций препарата, превышающих МПК, что дает необходимый бактерицидный эффект [10]. Например, применение амоксициллина в дозе 80–100 мг/кг/сут. за три приема вместо 40 мг/кг/сут. будет более эффективным при лечении среднего отита или синусита, вызванного пенициллинустойчивыми штаммами S. pneumoniae. Амоксициллин имеет лучшую биодоступность в сравнении с ампициллином при пероральном приеме и является препаратом выбора в случае необходимости применения аминопенициллинов per os. Из-за лучшего всасывания и более удобного применения многие врачи предпочитают использовать амоксициллин вместо пероральных форм пенициллина при лечении стрептококкового фарингита или для профилактики инфекционного эндокардита при проведении инвазивных манипуляций (например, при экстракции зубов) у пациентов высокого риска.

Наряду с аминопенициллинами были синтезированы другие группы пенициллинов с расширенным спектром действия — карбоксипенициллины и уреидопенициллины. Побочные эффекты, присущие только этим двум группам антибактериальных препаратов, включают гипокалиемию и гипернатриемию. В основном эти препараты назначаются в педиатрии для лечения инфекций, вызванных Pseudomonas aeruginosa. Карбоксипенициллины представлены карбенициллином и тикарциллином. Карбенициллин был создан подобно ампициллину — путем замещения аминогруппы карбоксильной группой. Дополнительная модификация карбенициллина различными радикалами позволила синтезировать тикарциллин. По сравнению с ампициллином оба препарата имеют антипсевдомонадную активность (тикарциллин в большей степени) и более выраженное действие в отношении других грамотрицательных бактерий. Однако аминопенициллины в сравнении с карбоксипенициллинами сохраняют большую активность в отношении энтерококков.

Уреидопенициллины, включающие мезлоциллин, азлоциллин и пиперациллин, также обладают высокой активностью в отношении аэробных грамотрицательных возбудителей, включая синегнойную палочку. Они были синтезированы путем добавления ацильной боковой цепи к ампициллину, благодаря чему имеют меньше побочных эффектов и активны против Enterococcus spp. Пиперациллин имеет также дополнительную пиперазиновую группу. Это наиболее часто используемый препарат в данном классе.

Резистентность к пенициллинам реализуется множеством различных механизмов. Основной из них — это продукция β-лактамаз. Их инактивация может быть достигнута с помощью применения ингибиторов β-лактамаз, которые необратимо связываются с данными энзимами, что предотвращает гидролиз пенициллинов. Комбинирование ингибиторов β-лактамаз с некоторыми пенициллинами расширило возможности выбора антибактериальных препаратов в педиатрической практике. Амоксициллин/клавуланат (Аугментин) является наиболее часто используемым препаратом подобного рода у детей. Он имеет дополнительную активность в отношении S. aureus, β-лактамазопродуцирующего H. influenzae и многих анаэробов. Это превосходный препарат для лечения среднего отита, синуситов.

Новая форма препарата с более высоким содержанием амоксициллина позволяет использовать амоксициллин/клавуланат для лечения инфекций, вызванных штаммами S. pneumoniae с повышенной устойчивостью к аминопенициллинам. В одном из исследований установлено, что применение амоксициллина/клавуланата в высокодозовом режиме приводило к эрадикации 98 % (в том числе 91 % пенициллинрезистентных) штаммов S. pneumoniae у детей с острым средним отитом [11]. Количество гастроинтестинальных побочных эффектов, ассоциированных с применением клавуланата, не отличалось от такового у первоначальной лекарственной формы [11, 12]. Кроме того, амоксициллин/клавуланат (Аугментин) является прекрасным выбором для лечения инфекций нижних дыхательных путей, при многих инфекционных патологиях кожи и мягких тканей, а также эффективен при укусах животных.

Другие комбинированные препараты имеют ограниченное применение в педиатрии. Ампициллин/сульбактам — парентеральный препарат, разрешенный для применения у детей 1 года и старше. Его спектр активности сходен с таковым у амоксициллина/клавуланата. Препарат показан при тонзиллите и лимфадените, пневмонии и инфекции мочевой системы. Он был успешно использован у детей с бактериальным менингитом, хотя его бактерицидная активность уступает цефтриаксону [13, 14]. Он также эффективен при лечении костно-суставных инфекций у детей [15]. Тикарциллин/клавуланат также разрешен для использования у детей, кроме того, имеется опыт успешного эмпирического применения при фебрильной нейтропении [16, 17]. Безопасность и эффективность пиперациллина/тазобактама не установлена для детской популяции.

Цефалоспорины

Цефалоспорины I поколения

Два наиболее часто используемых в педиатрической практике препарата цефалоспоринов I поколения — цефазолин (для парентерального применения) и цефалексин (для применения per os). Они преимущественно используются при инфекциях кожи и мягких тканей, вызванных стрептококками и чувствительными штаммами S. aureus. Данные препараты также эффективны (в более высоких дозах) при лечении инфекций костей и суставов у детей. Оба средства доказали свою безопасность и эффективность у детей.

Цефалоспорины II поколения

Цефалоспорины II поколения имеют более широкий спектр активности, включая грамотрицательные бактерии. За исключением цефокситина и цефотетана, они не очень активны в отношении анаэробов. К тому же представители этого поколения цефалоспоринов плохо проникают через гематоэнцефалический барьер. Исключением является цефуроксим (существуют доказательства его проникновения в центральную нервную систему), однако его применение при лечении бактериального менингита сопровождалось более поздним эффектом по сравнению с цефтриаксоном и более высокой частотой ототоксичности [18]. Наряду с формой для парентерального применения существует также цефуроксим для перорального использования (цефуроксим аксетил — зиннат), который можно назначать детям от 2 месяцев. Данный препарат показан при лечении фарингита, среднего отита и инфекций нижних дыхательных путей, мягких тканей, мочевой системы.

Другими пероральными цефалоспоринами II поколения являются цефаклор и цефпрозил. Применение цефаклора, однако, связано с развитием ряда побочных эффектов, ограничивающих его использование в педиатрии [19]. Цефпрозил имеет спектр активности, подобный таковому у цефуроксима аксетила.

Цефалоспорины III поколения

Наиболее широко используемые у детей цефалоспорины III поколения для парентерального применения — цефтриаксон, цефотаксим и цефтазидим — имеют большую активность в отношении Enterobacteriaceae по сравнению с цефалоспоринами II поколения. Они активны в отношении пенициллинрезистентного S. pneumoniae, Haemophilus, Neisseria, и Moraxella spp. и не активны в отношении энтерококков, Bacteroides и Listeria. Эти препараты по антистафилококковой активности, однако, уступают другим поколениям цефалоспоринов и полусинтетических пенициллинов. Цефтриаксон удобен для применения, так как требует однократного внутримышечного или внутривенного введения при большинстве инфекций. Хорошее связывание цефтриаксона с альбумином может приводить к «вытеснению» билирубина, поэтому его не используют у новорожденных с гипербилирубинемией. Цефтриаксон создает высокую пиковую концентрацию в сыворотке и высокоэффективен против большинства резистентных инфекций, вызванных S. pneumoniae. Однако с учетом роста количества малочувствительных штаммов микроорганизмов при эмпирическом лечении бактериального менингита рекомендуется комбинирование цефалоспорина III поколения с ванкомицином. Другие препараты в сочетании с цефалоспоринами III поколения также могут быть эффективными [20]. Цефотаксим обладает аналогичным с цефтриаксоном спектром действия и не имеет ограничений для применения у новорожденных. Цефтазидим является единственным цефалоспорином III поколения, к которому может быть чувствительна синегнойная палочка. В целом препараты этой группы переносятся хорошо. Как и при использовании других β-лактамов, возможно развитие агранулоцитоза, тромбоцитопении, псевдомембранозного колита и реакций гиперчувствительности. Применение цефтриаксона также может быть сопряжено с появлением обратимого билиарного сладжа и в редких случаях — фатальной гемолитической анемии [21, 22].

Препаратами данного класса для перорального применения являются цефподоксим, цетибутен, цефдинир и цефиксим. Цефподоксим удобен для дозирования (один или два раза в сутки), однако обладает неприятным вкусом. Цефдинир имеет более широкий спектр действия, сравнимый с цефалоспоринами I поколения по влиянию на S. aureus и стрептококки. Он назначается 2 раза в сутки и имеет приятный вкус. Цефтибутен — также пероральный цефалоспорин III поколения со спектром действия, как у цефподоксима. Он разрешен для применения при синуситах и среднем отите у детей от шести месяцев. Пероральные цефалоспорины II и III поколений мало эффективны в случаях инфекций, вызванных умеренно или высоко резистентными к пенициллину пневмококками.

Цефалоспорины IV поколения

Цефалоспорины IV поколения представляют собой двуполярные ионные структуры, являющиеся слабыми индукторами выработки β-лактамаз. Они также имеют низкую аффинность к β-лактамазам и более быстро проникают в грамотрицательные бактерии. Считается, что это ограничивает рост резистентности грамотрицательных микроорганизмов к данным препаратам. Цефепим является единственным одобренным антибактериальным препаратом этого поколения. Он высоко а ктивен в отношении грамположительных бактерий, включая метициллинчувствительный S. aureus, β-гемолитический стрепто кокк и некоторые коагулазонегативные стафилококки. Он также обладает наивысшей активностью среди всех цефалоспоринов в отношении пенициллин-резистентных пневмококков и очень высокой активностью против H. influenzae, Neisseria spp., Pseudomonas spp. и Enterobacteriaceae [23, 24]. В недавнем сообщении о результатах программы антимикробного мониторинга SENTRY представлены данные о том, что 10 % штаммов P. aeruginosa резистентны к цефепиму [25]. Данная программа также продемонстрировала, что цефепим сохраняет свою активность против AmpC β-лактамаз, хотя в нескольких других исследованиях цефепим был менее активен, чем карбапенемы, в отношении бактерий, продуцирующих широкий спектр β-лактамаз [26–29].

Цефепим одобрен для применения у детей 2 месяцев и старше. Он показан для лечения фебрильной нейтропении, пневмонии, инфекций кожи и мягких тканей, а также мочевой системы. Он хорошо проникает в ткани, включая мозговые оболочки. Кроме того, препарат также продемонстрировал сравнимую с цефтазидимом безопасность и эффективность при монотерапии нейтропенической лихорадки у детей с онкологической патологией [30, 31]. Побочными эффектами, описанными при использовании цефепима, являются головная боль, желудочно-кишечные проявления, местные реакции и сыпь, появляющиеся у менее 2 % пациентов. Более серьезными побочными эффектами могут быть энцефалопатия и судороги.

Карбапенемы

Основная структура этих препаратов подобна пенициллину. Однако их высокая эффективность может быть объяснена некоторыми структурными особенностями. Например, алкил-тиоловая боковая цепь дает карбапенемам антисинегнойную активность, а благодаря наличию гидроксиэтиловой боковой цепи они нечувствительны к большинству β-лактамазных фермен тов. Карбапенемы имеют наиболее широкий антибактериальный спектр среди всех применяемых сегодня антибиотиков. Они активны против грамположительных бактерий (за исключением метициллинрезистентного стафилококка) и Enterococcus faecium, многих анаэробных и грамотрицательных возбудителей, включая продуцирующих широкий спектр β-лактамаз. Показательно, что из 10 сравнивавшихся антибактериальных препаратов меропенем продемонстрировал наибольшую активность в отношении грамотрицательных микроорганизмов. К тому же в одном из исследований установлено, что в течение последних нескольких лет наблюдается увеличение количества меропенемчувствительных штаммов P. aeruginosa [32].

Первым карбапенемом, разрешенным для применения у взрослых, был имипенем/циластатин. Ограниченный опыт применения у детей и развитие судорог при лечении менингита не дает возможности широко применять его в педиатрической практике [33].

Меропенем разрешен для применения у детей с 3 месяцев жизни. Он обладает большей антипсевдомонадной активностью, чем имипенем, однако менее активен в отношении грамположительных возбудителей. Возможно применение этого препарата при менингите, фебрильной нейтропении, пневмонии, внутриабдоминальных инфекциях, а также инфекциях кожи и костно-суставной системы. У детей меропенем остается препаратом выбора при наличии бактерий, продуцирующих широкий спектр β-лактамаз, а также продуцирующих AmpC β-лактамазы. Применение карбапенемов должно быть ограничено случаями наиболее серьезных инфекций ввиду того, что их использование ассоциируется с существенным ростом количества полирезистентных микроорганизмов [34, 35].

Монобактамы

Последними представителями β-лактамов являются монобактамы. Азтреонам — это единственный существующий моноциклический β-лактам. Из-за особенностей своей структуры он связывается преимущественно с пенициллинсвязывающими протеинами грамотрицательных бактерий. Спектр его противомикробной активности сходен с аминогликозидами. Он достаточно высоко активен в отношении грамотрицательных возбудителей, включая P. aeruginosa. Грамположительные бактерии и анаэробы резистентны к азтреонаму.

Азтреонам можно применять у детей с 9-го месяца жизни [37]. Показания к его назначению включают инфекции нижних дыхательных путей, мочевой системы, септицемию и внутриабдоминальные инфекции, вызванные чувствительными к данному препарату возбудителями. Азтреонам является альтернативой аминогликозидам в сочетании с другими антибиотиками ввиду его меньшей нефро- и ототоксичности. Наконец, в ряде случаев он может быть заменой β-лактамам, потому что только 1 % лиц с аллергией к β-лактамам имеют гиперчувствительность к азтреонаму [38].

Макролиды

Эритромицин является природным макролидом. Он имеет плохую биодоступность и много гастроинтестинальных побочных эффектов. Структурные модификации этого вещества позволили синтезировать соли эритромицина с лучшими показателями биодоступности. Дальнейшие модификации привели к появлению новых макролидов, таких как азитромицин и кларитромицин, которые лучше переносятся и более удобно дозируются. В прошлом эритромицин был основным альтернативным препаратом у детей с аллергией на пенициллин при стрептококковом фарингите, синусите и остром среднем отите. В последнее время наблюдается рост резистентности к макролидам у S. pneumoniae и H. influenzae [39]. К тому же азитромицин не продемонстрировал преимуществ в сравнении с плацебо при лечении острого среднего отита, вызванного пенициллинрезистентными бактериями [40].

Макролиды активны в отношении чувствительных штаммов Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, Moraxella catarrhalis и Streptococcus pyogenes, а новые макролиды еще и против Haemophilus influenzae. Азитромицин обладает наибольшей грамотрицательной активностью среди всех макролидов и эффективнее других против Shigella и Salmonella [41, 42]. Эритромицин использовался в качестве препарата первой линии при лечении коклюша и хламидийной инфекции у новорожденных. Однако была отмечена связь между его применением и увеличением частоты развития гипертрофического пилоростеноза, в связи с чем многие врачи предпочитают назначать азитромицин вместо эритромицина [43, 44]. Из-за медленного высвобождения из тканей азитромицина имеет длительный период полувыведения. Пятидневный курс азитромицин или семидневный курс кларитромицина лучше переносится и сопоставим по эффективности с применением эритромицина на протяжении 14 дней при лечении коклюша [46]. Подвержены воздействию макролидов такие атипичные патогены, как Mycoplasma pneumoniae, Legionella spp., Chlamydia spp., Ureaplasma urealyticum и Listeria spp. Кларитромицин и азитромицин активны против многих нетуберкулезных микобактерий.

Таким образом, макролиды имеют достаточно ограниченное использование при большинстве бактериальных инфекций в педиатрической практике, за исключением фарингита, вызванного β-гемолитическим стрептококком группы А. У детей с острым средним отитом, синуситами или внебольничной пневмонией маловероятно инфицирование атипичной флорой. Использование макролидов у детей с перечисленной патологией должно ограничиваться случаями аллергии к пенициллинам. Несмотря на это, они остаются превосходными антибактериальными средствами против атипичных микроорганизмов. Новые макролиды имеют более широкий спектр действия, более удобное дозирование и могут применяться парентерально (азитромицин и кларитромицин).

Линкозамиды

Клиндамицин является полусинтетическим ингибитором синтеза протеинов. Он активен в отношении грамположительных и анаэробных бактерий, однако аэробные и грамотрицательные микроорганизмы к нему не чувствительны. Клиндамицин хорошо проникает в жидкости, ткани и кости. Высокая частота развития антибиотикассоциированного псевдомембранозного колита ограничивает его применение в последние годы. Тем не менее использование клиндамицина в некоторых ситуациях становится более частым из-за роста количества внегоспитальных инфекций, вызванных метициллинрезистентными микроорганизмами. В ряде сообщений указывается, что чувствительность их к клиндамицину превышает 90 % [47–49]. Клиндамицин также эффективен при лечении детей с инвазивными формами заболеваний, вызываемыми этими патогенами [50]. С учетом того что частота штаммов метициллинрезистентного стафилококка достигает 50 % всех S. aureus во многих популяциях, клиндамицин может стать препаратом первой линии при эмпирическом лечении инфекций, предположительно вызванных стафилококками.