Опера о чуме (учебник)

14 ПЕРВИЧНАЯ СЕПТИЧЕСКАЯ ЧУМА

10 сентября 2009 года 1 в городе Чикаго (штат Иллинойс, США) 60-летний мужчина-исследователь с инсулинозависимым диабетом, гипертензией и гиперлипидемией обратился в клинику, поскольку последние три дня у него имелись лихорадка, озноб, одышка, сухой кашель и слабость. Заподозрив грипп или иную респираторную вирусную инфекцию, врач направил его в отделение неотложной помощи, однако пациент не послушал. Уже 13 сентября он был доставлен в больницу скорой помощью с сатурацией 92% на фоне ухудшения симптомов. По прибытии в больницу были выявлены дыхательные шумы, вздутие живота, периферический цианоз, следовые отёки стоп. Лимфаденопатия, сыпь или желтуха отсутствовали. Рентгенограмма грудной клетки была в норме, однако у пациента по-прежнему имелось затруднённое дыхание, и ему требовался дополнительный кислород. Были выявлены почечная недостаточность, начальный ацидоз (т. е. смещение ки- слотно-щелочного баланса), повышение ферментов печени (аспартатаминотрансфераза 794 ед/л при норме <40 ед/л; аланинаминотрансаминаза 160 ед/л при норме <40 ед/л) и выраженный лейкоз (лейкоциты 79,2 х 109/л при норме 4–9 х 109/л) со сдвигом влево (22% палочкоядерных форм)2. В мазке крови обнаружены бактерии.

Первоначально пациента лечили диуретиками, поскольку подозревали застойную сердечную недостаточность, а затем антибиотиками (ванкомицин и пиперациллин + тазобактам внутривенно), подозревая инфекцию. Примерно через 12 часов после госпитализации у пациента усилилась дыхательная недостаточ-

1 Frank K. M., Schneewind O., et al. Investigation of a researcher's death due to septicemic plague. N Engl J Med. 2011; 364(26):2563–2564; DOI: 10.1056/NEJMc1010939; Ritger K., Black S., et al. Fatal Laboratory-Acquired Infection with an Attenuated Yersinia pestis Strain (Chicago, Illinois), Morb Mortal Wkly Rep. 2011; 60(7):201–205.

2 Под сдвигом лейкоцитарной формулы влево понимают сильное увеличение продукции нейтрофилов в ответ на инфекцию, когда в периферический кровоток выходят их незрелые палочкоядерные формы (в данном случае их 22% при норме –

5%).

170

ность, и он был интубирован. Ещё через час, несмотря на реани-

Y. pestis, причём это был аттенуированный (т. е. полученный в результате искусственного ослабления) непигментирующий штамм Y. pestis UC91309, который, как выяснилось, содержал гены устойчивости к антибиотикам и не встречался в природе. Это был штамм, искусственно созданный исследователем в рамках научной работы в Чикагском университете. Последний раз он работал в лаборатории 4 сентября и уже 10 сентября сообщил руководству о заболевании.

Ранее мы говорили, что область пигментации pgm включает локус hms и остров высокой патогенности (HPI , на котором локализованы гены ybt, участвующие в синтезе йерсиниабактина, ответственного за захват железа бактерией. Отсутствие pgm делает штамм непигментирующим (пишут: pgm- или pgm , то есть неспособным захватывать железо, которое необходимо для развития инфекционного процесса. Такие штаммы являются аттенуированными и часто используются в качестве вакцинных.

Однако патологоанатомическое вскрытие выявило высокое содержание железа в печени без цирроза1 (Рис. 14.1-А , а генетическое исследование – мутацию C282Y , то есть недиагностированный наследственный гемохроматоз, при котором в организме происходит значительное накопление железа и, соответственно, бактерия может удовлетворять свои потребности без йерсиниабактина2.

пособ заражения не установлен, однако патологоанатомическое вскрытие выявило в лёгких открытые воздушные пространства и сохранившуюся альвеолярную структуру (Рис. 14.1- , что указы-

1 Посмертное исследование образцов крови выявило общее железо сыворотки 6 мкмоль/л (норма –28 мкмоль/л , насыщение железом 8 ,5% (норма 4–50% и общую железосвязывающую способность 6 мкмоль/л (норма 45, – , мкмоль/л .

2 Необходимо отметить, что о влиянии железа на рост и вирулентность непигментирующих штаммов известно ещё с середины 50-х годов прошлого века, по тому препараты железа, например, декстран Fe(OH)3 или коллоидный раствор хондроитинсульфата железа (неорганические соединения железа в чистом виде весьма токсичны используются для повышения остаточной вирулентности (так называемая «условная вирулентность» в животных моделях без роста риска для исследователя.

171

Рис. 14.1. Ткани печени (А), селезёнки (В) и лёгкого (С и D), гистохимическое и иммуногистохимическое окрашивания. В гепатоцитах печени (А) обнаруживаются значительные отложения железа (окрашено синим), которых нет в тканях поджелудочной железы и сердца (не показано). В селезёнке (В) наблюдаются многочисленные бактерии (окрашено красным).

Лёгочная ткань (С) сохраняет альвеолярную структуру (открытые воздушные пространства) без воспалительных инфильтратов. В просвете лёгочного сосуда

(D) обнаруживаются скопления бактерий (А и В по Frank K. M., 2011; Copyright

© 2011 The Massachusetts Medical Society, публикуется с разрешения правообладателя; С и D по Ritger K., 2011)

вает на то, что у умершего не было лёгочных процессов, характерных для бубонной или первичной лёгочной форм чумы (ср. Рис. 5. . Всё то говорит о прямом проникновении возбудителя в кровь (первичную септическую форму , которое могло произойти, например, в результате повреждения кожных покровов при лабораторном заражении биопробных животных (говоря проще, исследователь не заметил, как укололся1).

Первичная септическая форма реализуется при лабораторном заражении (как было показано выше либо реже при укусе инфицированной блохой непосредственно в кровяное русло (вену . Возможно заражение и при укусе инфицированным животным, когда в его пасти имеются бактерии (например, кровь недавно съеденного инфицированного суслика , однако документально зарегистрированные случаи не известны. При той форме бактериемия воз-

ет обработать их спиртом (если имеется повреждение кожи, то будет щипать . Подробнее о правилах безопасного снятия защитного костюма поговорим в Главе 28.

172

Рис. 14.2. Развитие инфекционного процесса при бубонной (А) и первичной септической (В) формах чумы в течение четырёх суток после укуса блохи (мышиная модель, биолюминесцентный штамм Y. pestis pGEN-luxCDABE). При бубонной форме чумы биолюминесценция от дермы обнаруживается в месте укуса в течение двух часов после заражения (верхний ряд), увеличиваясь по интенсивности в последующие дни, что указывает на размножение бактерий. Диссеминация бактерий в дренирующий лимфатический узел (отмечено стрелками) обнаруживается в течение трёх дней (нижний ряд), а системное распространение с размножением возбудителя в печени (L) и селезёнке (S) – уже на четвёртый день. При первичной септической форме чумы бактерий в месте укуса и в дренирующем лимфатическом узле не обнаружено (отсутствует биолюминесценция),

а биолюминесцентный сигнал впервые обнаруживается на третий день на периферии, стремительно переходя в генерализованный процесс уже на

четвёртые сутки (по Bosio C. F., 2020)

никает без поражения лимфатических узлов и формирования бубона (Рис. 4.2 и Рис. 4. , а механизм в целом аналогичен таковому при вторичной септической форме. Однако поскольку отсутствует капсула (капсульный антиген{pPla} , но присутствуют 6- ацильный ЛП (который связывается с рецепторным комплексом TLR4/MD2 , не кранированные активатор плазминогена{pPla} и Ail{хромосома}, достаточно быстро возникает значительный иммунный ответ (бактерии легко улавливаются фагоцитами, в первую очередь моноцитами (именно ти ребята, циркулируя в кровотоке –2 дня, осядут в тканях и станут резидентными макрофагами , что и объясняет незначительную лимфаденопатию (без формирования бу-

173

Рис. 14.3. Проксимальные к месту укуса лимфатические узлы (мышиная модель, заражение блохой), инфицированные Pla+- и Pla- -штаммами Y. pestis 195/P. При бубонной форме в случае Pla+- штамма (А и D,

ув. 600х) обнаруживается тяжёлая лимфаденопатия, характеризующаяся разрушением нормальной ткани и её замещением множеством бактерий (крупные скопления отмечены

зелёными стрелками). При первичной септической форме в случае Pla+-штамма

(В и Е, ув. 1000х) и Pla--штамма (C и F, ув. 600х) обнаруживаются лимфатические узлы без патологических изменений, а внеклеточные бактерии (отмечены зелёными стрелками) являются либо внутрисосудистыми (Е), либо локализованными в небольших периферических скоплениях (F), ассоциированными с нейтро-

фильным воспалением (по Sebbane F., 2006; Copyright (2006) The National Academy of Science, U.S.A., публикуется с разрешения правообладателя)

бонов , частое присутствие бактерий внутри сосудов и на периферии, а также фульминантное течение, приводящее к ДВ - синдрому, некрозу тканей и смерти. Как правило, последняя наступает после поражения печени и селезёнки (Рис. 4.4 , но до диссеминации в другие органы (хотя возможно и поражение лёгких с развитием вторичной лёгочной формы, Рис. 14.5).

Важно отметить, что развитие той формы происходит преимущественно Pla-негативными штаммами1, поскольку они редко способны реализовать первый тап инфекционного процесса (ввиду отсутствия активатора плазминогена{pPla}).

1 В мышиных моделях при использовании Pla-негативных штаммов у всех мышей развивается первичная септическая форма чумы, тогда как при использовании Pla-позитивных – только у 25%.

174

Поражения селезёнки (которая может быть увеличена , печени и лёгких (а в некоторых случаях и почек вследствие быстротечности инфекционного процесса в целом незначительные и, можно сказать, поверхностные. Так, на Рис. 14.1- и Рис. 4.5 видно, что лёгочная ткань воспалена, однако сохраняется альвеолярная структура, чего не наблюдается при вторично-септической форме

(Рис. 13.14).

ровских ворот1 , дежурный врач и по совместительству ассистент кафедры терапии Первого московского медицинского института úмон Зéликович Горéлик2 ведёт приём. Выпускник медицинских факультетов орбонны и Женевского университета, прекрасный семьянин и образованный интеллигент, он отрабатывал свой последний день перед переездом на новое место, где ему предстояло открыть в себе руководителя. Чемоданы были уже собраны. Последним посетителем был 6-летний мужчина, которому немногим ранее другим врачом был поставлен диагноз «крупозная пневмония» (т. е. воспаление нескольких долей лёгкого, вызванное пневмококком . Этим посетителем был Абрам Львович ерлин (он уже нам встречался во время обсуждения таксономии , в прошлом директор анитарно-бактериологического института в городе Улáнáтор (Монголия , организатор пидемиологической службы в Монгольской Народной Республике, а ныне – заместитель директора противочумного института «Микроб»3. Он был срочно вызван в

1Здание № 5/2 на углу ул. Петровки и трастного бульвара (бывш. усадьба князей Гагариных в городе Москве (Россия . В то время клиническая база Первого московского медицинского института , а ныне – одно из зданий Московской городской думы.

21885– советский (белорусский врач, терапевт.

3Государственный краевой институт микробиологии и пидемиологии ЮгоВостока России – институт «Микроб» Народного комиссариата здравоохранения

176

Москву для доклада в Народном комиссариате здравоохранения, по тому не успел пройти положенную шестидневную обсервацию, хотя de jure и был тщательно обследован перед выездом. Диагноз был очевиден: первичная лёгочная чума1. Запершись с больным,

имон Зеликович сообщил о диагнозе руководству…

Врач Яков Львович Рапопóрт2, производивший патологоанатомическое вскрытие, впоследствии напишет: «Зная о неизбежном роковом исходе (от лёгочной чумы спасения не было , с уже наступающими признаками болезни, Горелик до последнего часа оказывал возможную помощь умирающему ерлину, пытаясь облегчить его страдания. Потом, в своей самоизоляции, он писал письма родным и товарищу талину. тоя на краю могилы, Горелик обращался к талину с просьбой за арестованного брата3, разделившего судьбу многих жертв беззакония сталинского безвременья. Эти письма были сожжены вместе с Гореликом». Его выдержка и профессиональный героизм не нашли должной оценки ни при жизни, ни после смерти. По тому малое, что мы можем сделать, – то почтить память имона Зеликовича хотя бы на страницах той книги.

Выявление и карантинизация контактных лиц4, проведённые совместно с сотрудниками Московской городской наблюдательной станции5, позволили избежать распространения инфекции, ограничившись небольшим количеством смертей. обытия той зимы

Р Ф Р. В настоящее время – Российский научно-исследовательский противочумный институт «Микроб». Головное учреждение противочумной системы.

1меются сведения, что заражение наступило из-за нарушения правил биологической безопасности (будут подробно рассмотрены в Главах 2 и 28 , а именно нахождения в «заразной» зоне без средств индивидуальной защиты органов дыхания.

21898– 6 советский (украинский врач, патологоанатом, военно-полевой врач,

заслуженный деятель науки Р Ф Р ( 0 .

3 Речь идёт об Абраме Захаровиче Лежнёве (настоящее имя – Абрам Зеликович Горелик , литературном критике, расстрелянном годом ранее. Реабилитирован Военной коллегией Верховного суда Р августа 56 года.

4реди них были в том числе пассажиры поезда, сотрудники гостиницы, парикмахер, а также Михаил Россельс, первый врач, который, как говорят, торопился на день рождения и не был инфицирован.

5труктурное подразделение Центрального института пидемиологии и микробиологии Народного комиссариата здравоохранения Р Ф Р ныне – Противочумный центр Роспотребнадзора.

177

Рис. 15.1. Ткань костного мозга на срезе бедренной кости через 48 часов (мышиная модель, интраназальное заражение штаммом

Y. pestis KIM53),

окраска гематокси- лин-эозином. Наблюдается значительное скопление кровеносных сосудов вдоль

костного мозга (красные пятна, напоминающие отёк); зелёными стрелками

отмечено значительное количество мегакариоцитов (по Vagima Y., 2012)

долгие годы оставались государственной тайной.

Первичная лёгочная форма (ранее – Pneumonia pestica , развиваю-

щаяся при а рогенном заражении (например, во время ухода за больным вторичной лёгочной чумой , как и первичная септическая форма, характеризуется фульминантным течением и отсутствием бубонов, поскольку на фоне уже прогрессирующей пневмонии поражаются только трахеобронхиальные лимфатические узлы.

нфекционный процесс в лёгких протекает в две фазы. На предвоспалительной фазе активатор плазминогена{pPla} обеспечивает связывание бактерии с клетками альвеолярного пителия для размножения и подавляет ранний приток нейтрофилов в лёгкие (через блокировку секреции IL-6 и IL-8)1. нтересно, что хотя клетки костного мозга достаточно быстро реагируют на инфекцию, высвобождая нейтрофилы в кровообращение сразу после заражения, попасть в инфицированное лёгкое нейтрофилы сразу не могут (сами бактерии попадут в костный мозг только спустя 48 часов Рис. 5. . Далее активатор плазминогена{pPla} совместно с Yopбелками{pCad} (и, возможно, 4-ацильным ЛП ингибирует фагоцитоз, который могли осуществить альвеолярные макрофаги, а также нейтрофилы, попавшие спустя некоторые время в лёгкие, а продукты их распада (содержимое гранул и активные формы азота

1 Напомним: в случае вторичной лёгочной формы прикрепление обеспечивается рН6-антигеном{хромосома} и йерсиниабактином{хромосома}.

178

несут ответственность за повреждения ткани лёгких. При том, повидимому, единственным ответом на инфекцию является IL-1β (напомним: блокируется L-1RA . ложно сказать, почему в данном случае капсула не кранирует активатор плазминогена{pPla}, но можно предположить, что то происходит ввиду непрочной связи с бактерией: капсула истощается капельками жидкости, в которых происходит перенос бактерий от одного инфицированного до другого.

поминающий вторичные бубоны . В отсутствие лечения смерть, как правило, наступает через 72 часа после заражения.

Тут следует оговориться, что в случае а рогенного заражения «непрогретыми» бактериями, например, при искусственном (на-

179