Опера о чуме (учебник)

Примечание:

Жирным обозначены препараты первой линии; в/м - внутримышечно

При попадании возбудителя на слизистые оболочки глаз, носа и рта (так называемое конъюнктивальное заражение), несколько капель растворов антибиотиков (Табл. 24.4*) закапывают в глаза и нос, а рот и горло ополаскивают 70%-ным этиловым спиртом.

Табл. 24.4*. Схема терапии при конъюнктивальном заражении

Примечание:

Способ применения: закапать в глаза сразу после предполагаемого заражения, затем 3 раза в день трое суток.

Допустимо использовать другие активные в отношении чумного микроба антибиотики, растворимые в дистиллированной воде или допустимом (прилагаемом к препарату) растворителе,.

При отсутствии антибиотиков применяют 2%-ный раствор борной кислоты, 20%-ный раствор сульфацила натрия (альбуцид) или 0,5%-ный раствор левомицетина сукцинат натрия, которые закапывают в глаза.

282

Из всех препаратов, приведённых в Табл. 24.2–24.4, только цефалоспорины могут применяться у беременных, поскольку считаются относительно безопасными. Вместе с тем имеются сведения1, что азтреонам или ципрофлоксацин (на I триместре) безопасны, однако данные получены на небольшой выборке, поэтому риск их использования нельзя исключать.

В ряде стран рекомендовано проводить антибиотикотерапию беременным женщинам, даже в профилактических целях, несмотря на риск побочных эффектов для плода (Табл. 24.5).

Табл. 24.5. Схемы антибиотикотерапии беременных

1 Шер С. А., Островская А. В. Выбор антибактериальных препаратов при беременно-

сти. Педиатрическая фармакология. 2011; 8(1):84–89.

283

Нельзя обойти стороной и новые препараты. Ингибиторы LpxC, ингибирующие фермент, который катализирует первую стадию синтеза липида А1, показали эффективность в отношении чумного микроба, а препарат LPC-069 даже показал2 эффективность в лечении бубонной формы чумы у мышей на уровне доксициклина. Схема лечения предполагает внутривенное введение 200 мг/кг препарата каждые 8 часов, что достаточно радикально (напомним: для детей массой менее 45 кг доксициклин вводится перорально по 2,2 мг/кг каждые 12 часов). Возможно молекула, обладающая большей эффективностью, войдёт в клиническую практику. Другой класс препаратов, катионные антимикробные пептиды (напомним:

они нам уже встречались в Главе 13, являясь первой преградой, которую встречает чумной микроб, попав в организм человека), которые также могут быть активны в отношении Y. pestis. По крайней мере, исследования in vitro показывают 3 их эффективность в сочетании с такими антибиотиками, как тетрациклин и миноциклин.

Ещё одним перспективным направлением исследований являет-

ся так называемое «перепрофилирование препаратов». В частно-

1 То есть уридиндифосфат-3-О-(R-3-гидроксимиристоил)-N-ацетил-D-глюкоз-

аминдеацетилаза или LxpC.

2 Lemaître N., Liang X., et al. Curative Treatment of Severe Gram-Negative Bacterial Infections by a New Class of Antibiotics Targeting LpxC. mBio. 2017; 8(4):e00674–17; DOI: 10.1128/mBio.00674-17.

3 Cote C. K., Blanco I. I., et al. Combinations of early generation antibiotics and antimicrobial peptides are effective against a broad spectrum of bacterial biothreat agents. Microb Pathog. 2020; 142:104050; DOI: 10.1016/j.micpath.2020.104050.

284

сти, исследование1 способности противораковых препаратов блео-

мицина сульфата и стрептозоцина ингибировать рост Y. pestis по-

казало, что стандартные дозы этих препаратов, обычно применяе-

мые в онкологической практике, в несколько раз выше минималь-

ной подавляющей концентрации, то есть той концентрации, при

которой происходит подавление роста возбудителя (подробнее об

этом поговорим в Главе 35). Более того, они оказались эффектив-

ными и в отношении штаммов, устойчивых к ципрофлоксацину и

доксициклину, что делает их дальнейшее исследование весьма пер-

спективным. Однако не стоит забывать о том, что результаты, полу-

ченные in vitro («на чашках»), не всегда воспроизводятся in vivo:

вспомните, что некоторые препараты, ингибирующие рост бес-

фракционных штаммов, оказываются неэффективными при лече-

нии (Табл. 24.2). И в этой связи необходимо отметить важность аде-

кватной (правильной) антибиотикотерапии, что наглядно демонст-

рирует следующий случай:

В 1987 году2 8-летний индейский мальчик попадает в больницу после трёх дней лихорадки. Через день у него развилась выраженная болезненность живота, сопровождающаяся повышением количества лейкоцитов до 29,2 х 109/л (норма – 4,4–10 х 109/л), с 30% нейтрофилов (норма – 40–60%) и 57% палочкоядерных гранулоцитов (норма – 3–5%). Первоначально было подозрение на аппендицит, но проведённая лапаротомия обнаружила нормальный аппендикс, а также легко вправимый заворот сигмовидной кишки и, выраженную гепатоспленомегалию (т. е. неестественное увеличение и диффузное изменение печени) и многочисленные увеличенные забрюшинные лимфатические узлы, в биоптате которых были обнаружены грамотрицательные бактерии!

Пациент был переведён в профильную клинику в связи с ухудшением состояния: развилась тяжёлая респираторная недостаточность, диссеминированное внутрисосудистое свёртывание крови и острая почечная недостаточность. Антибиотикотера-

1 Gur D., Chitlaru T., et al. Screening of an FDA-approved library for novel drugs against Y.

pestis. Antibiotics (Basel). 2021; 10(1):40; DOI: 10.3390/antibiotics10010040.

2 Moreno A. J., Reeves T. A., et al. Imaging in plague. Eur J Nucl Med. 1987; 13: 315–317

285

пия включала внутривенное введение хлорамфеникола и цефотаксима. В это время культуры из биоптатов были идентифициро-

ваны как Y. pestis.

Через две недели состояние пациента улучшилось (дыхание пришло в норму, нормализовались система свёртывания крови и функция почек), лихорадки не было уже около 10 дней, поэтому антибиотикотерапия была прекращена. Однако уже через два дня появилась болезненность в правой половине живота и вернулась лихорадка. Компьютерная томография показала уплотнение мягких тканей сферической формы в брюшной полости (в месте проведения лапаротомии), которое благодаря галлий-сканированию было идентифицировано, как конгломерат некротизированных лимфатических узлов (нагноившихся бубонов). Внутривенная антибиотикотерапия была возобновлена и когда через пять дней спала лихорадка, пациента перевели на пероральный приём тетрациклина, после чего наступило полное выздоровление.

Обычно при адекватной антибиотикотерапии происходит стерилизация нагновшихся бубонов, после чего происходит их рассасывание, однако при неадекватной у пациента может возникнуть рецидив, что и произошло у мальчика, поскольку, как можно видеть из Табл. 24.2, хлорамфеникол не рекомендован для лечения бубонной чумы, а цефотаксим не эффективен в случае детей.

Наряду с этиотропной проводят патогенетическую терапию, которая направлена на детоксикацию, а также коррекцию гемодинамических и метаболических расстройств, которые наблюдаются при развитии инфекционно-токсического шока. Проводят интенсивную терапию, в основе которой лежат нейтрализация и выведение токсинов, купирование гипоксемии (т. е. пониженнго содержания кислорода в крови), восполнение электролитных нарушений, коррекция показателей гемостаза и поддержание нормального функционирования жизненно важных органов. Целью является поддержание основных показателей на следующем уровне:

286

Следует помнить, что падение артериального давления свидетельствует о генерализации процесса, то есть о начале вторичной септической формы заболевания. Патогенетическая терапия включает нормализацию водно-электролитного баланса (инфузионная поддержка), введение кортикостероидов, поддержку работы сердца и органов дыхания (при необходимости). Инфузионную терапию проводят с помощью коллоидов (поддерживают объём циркулирующей крови) и кристаллоидов (солевых растворов) в соотношении 1:1. В качестве первых используют альбумин, гидроксиэтилкрахмал, 4%-ный гелофузин, а в качестве вторых – физиологический раствор (т. е. 0,9%-ный раствор хлорида натрия), 5–10%-ный раствор глюкозы, раствор Ригнера.

Кортикостероиды (в частности, гидрокортизон в дозировке 240– 300 мг/сут в течение 5–7 суток) могут улучшить гемодинамику. Возможно применение плазмофереза, гемоплазмафильтрации, а также трансфузия эритроцитарной массы.

Для поддержания работы сердечно-сосудистой системы применяют вазопрессоры. Норадреналин вводят по 2–5 мкг/мин, доводя значение среднего артериального давления до целевых значений. Допамин вводят по 5 мл (4%-ный раствор), добавляя его в 200 мл физиологического раствора (возможно совместное введение норадреналина и допамина).

При развитии синдрома малого сердечного выброса, который характеризуется снижением сердечного индекса 2 до 2 л/мин/м3 и

1 Среднее артериальное давление (АДср) вычисляется по формуле:

АДср = (1/3 х САД) + (2/3 х ДАД), где САД – систолическое артериальное давление, mmHg; ДАД – диастолическое артериальное давление, mmHg.

2 Показатель насосной функции сердца, выраженный как отношение минутного объёма сердца (л/мин) к площади поверхности тела (м2), где минутный объём серд-

287

менее, а также систолическим артериальным давлением ниже 90 mmHg, следует применять инотроп добутамин в дозе 250 мг на 500 мл физиологического раствора. Возможна комбинация с вазопрессорами в расчётной дозировке 2,5–40 мг/кг/мин.

Необходимо проводить постоянный контроль диуреза, и в случае его нарушения (снижения объёма выделяемой мочи) применяют петлевые диуретики (фуросемид, этакриновая кислота). Применение осмотрических диуретиков (маннитол) может усугубить сердечно-сосудистую недостаточность.

Во время интенсивной терапии пациенту обеспечивают суточное получение калорий в 25–30 ккал/кг массы тела, а также поддерживают нормальный уровень глюкозы в крови.

Выписывают пациентов после полного выздоровления, но не ранее 4 недель в случае бубонной формы и не ранее 6 недель в случае лёгочной формы, а также трёхкратного отрицательного результата бактериологического исследования образцов мокроты или крови (каждый день после отмены антибиотиков) или двукратного исследования пунктата бубона. Медицинское наблюдение после выписки осуществляют в течение трёх месяцев.

2 августа 1996 года1 в деревне Кайю (подконтрольная Китаю префектура Шаннань в Тибете)2 21-летний пастух поймал, освежевал и съел больного зайца. Через два дня у него поднялась температура и появилась подмышечная лимфаденопатия (бубонная

ца вычисляется по формуле: УО х ЧСС (УО – ударный объём, мл; ЧСС – частота

сердечных сокращений, мин).

1 Dai R., He J., et al. A novel mechanism of streptomycin resistance in Yersinia pestis: Mutation in the rpsL gene. PLoS Negl Trop Dis. 2021; 15(4):e0009324; DOI: 10.1371/journal.pntd. 0009324.

2 Располагается на территории Цинхай-Тибетского природного очага.

288

форма), к которым на следующий день присоединились головная боль, озноб, боль в груди и кашель с кровянистой мокротой. 9 августа он умер без какого-либо лечения. Однако некоторое время за ним ухаживал друг-ветеринар (без средств защиты), у которого к 11 августа появились симптомы первичной лёгочной чумы. Он получал комбинированное лечение, включающее внутримышечное введение 1 г стрептомицина (2 раза в сутки), пероральное введение 1 г ко-тримоксазола (2 раза в сутки) и 0,5 г тетрациклина (3 раза в сутки). Лечение продолжалось до 19 августа, когда пациент умер. Его жена, имевшая симптомы первичной лёгочной чумы с 16 августа, несмотря на аналогичное лечение, умерла в тот же день. Сельский врач, которая находилась с ней в тесном контакте, также заразилась – симптомы начались 17 августа, а 22 августа она скончалась.

Выделенный от жены ветеринара штамм Y. pestis S19960127 имел мутацию в хромосомном гене рибосомального белка S12 (rpsL), которая приводила к аминокислотной замене лизина (Lys) на аргинин (Arg) в белке RpsL и делала штамм устойчивым к стрептомицину. Конечно, все пациенты получали не только стрептомицин, поэтому нет уверенности, что смерть наступила именно из-за резистентности к нему, а не из-за тяжести течения или упущенного времени (при лёгочной форме лечение следует начинать как можно раньше, поскольку спустя 15–20 часов оно может оказаться уже не эффективным).

В Главе 7 мы говорили, что Y. pestis может содержать конъюгативные плазмиды, позволяющие ей реализовать систему секреции IV типа, то есть приобретать гены, среди которых могут быть и гены антибиотикорезистентности. Так, например, плазмида IP1203 (150 Кб) несёт гены устойчивости к стрептомицину. С другой стороны, устойчивость к антибиотикам, как мы видели в приведённом случае, может быть следствием мутации генов. Причина появления этой мутации на сегодняшний день неизвестна, но она точно не вызвана применением стрептомицина, поскольку, например, на Мадагаскаре (Табл. 25.1; 2013 год) устойчивые к стрептомицину штаммы были изолированы из мокроты пациентов до введения стрептомицина. Также представляет интерес тот факт, что все пациенты на Мадагаскаре, получавшие аналогичное с пациентами из

289