Главный комплекс гистосовместимости. Первичные и вторичные иммунодефициты

Понятие о генах и антигенах гистосовместимости. НLА система человека.

• ГЛАВНЫЙ КОМПЛЕКС ГИСТО­СОВМЕСТИМОСТИ (ГКГ) – это ком­плекс ге­нов, ко­ди­рую­щих бел­ки, от­вет­ст­вен­ные за пред­став­ле­ние (пре­зен­та­цию) ан­ти­ге­нов лим­фо­ци­там при им­мун­ном от­ве­те. Пер­во­на­чаль­но про­дук­ты этих ге­нов бы­ли иден­ти­фи­ци­ро­ва­ны как ан­ти­ге­ны, обу­слов­ли­ваю­щие со­вмес­ти­мость тка­ней, что и оп­ре­де­ли­ло на­зва­ние ком­плек­са (от англ. major histocompatibility com­plex - МНС).

У че­ло­ве­ка ан­ти­ге­ны ГКГ (и сам ком­плекс) на­зы­ва­ют­ся HLA (от англ. human leukocyte аntigens), т. к. из­на­чаль­но они бы­ли об­на­ру­же­ны на лей­ко­ци­тах. Ком­плекс HLA ло­ка­ли­зу­ет­ся в 6-й хро­мо­со­ме и вклю­ча­ет бо­лее 200 ге­нов, раз­де­лён­ных на 3 клас­са. Де­ле­ние на клас­сы обу­слов­ле­но осо­бен­но­стя­ми струк­ту­ры ко­ди­руе­мых ими бел­ков и ха­рак­те­ром вы­зываемых им­мун­ных про­цес­сов.

Класс I

HLA-гены A, B, C

ха­рак­те­рен чрезвы­чай­но вы­со­кий по­ли­мор­физм: ка­ж­дый ген пред­став­лен сотня­ми ал­лель­ных форм.

Класс III

ко­ди­ру­ют бел­ки, не имею­щие от­но­ше­ния к гис­то­сов­ме­сти­мо­сти и пре­зен­та­ции ан­ти­ге­на. Они кон­тро­ли­ру­ют об­ра­зо­ва­ние фак­то­ров сис­те­мы ком­пле­мен­та, не­ко­то­рых ци­то­ки­нов, бел­ков те­п­ло­во­го шо­ка.

Клас­с II

ге­ны DR, DP и DQ 

ха­рак­те­рен чрезвы­чай­но вы­со­кий по­ли­мор­физм: ка­ж­дый ген пред­став­лен сот­ня­ми ал­лель­ных форм.

Гли­ко­про­теи­ны ГКГ клас­са I при­сут­ст­ву­ют в кле­точ­ных мем­бра­нах прак­ти­че­ски всех яд­ро­со­дер­жа­щих кле­ток, а ли­ко­про­теи­ны клас­са II – толь­ко в ан­ти­ген­пре­зен­ти­рую­щих клет­ках (ден­д­рит­ные клет­ки, мак­ро­фа­ги, В-лим­фо­ци­ты, не­ко­то­рые ак­ти­ви­ро­ван­ные клет­ки).

В про­цес­се об­ра­зо­ва­ния гли­ко­про­теи­нов ГКГ клас­са I в их со­став встраи­ва­ют­ся об­ра­зую­щие­ся в хо­де про­те­о­ли­за фраг­мен­ты внут­ри­кле­точ­ных бел­ков, а в слу­чае клас­са II – бел­ков меж­кле­точ­но­го про­стран­ства, по­гло­щае­мых клет­кой.

Сре­ди них мо­гут ока­зать­ся ком­по­нен­ты па­то­ген­ных мик­ро­ор­га­низ­мов. В со­ста­ве гли­ко­про­теи­нов ГКГ они вы­но­сят­ся на по­верх­ность клет­ки и рас­по­зна­ют­ся Т-лим­фо­ци­та­ми. Этот про­цесс на­зы­ва­ет­ся пре­зен­та­ци­ей ан­ти­ге­на: чу­же­род­ные ан­ти­ген­ные пеп­ти­ды пред­став­ля­ют­ся ци­то­ток­сич. Т-клет­кам в со­ста­ве гли­ко­про­те­ин­ов ГКГ клас­са I, Т-хел­пе­рам – в со­ста­ве гли­ко­про­теи­нов ГКГ клас­са II.

Про­дук­ты различных ал­лель­ных форм ге­нов ГКГ от­ли­ча­ют­ся по срод­ст­ву к различным пеп­ти­дам. От то­го, ка­кие ал­ле­ли ге­нов ГКГ при­сут­ст­ву­ют в дан­ном ор­га­низ­ме, за­ви­сит эф­фек­тив­ность за­щи­ты от то­го или ино­го па­то­ге­на. Она оп­ре­де­ля­ет­ся свя­зы­ва­ни­ем чу­же­род­ных пеп­ти­дов с гли­ко­про­теи­на­ми ГКГ клас­са II, т. к. их пре­зен­та­ция Т-хел­пе­рам ле­жит в ос­но­ве всех форм им­мун­но­го от­ве­та. В свя­зи с этим ге­ны ГКГ клас­са II рас­смат­ри­ва­ют­ся в ка­че­ст­ве ге­нов им­мун­но­го от­ве­та (ге­нов Ir).

В оп­ре­де­лён­ных си­туа­ци­ях им­мун­ный от­вет мо­жет быть вы­зван в ре­зуль­та­те пре­зен­та­ции пеп­тид­ных фраг­мен­тов собственных бел­ков ор­га­низ­ма в со­ста­ве мо­ле­кул ГКГ клас­са II. След­ст­ви­ем это­го мо­жет быть раз­ви­тие ау­то­им­мун­ных про­цес­сов, ко­то­рое, т. о., так­же на­хо­дит­ся под кон­тро­лем ге­нов ГКГ клас­са II.

Оп­ре­де­ле­ние клас­сических ге­нов ГКГ (ДНК-ти­пи­ро­ва­ние) осу­ще­ст­в­ля­ет­ся с по­мо­щью по­ли­ме­раз­ной цеп­ной ре­ак­ции при пе­ре­сад­ке ор­га­нов и тка­ней (для под­бо­ра со­вмес­ти­мых пар «до­нор – ре­ци­пи­ент»), в су­деб­но-мед. прак­ти­ке (для от­ри­ца­ния от­цов­ст­ва, иден­ти­фи­ка­ции пре­ступ­ни­ков и жертв), а так­же в ге­но­гео­гра­фич. ис­сле­до­ва­ни­ях (для изу­че­ния род­ст­вен­ных свя­зей и ми­гра­ции на­ро­дов и эт­но­сов).

Понятие НLА фенотипа, генотипа, гаплотипа. Особенности наследования.

Гены, содержащиеся в ядре клетки и кодирующие белки HLA, составляют генотип системы MHC, в то время как HLA-cпецифичности, выявляемые на клеточных мембранах, образуют фенотип.

Помимо крайне выраженного полиморфизма гены HLA обладают еще одной особенностью. Наследование таких генов происходит по кодоминантному типу, т.е. у потомства в одинаковой степени проявляются HLA-аллели, полученные от каждого из родителей (смотри рисунок 1).

Комбинация аллелей из разных локусов на одной хромосоме называется гаплотипом и наследуется блоком. В ряде случаев кроссинговера блоковое наследование нарушается и образуется рекомбинантный гаплотип. Такие случаи крайне редки из-за близкого расположения генов на хромосоме.

Гены HLA передаются потомству двумя блоками - по одному от каждого родителя. Такой блок носит название гаплотипа HLA. Ребенок наследует по два аллеля каждого гена HLA: один из материнского гаплотипа, другой - из отцовского. Если удается определить лишь одну аллельную форму какого-либо антигена HLA, то это значит, что либо 2-ая аллель аналогична первой, либо в типирующем наборе нет сыворотки для определения другой аллельной формы антигена.

Определение антигенов системы HLA осуществляется 2 способами:

1. серологическим методом с использованием специальных антисывороток к антигенам HLA;

2. молекулярно-генетическим методом определения данных антигенов (полимеразная цепная реакция - ПЦР).

При серологической методике необходимая достоверность идентификации антигенов требует, чтобы определение каждого антигена проводилось «батареей» антисывороток. Серологическими методами определено более 100 антигенов HLA.

Методы исследования и типирования НLА системы