книги2 / монография 5

как имеются легкие случаи, короткий анамнез, при колоноскопии не брались биоптаты или, были биоптаты, которые адекватно не оценены патологом. Пропорция таких случаев, попадающих в такую категорию, не известна, но занижение случаев описано. Частота диагностики у пациентов, направленных на колоноскопию с хронической диареей, колеблется между 0,5%

(Lazenby A.J. et al., 1999) и 9,5% (Shah R.J. et al., 2001).

Этиология заболеваний не известна. Имеется ассоциация с аутоиммунными расстройствами, такими как целиакия, сахарный диабет, заболевания щитовидной железы и артриты.

Имеется много докладов о потенциальных патофизиологических механизмах при микроскопических колитах. Есть несколько гипотез, от иммунной дисрегуляции/аутоиммунных реакций до лекарственного воздействия и инфекции. Однако такие данные обычно исходят из небольших исследований, которые часто спорные. Следовательно, трудно описать определенные заключения по патофизиологии. Вероятно, клинико-патологический термин микроскопический колит включает несколько различных заболеваний или патофизиологических механизмов с похожими гистологическими картинами.

Клиника.

Характерный симптом при микроскопических колитах – хроническая или интермиттирующая диарея, которая может включать ночные дефекации. Многие пациенты имеют боль в животе или потерю веса (обычно незначительную), в то время тошнота и недержание кала отмечают в меньшинстве (Pardi D.S. et al., 2002). Могут быть лейкоциты в кале, но высокая лихорадка, рвота или гематохезия предполагают другие диагнозы. Также может быть стеаторея, но она также предполагает другой диагноз, такой как сопутствующая целиакия. В отличие от хронического ЯК хронический микроскопический колит не имеет связи с повышенным риском колоректального рака.

Упациентов с микроскопическим колитом часто возникают артралгии

иаутоиммунные состояния. Отмечена ассоциация между микроскопическим колитом и целиакией. До одной трети пациентов с целиакией имеют данные, предполагающие микроскопические колиты при биопсии толстой кишки, в то время как от 2% до 10% пациентов с микроскопическими колитами имеют изменения, состоящие из целиакии. Серологические тесты для целиакии могут быть положительными у до 17% пациентов с микроскопическими колитами. Следовательно, целиакия должна рассматриваться у пациентов с микроскопическими колитами, особенно у тех, которые рефрактерны к стандартной терапии. У таких пациентов должна выполняться биопсия тонкой кишки.

Диагностика.

Упациентов с микроскопическими колитами, данные при эндоскопии

ирадиологическм исследовании толстой кишки должны быть нормальными или иметь легкие неспецифические изменения, такие как эритема или отек (Pardi D.S. et al., 2002). Следовательно, диагностика микроскопических коли-

371

тов зависит от биопсии толстой кишки, наиболее отчетливый признак которых – интраэпителиальные лимфоциты с более чем 10 лимфоцитов на 100 эпителиальных клеток. Кроме этого биопсия выявляет смешанную воспалительную инфильтрацию собственной пластинки слизистой оболочки и часто поверхностное повреждение эпителия. Может быть видно, несмотря на нормальные эндоскопические проявления, разъединение эпителия. Простой диагностический признак коллагенозного колита, как и отличие между лимфатическим колитом и коллагенозным колитом – наличие отложения коллагеновых лент сразу ниже базальной мембраны.

Хотя гистологическая верификация подтверждает диагностику, необходимо подчеркнуть важность полного серийного биопсийного исследования толстой кишки. В общем, считается похвальным забор биоптатов по сегментам (слепая кишка, восходящая ободочная, поперечная, нисходящая ободочная и прямая кишка), хотя получение множественной биопсии увеличивает время процедуры и ее стоимость. Высказывается мнение, что патолог должен получить обширную информацию относительно эндоскопических и клинических данных. Однако и значительная информация может привести к склонению патолога к специфическому клиническому диагнозу. С другой стороны, недостаток информации может помешать правильному диагнозу. Интересно, что хотя клиническая информация требуется патологу, польза от нее в научных исследованиях не изучена.

Может быть высказано противоположное мнение, что рутинное взятие множественных биоптатов у всех пациентов с подозрением на колит, увеличит длительность колоноскопии и соответственно ее стоимость. Также ложится дополнительный объем работы на патогистологическое отделение: необходимо сделать больше блоков, срезов и исследовать больше слайдов. Все это верно, однако диагностика дает такой высокий результат в большинстве случаев, что недостатки компенсируются.

Лечение.

Диарея может быть остановлена у большинства пациентов с микроскопическим колитом или антидиарейными препаратами, или противовоспалительными средствами. Будесонид – лучше всего документированное короткое лечение, но оптимальная отдаленная стратегия требует дальнейшего исследование.

Заключение.

Микроскопические колиты – частая причина хронической диареи. Для диагностики требуются биопсии толстой кишки. Два подтипа микроскопических колитов, коллагенозный и лимфатический, схожи гистологически и клинически и могут представлять варианты такого же заболевания.

16.4. ВИЧ-ассоциированная диарея.

Более 50% пациентов с СПИД во время течения заболевания испытывают диарею. Она может быть основной причиной смерти у каждого четвер-

того пациента (Sande M.A., Volberding P.A., 1997).

372

Этиология.

В15-45% у ВИЧ-инфицированных пациентов патоген не идентифицируется. В таких ситуациях симптоматология может быть приписана самому ВИЧ и называется ВИЧ энтеропатия. В таких случаях нарушена функция эпителиального барьера. Другие предполагаемые механизмы включают мальабсорбцию желчных кислот, дисрегуляцию иммунной системы кишечника, локальную продукцию лимфокинов и анатомическую денервацию.

Диарея при ВИЧ/СПИД часто инфекционной природы. Список патогенов, вызывающих диарею, включает бактерии, вирусы, микобактерии и паразиты, поражающие тонкую и толстую кишку (Kartalija M., Merle A.S., 1999). Классически патогенны при ВИЧ/СПИД включают Cryptosporidia,

Isospora belli, Microsporidia и Mycobacterium avium-intracellulare. Когда па-

тоген диссеминирует из кишечника, возникают системные инфекции Mycobacterium avium-intracellulare, Salmonella, Shigella, Campylobacter. После ус-

пешного лечения рецидив не редкий, к примеру, при ЦМВ, Mycobacterium avium-intracellulare, Salmonella, Shigella, Campylobacter, Cryptosporidia, Microsporidia and Cyclospora инфекциях.

Неинфекционные причины диареи должны рассматриваться в дифференциальной диагностике неоплазм кишечника, нежелательных реакций лекарственных препаратов, непереносимости лактозы и ферментативной недостаточности поджелудочной железы, которые могут быть вторичным эффектом антиретровирусной терапии, приводящей к мальабсорбции и стеаторее.

Достижения в лечении ВИЧ изменили профиль СПИД-ассоцииро- ванной диареи. Высокоактивная антиретровирусная терапия вызвала уменьшение оппортунистических инфекций, как причину диареи. Хроническая диарея, если возникает, более вероятна как результат нежелательного действия антиретровирусной терапии. К сожалению, диарея все еще остается одним из наиболее частых гастроинтестинальных симптомов ВИЧ/СПИД, который вызван прогрессированием иммунодефицита.

Диагностика.

Вподходе к ВИЧ/СПИД пациентам с диареей важно рассмотреть три основные цели: выявление излечиваемой причины, избавление от симптомов

ипрофилактика мальабсорбции. В общем, инфекции все еще остаются наиболее частой причиной диареи при ВИЧ/СПИД, и быстрая диагностика способствует эффективному лечению. Несмотря на различные патогены, пациенты могут быть представлены с похожей симптоматикой. Диагноз ВИЧ энтеропатии, где есть гистопатологические и функциональные изменения, базируется на исключении после исследования патогена или злокачественности. Антиретровирусная терапия может привести к разрешению диареи.

Тщательное изучение диеты (лактоза), принимаемых препаратов и ассоциированных симптомов (к примеру, тошноты, рвоты, лихорадки и других системных проявлений) может дать ключ к подлежащей причине. Хрониче-

373

ская диарея при ВИЧ/СПИД определена как постоянный или периодический жидкий стул более чем один месяц.

Изначальная оценка заключается в определении степени дефицита иммунитета. Низкое число CD4 лимфоцитов и предыдущая история оппортунистических инфекций указывает на плохой иммунный статус. Оценка степени иммунодефицита полезна, так как главные бактериальные причины диареи, такие как Cryptosporidia, C. difficile, I. belli и Microsporidia возника-

ют при наличии низких цифр CD4, часто менее чем 100.

Исследование должно привести к анатомическому месту патологии, т.е. диарея результат болезни тонкой или толстой кишки. В этой связи должно быть отмечено количество и объем дефекации. Большой объем и относительно частая или ночная диарея указывает на тонкую кишку. Частый, мелкий объем стула с болью внизу живота с защитным напряжением мышц живота – признак проблем с толстой кишкой.

Рабочий диагноз может быть сформулирован после тщательного анамнеза и физикального исследования. Вообще говоря, хроническая диарея и низкое число CD4, насчитывающее менее чем 200, мужчина гомосексуалист со значительной потерей веса – факторы, требующие внимания (Dieterich D T. et al., 1999). Должны быть рассмотрены инфекционные причины. Некоторые дополнительные подсказки следующие:

1.C. difficile ассоциируется с применением антибиотиков, особенно клиндамицина и пенициллина.

2.Cryptosporidia, при наличии иммунодефицита, вызывает диарею большим объемом. Однако клинически не отличимая от изоспориаза и Microsporidia. Может быть субфебрилитет. Microsporidia насчитывает до 20% диареи у пациентов с числом CD4 <50 и более 60% у пациентов с хронической диареей.

3.ЦМВ инфекция может составлять до 20% пациентов с СПИД. Клиническая картина типичная: лихорадка, малый объем стула и, спонтанно, кровавая диарея с лейкоцитами в кале. Иногда, заболевание осложняется перфорацией или токсическим мегаколоном.

4.Mycobacterium avium-intracellulare часто связана со значительными системными расстройствами, включающими лихорадку, потерю веса, ночную потливость и катаболическое состояние.

Хотя различные вирусы, такие ротавирус, аденовирус, коронавирус и кальцивирус являются причинами диареи при СПИД, большинство их саморазрешающиеся и не требуют лечения.

Как и при не-ВИЧ диарее, когда подозревается инфекционная причина симптомов, наиболее важное исследование – микроскопия, микробиология и культивирование. Обычно требуется три исследования стула, поскольку выделение микроорганизма часто эпизодическое.

Если исследование стула не дало положительного результата, следующих шаг – эндоскопия с биопсией, особенно у пациентов с потерей веса и более тяжелой диареей. Примерно, у 50% ВИЧ-инфицированных пациентов,

374

у которых хроническая диарея остается необъяснимой после множественных тестов стула, потенциальная этиология идентифицируется эндоскопическим исследованием (Wilcox C.M. et al., 1996). В частности:

1.Пациенты с классической тонкокишечной диареей должны подвергнуться верхней эндоскопии с биопсией дистальной дуоденум или проксимальной тощей кишки.

2.Если анамнез предполагает колоректальные проблемы, показана колоноскопия.

3.C. difficile может быть трудна для диагностики. Гистология может быть успешной в диагностике определенных инфекций. При ЦМВ инфекции вирус обычно вызывает колит с эндоскопической картиной точечных геморрагий и изъязвлений и демонстрирует внутриядерные включения на биопсии.

Если лихорадка сопутствует диарее, должны быть выполнены посевы крови, рентген грудной клетки и анализ мочи. Если диарея устойчива более 6-8 недель, диагностический цикл должен быть начат снова, с тестированием стула и затем эндоскопическим исследованием с биопсией.

Лечение.

Существует два вида лечения, специфическая терапия идентифицированной этиологии и общее лечение симптомов. Антиретровирусная терапия

–другое лечение для улучшения иммунитета. В общем, большинство инфекционных причин, вызывающих диарею, поддаются лечению. Выздоровление может иногда быть средством подтверждения первоначального диагноза. Стандартные режимы лечения для наиболее частых инфекционных причин диареи приведены в Таблице 80. Метронидазол – лечение C. difficile. Isospora belli поддается лечению триметоприм-сульфаметоксазолом. Mycobacterium avium-intracellulare реагирует на макролиды и этамбутол.

Таблица 80. Лечение специфических патогенов (Sievert W. et al., 1997).

Рецидив частый.

С другой стороны терапия инфекции Cryptosporidia имеет обескураживающие результаты. Наиболее эффективное лечение – антиретровирусная терапия. Восстановление иммунитета после антиретровирусной терапии может вызвать прекращение диареи, набор веса и полную ремиссию криптоспоридиаза. Обычно симптомы исчезают, как только CD4 поднимутся выше 250. Нет стандартного лечения микроспоридиаза. Албендазол может уменьшить диарею, но не может вызывать эрадикацию микроорганизма из стула.

Симптоматическое лечение – основа лечения диареи, особенно, когда идентифицирована излечиваемая причина. Могут быть применены ненаркотические, наркотические или антисекреторные препараты. Хроническая диарея может привести к мальнутриции, которая может жизнь подвергнуть опасности. Оценка диеты и обеспечение достаточными калориями является критическим. Важно применение пищевых добавок, витаминов и минералов. В зависимости от тяжести мальабсорбции, должно рассматриваться энтеральное питание. Тотальное парентеральное питание показано, когда энтеральный путь противопоказан или ограничен.

И в заключение, инфекционист должен предложить рекомендации по диагностике ВИЧ-инфицированных пациентов с диареей. Они основаны на применении данных из тщательного анамнеза, физикального исследования и оценки известных лабораторных данных. Вначале должна быть проведена дифференциация диареи тонкой и толстой кишки. Опрос включает количество CD4, длительность диареи, частоту и характеристику стула, степень потери веса, применение недавно антибиотиков или антиретровирусной терапии, предшествующие оппортунистические инфекции или другие болезни или госпитализации. Физикальное исследование включает рост и вес, ортостатическое давление крови и степень похудания. Патология кожи и слизистых оболочек может указать на дефицит нутриентов (к примеру, дефицит витаминов группы В вызывает стоматит). Необходимы посевы кала на сальмонеллы, кампилобактер и иерсинии и исследование на наличие паразитов для пациентов с количеством CD4 более чем 200. Если пациент также имеет лихорадку, должны быть сделаны посевы крови на сальмонеллез. Если все такие тесты отрицательные, а симптомы продолжаются, должна быть выполнена верхняя эндоскопия с биопсией, после которой проводится колоноскопия.

16.5. Болезнь трансплантат против хозяина.

Аллогенная трансплантация костного мозга все чаще применяется для лечения различных расстройств, но главным образом для гематологических злокачественностей и иммунологических заболеваний. Болезнь «трансплантат против хозяина», которая часто поражает ЖКТ, – одно из наиболее частых осложнений этого типа трансплантации.

376

Болезнь «трансплантат против хозяина» ЖКТ возникает у 40-50% всех пациентов и, примерно, у 10% пациентов развивается тяжелая болезнь (2-4 стадии) и около половины таких случаев приведут к значительной заболе-

ваемости и смертности (Wagner J.E.Jr. et al, 1989).

Эпителиальные клетки в ЖКТ – главная мишень болезни «трансплантат против хозяина» вместе с множеством других клеток хозяина, включающими клетки эпителия кожи и слизистых оболочек, клетки волосяных фолликулов, желчных ходов печени, эпителиальных клеток дыхательных путей, костного мозга и иммунной системы (Flowers M.E. et al., 1999).

Клиника.

Наиболее значимые симптомы поражения верхнего отдела ЖКТ включают анорексию, диспепсию, тошноту, рвоту и боль в животе (Wakui M. et al., 1999). Болезнь «трансплантат против хозяина» со стороны нижнего отдела ЖКТ проявляется объемной водной диареей (обычно секреторной природы) в первые 3 месяца после трансплантации, сочетающейся с вздутием живота, непроходимостью и, в ряде случаев, скрытым кишечным кровотечением (Jiang Q. et al., 2005). Очевидно, что клинические проявления поражения ЖКТ не специфичны. Имеется широкий перекрест симптомов со многими желудочно-кишечными заболеваниями. Болезнь «трансплантат против хозяина» разделяется на острую и хроническую формы и может поражать любую часть ЖКТ (Weisdorf D.J. et al., 1990). При острой форме заболевания диарея часто тяжелая и может быть водяной или кровавой.

В ЖКТ дистальный отдел тонкой кишки и толстая кишка – наиболее частые места болезни «трансплантат против хозяина». Наиболее частые симптомы – приступы острой боли в нижней части живота и слизистоводянистая, часто зеленого цвета диарея (McDonald G.B. et al., 1986). Диарея секреторная и может быть даже у пациента, который не принимает пищи. Ежедневно может выделяться несколько литров стула, что приводить к тяжелому водному и электролитному дисбалансу. Может также возникнуть энтеропатия с потерей белка и выраженной гипоальбуминемией. Жизнеопасное кровотечение может сопутствовать интенсивному оголению и изъязвлению кишки. Другие симптомы и признаки, такие как тошнота, рвота, боль в эпигастрии, мелена, рвота кровью и дискомфорт, которые также возникают согласно локализации места поражения в ЖКТ. Такие клинические проявления похожи на картины других заболеваний, таких как гастриты, ПЯ, вирусные или бактериальные энтериты и лекарственный токсикоиндуцированный мукозит, которые могут возникнуть под влиянием иммунной супрессии и стрессового состояния.

Диагностика.

Болезнь «трансплантат против хозяина» ЖКТ может быть диагностирован на основании клинических проявлений, эндоскопической картины и гистопатологической оценки. Острое заболевание определяется как возникшее в течение 20-100 дней после трансплантации, а хроническое как про-

377

явившееся через 100 дней после пересадки костного мозга (Schulenburg A. et al., 2004).

Клиническая система стадий основана на степени вовлечения каждой органной системы и разработана исследователями из Сиэтла (Bombi J.A. et al., 1995):

Степень 1, 500-1000 мл стула/день, сочетающегося с тошнотой и рво-

той;

Степень 2, 1000-1500 мл стула/день, гистологически доказанная болезнь «трансплантат против хозяина» ЖКТ эндоскопическими биопсиями;

Степень 3, 1500-2000 мл стула/день; Степень 4, более 2000 мл стула/день, сочетающееся с непроходимо-

стью и сильной болью в животе.

ЭГДС выполняется для оценки боли в эпигастрии и чувствительности ее при пальпации, тошноты и рвоты. Сигмоидоскопия применяется для пациентов с диареей, болью внизу живота и кровотечением из прямой кишки. Комбинированное исследование верхнего и нижнего отделов ЖКТ используется при перекресте симптомов. Эндоскопические данные при болезни «трансплантат против хозяина» ассоциируются со стадиями болезни, колеблясь от нормальной слизистой оболочки до эритемы, отека, эрозий, изъязвлений и отторжения слизистой оболочки (Goker J. et al., 2001). Эндоскопические данные классифицируют по степеням, согласно следующим критериям (Рисунок 97):

Степень I, отсутствие сосудистого рисунка и/или локальная легкая эритема;

Степень II, умеренный отек и эритема;

Степень III, отек, эритема, эрозии и/или кровотечение;

Степень IV, изъязвление, экссудат и/или кровотечение (Cruz-Correa M. et al., 2002).

Эндоскопические данные болезни «трансплантат против хозяина» могут быть представлены в широких пределах, включая легкий отек, эритему, эрозии, отторжение слизистой оболочки и язвы с/без кровотечения (Рисунок 98). Отторжение слизистой оболочки отмечается редко, но это высоко специфический признак. Отмечается несогласованность поражений в различных отделах ЖКТ.

378

Рисунок 97. Эндоскопические данные болезни «трансплантат против хозяина» дуоденум. А, степень I заболевания: легкий отек и отсутствие сосудистого рисунка. Б, степень II: умеренный отек и эритема. В, степень III заболевания характеризуется выраженным отеком и эрозиями. Г, степень IV заболевания демонстрирует изъязвления слизистой оболочки и экссудат, покрывающий отечную слизистую оболочку.

Рисунок 98. А, активное и диффузное кровотечение в антральном отделе желудка. Б, эрозии, эритема антрального отдела желудка.

379

Кишечные проявления острой болезни «трансплантат против хозяина» представлены диффузной эритемой, отеком, эрозиями, язвами и отторжением слизистой оболочки, которые могут напоминать тяжелый язвенный колит (Рисунок 99).

Рисунок 99. А, эритема, отек, отторжение слизистой оболочки в нисходящем отделе толстой кишки. Б, многочисленные геморрагические пятна и поверхностные язвы в прямой кишке.

Острая болезнь «трансплантат против хозяина» – тяжелое осложнение, требующее быстрого назначения иммуносупрессивных средств. Тонкая кишка часто вовлекается острым заболеванием с развитием диареи, боли в животе, тошноты, рвоты и стула с кровью. Диагноз труден и болезнь «трансплантат против хозяина» должна быть дифференцирована от других состояний с похожими клиническими картинами, такими как ЦМВ энтерит и инфекция Clostridium difficile. Диагноз облегчается при наличии мультисистемного заболевания, особенно, когда может быть биопсировано поражение кожи. У пациентов без поражения кожи, нужно проведение ЭГДС и илеоколоноскопии. До настоящего времени ЭГДС была золотым стандартом для исследования дуоденум с данными отека слизистой оболочки, отторжения слизистой оболочки, эрозий, эритемы и кровоточащих язв.

Клиническая эффективность капсульной эндоскопии при болезни «трансплантат против хозяина» была продемонстрирована в двух исследованиях. Neumann S. с соавторами (2007) обследовали 14 пациентов с клиническими признаками острой болезни «трансплантат против хозяина» после трансплантации костного мозга. Это исследование показало, что патология вовлекает всю длину тонкой кишки и более интенсивно в подвздошной по сравнению с тощей кишкой. Такие данные были подтверждены Yakoub-Agha I. с соавторами (2004).

Капсульная эндоскопия также хорошо переносится критически больными пациентами, но необходимо отметить некоторые недостатки. У неко-

380