Кишкун А.А

Гормональные исследования ■ 593

При введении вазопрессина осмолярность мочи быстро повышается. При умеренно выраженной недостаточности АДГ и полиурии осмолярность мочи в ходе теста может быть несколько выше осмолярности плазмы,

ареакция на вазопрессин ослаблена.

Постоянно низкие концентрации АДГ в плазме крови (менее 0,5 пг/л)

свидетельствуют о выраженном нейрогенном несахарном диабете, субнормальные уровни (0,5−1 пг/л) в сочетании с гиперосмолярностью плазмы — о частичном нейрогенном несахарном диабете. Определение концентрации АДГ в плазме крови — главный критерий, позволяющий дифференцировать частичный несахарный диабет от первичной полидипсии.

Первичный ночной энурез (недостаточность АДГ). Ночной энурез выявляют у каждого десятого ребёнка в возрасте 5−7 лет, а в возрасте 10 лет — у каждого двадцатого. Причиной энуреза могут стать многие факторы: стресс, урогенитальные инфекции, нефрологические нарушения и др. Довольно часто ночное недержание мочи оказывается лишь следствием другого заболевания, но в ряде случаев оно обусловлено первичным ночным энурезом. Этот диагноз ставят у детей старше 5 лет, которые, при отсутствии органических нарушений и нормальном мочеотделении в течение дня, мочатся в постель ночью чаще 3 раз в неделю. Физиологическая особенность организма таких пациентов — низкая концентрация в крови АДГ. Существует наследственная предрасположенность к развитию первичного ночного энуреза. Девочки болеют несколько реже, чем мальчики.

Убольных с первичным ночным энурезом в ночное время образуется

в2−3 раза больше мочи, чем у здоровых детей. Важнейшую роль в этом процессе играет АДГ. Его уровень в организме постоянно колеблется. У здорового ребёнка ночью концентрация АДГ в крови выше, чем днём, а при первичном ночном энурезе этот уровень, и без того достаточно низкий, ночью снижается ещё больше, в результате чего образуется большое количество неконцентрированной мочи. Обычно уже к четырем часам утра, гораздо раньше, чем у здоровых детей, мочевой пузырь у больных оказывается заполненным до предела. Сон в это время очень глубокий, поэтому дети мочатся в постель.

Для больных с первичным ночным энурезом характерна никтурия, низкий удельный вес мочи в ночных порциях при проведении пробы по Зимницкому. Осмолярность мочи в ночных порциях ниже, чем в дневных. Концентрация АДГ в плазме крови, при исследовании в дневные часы, довольно часто находится в пределах нормы, а если и выявляется её снижение, то оно незначительно. Сниженную концентрацию АДГ в плазме крови чаще выявляют в вечерние и ночные часы. Назначение больным

первичным ночным энурезом синтетических аналогов АДГ приводит к излечению у 70−80% пациентов [Темерина Е.А., 1998].

Нефрогенный несахарный диабет (несахарный диабет, не чувствительный к АДГ). В основе заболевания лежит отсутствие чувствительности эпителия почечных канальцев к АДГ. При взаимодействии АДГ с рецепторами почечных канальцев не образуется цАМФ, поэтому не происходит активация протеинкиназы А и внутриклеточный эффект АДГ не реализуется. Болеют преимущественно лица мужского пола. Заболевание наследуется как сцепленный с Х-хромосомой признак. Изменения лабораторных показателей и функциональных тестов аналогичны тем, что выявляют при несахарном

594 ■ Глава 9

диабете. Для нефрогенного несахарного диабета характерна нормальная или повышенная концентрация АДГ в плазме крови. При проведении теста с вазопрессином отсутствует повышение уровня цАМФ в моче после его введения.

При нефрогенном несахарном диабете применение препаратов АДГ неэффективно. Тиазидные диуретики в сочетании с длительным ограничением поваренной соли в диете могут дать хороший клинический результат. Необходимо проводить коррекцию гипокалиемии и гиперкальциемии под контролем концентрации калия и кальция в сыворотке крови.

Синдром неадекватной секреции вазопорессина (синдром Пархона) — самый частый вариант нарушения секреции АДГ. Характеризуется олигурией, (постоянной или периодической), отсутствием жажды, наличием общих отёков, нарастанием массы тела и высокой концентрацией АДГ в плазме крови, неадекватной уровню осмолярности.

Данный синдром может развиться при патологии ЦНС, в частности при менингите, энцефалите, опухолях и абсцессах мозга, субарахноидальных кровоизлияниях, черепно-мозговых травмах, а также может быть обусловлен пневмонией, туберкулёзом, ОПП, психозами, некоторыми ЛС (винкристином, карбамазепином и др.). В некоторых случаях неадекватная секреция АДГ возможна при гипотиреозе. Механизм нарушения секреции АДГ обусловлен непосредственным поражением гипоталамуса. Иногда причину неадекватной секреции АДГ установить не удаётся. В плазме крови выявляют снижение концентрации натрия (менее 120 ммоль/л); если она становится ниже 110 ммоль/л, развивается неврологическая симптоматика — ступор, возможны судороги. Осмолярность плазмы низкая (менее 270 мосм/л), возможно развитие гипоосмолярной комы. При исследовании суточной мочи отмечают повышенное выделение натрия из организма. Обнаруживают повышенное содержание АДГ в плазме крови по отношению к её осмолярности, уменьшенную концентрацию альдостерона, сниженный ответ при проведении теста угнетения секреции АДГ путём водной нагрузки.

Эктопическая секреция АДГ возможна при самых различных опухолях. Наиболее часто эктопическая секреция АДГ сопровождает бронхогенный рак лёгкого, злокачественные опухоли поджелудочной, вилочковой желёз, двенадцатиперстной кишки. Изменение лабораторных показателей аналогично таковым при синдроме неадекватной секреции вазопорессина.

Комплексная оценка результатов лабораторных исследований у больных с различными формами полиурии представлена в табл. 9-37.

Таблица 9-37. Оценка лабораторных показателей у больных с полиурией

Гормональные исследования ■ 595

Окончание табл. 9-37

Тест стимуляции АДГ путём ограничения приёма воды до введения вазопрессина

Функциональное состояние ренин-ангиотензин-альдостероновой системы

Ренин−ангиотензин−альдостероновая система определяет постоянство объёма и осмолярности экстрацеллюлярной жидкости. Такую же роль она играет в определении диаметра сосудов и уровня тканевой перфузии. Этот каскад [энзим (ренин) — пептидный гормон (ангиотензин II) — стероидный гормон (альдостерон)] выполняет свою важную функцию благодаря специфической способности обнаруживать и возвращать к норме даже малейшее увеличение или уменьшение объёма натрия и воды в организме (рис. 9-11).

Функционирование ренин−ангиотензин−альдостероновой системы можно кратко изложить на примере её реакции на сокращения объёма натрия и воды в организме (например, в случае кровотечения, приводящего

куменьшению объёма циркулирующей крови).

Врезультате кровотечения снижается кровяное давление в приводящих артериолах гломерулярных клубочков почек. Юкстагломерулярные клетки, расположенные в стенке этих артериол, улавливают ослабление натяжения стенки артериол, в результате чего выделяется ренин в гломерулярную капиллярную кровь.

Выделившийся в кровь ренин воздействует на ангиотензиноген (пункт 1

на рис. 9-11) — белок плазмы, относящийся к группе α2-глобулинов. Ангиотензиноген синтезируется и секретируется печенью. Ренин отщепляет от него декапептид (ангиотензин I) в почках. Ангиотензин I (АI) является субстратом для АПФ, который отщепляет от него 2 аминокислоты (пункт 2 на рис. 9-11), образуя октапептид — ангиотензин II (АII). Ангиотензин II оказывает несколько эффектов, направленных на коррекцию сократившегося объёма экстрацеллюлярной жидкости. Одно из таких действий —

Гормональные исследования ■ 597

ливая его под сократившийся объём плазмы крови. В результате давление крови и тканевая перфузия поддерживаются на нужном уровне. Ангиотензин II также активирует адренергическую (симпатическую) нервную систему, которая быстро выделяет норадреналин. Норадреналин также вызывает вазоконстрикцию и предотвращает гипоперфузию тканей. Наконец, ангиотензин II стимулирует чувство жажды.

Основная функция ренин−ангиотензин−альдостероновой системы — поддержание постоянства объёма циркулирующей крови. Вместе с тем этой системе отводится ведущая роль в патогенезе развития почечной артериальной гипертензии, поэтому у таких больных исследование показателей системы ренин−ангиотензин−альдостерон имеет важнейшее значение в установлении диагноза и проведении правильного лечения. Ренин, ангиотензин и альдостерон функционально тесно взаимосвязаны в организме человека, поэтому рекомендуется одновременно определять все три показателя.

РЕНИН В ПЛАЗМЕ КРОВИ

Референтная концентрация ренина в плазме крови при её заборе крови

вгоризонтальном положении (лежа) — 0,2−1,6 нг/(мл.ч) ангиотензина I; при вертикальном положении (стоя) — 0,7−3,3 нг/(мл.ч) ангиотензина I.

Ренин представляет собой протеолитический фермент, секретируемый группой клеток, расположенных в непосредственной близости от почечных клубочков (и называемых поэтому юкстагломерулярным аппаратом). Секреция ренина в почках стимулируется снижением кровяного давления

вприводящих к клубочкам артериях, понижением концентрации натрия

вобласти плотного пятна и дистальных канальцев, а также в результате активации симпатической системы. Наиболее важный фактор, усиливающий образование ренина, — уменьшение почечного кровотока. Сниженный почечный кровоток часто обусловлен общим уменьшением артериального давления. Выделившийся в кровь ренин воздействует на ангиотензиноген,

врезультате чего возникает биологически неактивный ангиотензин I, который под действием АПФ подвергается дальнейшему превращению в ангиотензин II. АПФ, с одной стороны, катализирует превращение ангиотензина I в один из наиболее мощных вазоконстрикторов — ангиотензин II, с другой стороны, гидролизует вазодилятатор брадикинин до неактивного пептида. В связи с этим ЛС — ингибиторы АПФ эффективны для понижения артериального давления у больных с реноваскулярной артериальной гипертензией.

Для оценки результатов исследования ренина в плазме наиболее значимы лишь стимулированные показатели (например, после стимуляции фуросемидом). При определении уровня ренина, стимулированного фу-

росемидом, необходимо одновременно проводить определение натрия и креатинина в суточной моче и калия, натрия и креатинина в крови. Для диагностики артериальной гипертензии, связанной со стенозом почечных артерий или поражением паренхимы одной почки, исследуется активность ренина в крови, взятой непосредственно из обеих почечных вен. Если абсолютная активность ренина в крови из почечных вен повышена или активность ренина из вены поражённой почки более чем в 1,5 раза

598 ■ Глава 9

превышает активность ренина на здоровой стороне, можно с уверенностью констатировать стеноз почечной артерии, нарушающий функцию почки.

Очень высокие значения активности ренина в крови наблюдают при рениномах. Активность ренина в крови постепенно снижается с возрастом.

Основные заболевания и состояния, при которых может изменяться активность ренина в плазме крови, представлены в табл. 9-38.

Таблица 9-38. Заболевания и состояния, при которых может изменяться активность ренина в плазме крови

АНГИОТЕНЗИН I И II В ПЛАЗМЕ КРОВИ

Референтная концентрация ангиотензина I в плазме крови — менее 25 пг/мл; ангиотензина II — 10−60 пг/мл.

Ренин, поступающий в кровь из юкстагломерулярного аппарата почек, отщепляет от ангиотензиногена декапептид ангиотензин I, от которого, в свою очередь, под влиянием АПФ отщепляются 2 аминокислоты и образуется ангиотензин II. Ангиотензин II обладает двумя основными функциями: стимулирует синтез и секрецию альдостерона в коре надпочечников и вызывает сокращение периферических кровеносных сосудов. Его прессорное действие в 30 раз выше, чем у норадреналина. В почках ангиотензин II, сужая сосуды, вызывает уменьшение кровотока и, как следствие, уменьшение гломерулярной фильтрации. Действие ангиотензина II кратковременно (несколько минут), так как он быстро разрушается в крови под влиянием пептидазы (ангиотензиназы) на неактивные фрагменты.

Исследование концентрации ангиотензина I и II в плазме крови проводятся с целью выявления участия системы ренин−ангиотензин−альдостерон в патогенезе артериальной гипертензии, хронической сердечной недостаточности, отёчного синдрома.

Основные заболевания и состояния, при которых может изменяться концентрация ангиотензина в плазме крови, представлены в табл. 9-39.

Гормональные исследования ■ 599

Таблица 9-39. Заболевания и состояния, при которых может изменяться активность ангиотензина в плазме крови

АЛЬДОСТЕРОН В ПЛАЗМЕ КРОВИ

Референтная концентрация альдостерона в плазме крови у новорождённых — 1060−5480 пмоль/л (38−200 нг/дл); у детей до 6 мес — 500−4450 пмоль/л (18−160 нг/дл); у взрослых (при заборе крови в положении лёжа) — 100− 400 пмоль/л (4−15 нг/дл).

Минералокортикоиды — альдостерон и дезоксикортикостерон — образуются в коре надпочечников. Альдостерон синтезируется из ХС в клетках клубочкового слоя коры надпочечников. Это самый сильнодействующий минералокортикоид, по своей активности он в 30 раз превосходит дезоксикортикостерон. За сутки в надпочечниках синтезируется 0,05−0,23 г альдостерона. Синтез и высвобождение альдостерона в кровь регулирует ангиотензин II. Альдостерон приводит к увеличению содержания натрия

впочках, что сопровождается усиленным выделением К+ и Н+. Концентрация натрия в моче низка, если в кровотоке много альдостерона. Помимо клеток почечных канальцев, альдостерон оказывает действие на выведение натрия в кишечнике и распределение электролитов в организме.

Нормальная секреция альдостерона зависит от многих факторов, включая активность системы ренин−ангиотензин, содержание калия, АКТГ, магния и натрия в крови.

Первичный гиперальдостеронизм (синдром Кона) — довольно редкое заболевание, чаще всего обусловленное аденомой, синтезирующей альдостерон. Для этого заболевания характерна высокая степень задержки натрия в организме (гипернатриемия) и повышенное выделение К+ с мочой, что приводит к гипокалиемии (при сочетании артериальной гипертензии и гипокалиемии вероятность наличия первичного гиперальдостеронизма составляет 50%). Концентрация альдостерона в плазме крови обычно повышена (у 72% больных), а активность ренина резко снижена (вплоть до нуля). При синдроме Кона развивается единственная форма артериальной гипертензии, при которой уровни ренина и альдостерона в крови находятся в обратных соотношениях (при выявлении такой закономерности диагноз первичного гиперальдостеронизма можно считать доказанным).

Вторичный гиперальдостеронизм — следствие нарушений в регуляции системы ренин−ангиотензин−альдостерон. В отличие от синдрома Кона

вэтом случае также повышаются активность ренина и концентрация ангиотензина в крови. Вторичный гиперальдостеронизм обычно сопровождает заболевания, характеризующиеся образованием отёков и задержкой Na+ (цирроз печени с асцитом, нефротический синдром, сердечная недостаточность). Секреция альдостерона также повышается, когда из-за нарушения почечного кровотока усиливается секреция ренина, например при стено-

600 ■ Глава 9

зе почечной артерии. Иногда ренин секретируют опухоль Вильямса или опухоли из юкстагломерулярных клеток (рениномы), которые также могут служить причиной вторичного гиперальдостеронизма (характерна очень высокая активность ренина в крови).

Синдром Барттера характеризуется гиперренинемией на фоне гиперплазии юкстагломерулярных клеток, гиперальдостеронемией, дефицитом калия, метаболическим алкалозом, резистентностью сосудов к ангиотензину. Синдром связан с наследственно обусловленным снижением чувствительности сосудов к прессорному эффекту ангиотензина II. Не исключается

ипервичный почечный дефект, вызывающий потерю калия почками. Клинически данное заболевание характеризуется адинамией, полиурией, полидипсией, головной болью.

Кзаболеваниям, в патогенезе которых важную роль играет вторичный

гиперальдостеронизм, относится и синдром периодических отёков. Это распространённая болезнь, возникающая у женщин в возрасте 30−55 лет

иредко наблюдаемая у мужчин. Патогенез синдрома периодических отёков обусловлен рядом нейрогенных, гемодинамических и гормональных нару-

шений. Клинически данный синдром характеризуется развитием отёков, уменьшением мочеотделения до 300−600 мл в сутки, жаждой, быстрым нарастанием массы тела, дисбалансом половых гормонов (низким уровнем прогестерона и гиперпролактинемией) и повышенным уровнем альдостерона в крови.

При псевдогиперальдостеронизме повышение концентрации альдостеро-

на связано с дефектом рецепторов минералокортикоидов в тканях, что приводит к активации ренин−альдостероновой системы. Повышенная ак-

тивность ренина в плазме крови свидетельствует о вторичности гиперальдостеронизма по отношению к гиперактивности ренин−ангиотензиновой системы. Помимо дистальных канальцев почек, дефект может проявляться в слюнных и потовых железах, а также в клетках слизистой оболочки толстой кишки. При псевдогиперальдостеронизме на фоне высокой концентрации альдостерона и активности ренина в плазме крови выявляют гипонатриемию (менее 110 ммоль/л) и гиперкалиемию.

Гипоальдостеронизм приводит к снижению концентрации натрия и хлоридов в плазме крови, гиперкалиемии и метаболическому ацидозу. Концентрация альдостерона в плазме крови резко снижена, а активность ренина значительно повышена. Для оценки потенциальных запасов альдостерона в коре надпочечников используют тест стимуляции альдостерона АКТГ. При выраженной недостаточности альдостерона, особенно врождённых дефектах его синтеза, тест отрицательный, то есть концентрация альдостерона в крови после введения АКТГ остаётся низкой.

При исследовании альдостерона в крови необходимо учитывать, что его выделение в кровь подчинено суточному ритму, подобно ритму выделения кортизола. Пик концентрации гормона отмечают в утренние часы, самую низкую концентрацию — приблизительно в полночь. Концентрация альдостерона увеличивается в лютеиновую фазу овуляторного цикла и во время беременности.

Синдром Лиддла — редкое семейное заболевание почек, которое необходимо дифференцировать с гиперальдостеронизмом, так как оно сопровождается артериальной гипертензией и гипокалиемическим метаболическим

Гормональные исследования ■ 601

алкалозом, однако у большинства больных активность ренина и концентрация альдостерона в крови снижены.

Основные заболевания и состояния, при которых может изменяться концентрация альдостерона в плазме крови, представлены в табл. 9-40.

Таблица 9-40. Заболевания и состояния, при которых может изменяться активность альдостерона в плазме крови

НАТРИЙУРЕТИЧЕСКИЕ ПЕПТИДЫ В ПЛАЗМЕ КРОВИ

Важное значение в регуляции объёма натрия и воды отводится натрийуретическим пептидам. Первым был открыт атриальный натрийуретический пептид (АНП), или атриальный натрийуретический пептид типа А. АНП — пептид, состоящий из 28 аминокислотных остатков, синтезируется и хранится в виде прогормона (126 аминокислотных остатков) в кардиоцитах правого и левого предсердия (в гораздо меньшей степени в желудочках сердца), секретируется в виде неактивного димера, который превращается в активный мономер в плазме крови. Главные факторы, регулирующие секрецию АНП, — увеличенный объём циркулирующей крови и повышенное центральное венозное давление. Среди других регуляторных факторов необходимо отметить высокое артериальное давление, повышенную осмолярность плазмы, учащение сердечных сокращений и повышенную концентрацию катехоламинов в крови. ГК также увеличивают синтез АНП, влияя на ген АНП. Первичная мишень для АНП — почки, но он действует также на периферические артерии (рис. 9-12). В почках АНП повышает давление в клубочке, то есть увеличивает фильтрационное давление. АНП способен сам по себе усиливать фильтрацию, даже если внутриклубочковое давление не изменяется. Это приводит к увеличению экскреции натрия (натрийурез) вместе с большим количеством первичной мочи. Увеличение