Добавил:
ivanov666
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:патенты / 21969
.txt 833473-- = "/"; . , . . , . . , . , , . .
... 93%
. :
:
УведомлениеЭтот перевод сделан компьютером. Невозможно гарантировать, что он является ясным, точным, полным, верным или отвечает конкретным целям. Важные решения, такие как относящиеся к коммерции или финансовые решения, не должны основываться на продукте машинного перевода.
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ GB833473A
[]
ПАТЕНТНАЯ СПЕЦИФИКАЦИЯ - НЕТ ЧЕРТЕЖЕЙ 833,473 - 833,473 Дата подачи заявки и подачи полной спецификации: декабрь. 18, 1956. : . 18, 1956. № 38571/56. . 38571/56. Заявление подано в Соединенных Штатах Америки января. 3, 1956. . 3, 1956. Заявление подано в Соединенных Штатах Америки в сентябре. 18, 1956. . 18, 1956. Полная спецификация опубликована: 27 апреля 1960 г. : 27, 1960. дексатаприемка: --- Классы 2(3), B4(A1::), C1C(2:9:11F: 11G), C1E(3K4:4K4:5K4: :--- 2(3), B4(A1::), C1C(2:9:11F: 11G), C1E(3K4:4K4:5K4: 5K6:6K4:7K4), C1F1D3, (5A:5B:6A1:6B3:6B4:6B6), C2(A3:Все: 5K6:6K4:7K4), C1F1D3, (5A:5B:6A1:6B3:6B4:6B6), C2(A3:: S16), C3A7(A4:::E1l:), C3A1OA(4G:5F), C3A12(A4A:A4C: B3:C6) C3A13A3(A4:::), C3A13C(1C:2C: 3C:9:1OD:10F:10H), C3A16, C3C1O; и 81(1), (:1S:2G:2S). S16), C3A7(A4:::E1l:), C3A1OA(4G:5F), C3A12(A4A:A4C: B3:C6) C3A13A3(A4:::), C3A13C(1C:2C:3C:9:1OD:10F:10H), C3A16, C3C1O; 81(1), (: 1S:2G: 2S). Международная классификация:-A61k. C07c ПОЛНАЯ СПЕЦИФИКАЦИЯ :-A61k. C07c НОМЕР СПЕЦИФИКАЦИИ ОШИБКИ. 833473 . 833473 Страница 6. строка 23, вместо «п-толуол. читать.п-толуол, Страница 7, строка 74. вместо ,93o0 читать H93 ) Страница 9, строка 33. после 'lпропил)» вставить «-» Страница 9 , строка 44, после Офенотиазина. вставьте f_-5" Страница 10. Таблица 5, после "кристаллизации" вставьте точку. Страница 12, строка 113, вместо "фалькокси" читать "налкоксил" ПАТЕНТНОЕ БЮРО, 22 октября 1962 г. группа, или представляет собой алициклическую группу, имеющую, например, семь атомы углерода и их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли. Представителями группы являются аллил, пропаргил, бутенил, гидроксициклогексил, гидроксиалкил, а также сложные и простые эфиры тех групп, которые несут гидроксильную группу, например 3-гидроксиэтил и его карбамат и карбонат, а также простые эфиры, такие как метил-, этил- и гидроксиэтиловые эфиры. 6. 23, "-. .-,, 7, 74. ,93o0 H93 ) 9, 33. ')" "-" 9, 44, . f_-5" 10. 5, ,," 12, 113, ' " , 22nd , 1962 , ali5cyclic haviffg1eg , . , , , -, - , .. 3- , -, -, . Нумерация атомов в кольцевых системах, присутствующих в соединениях по изобретению, соответствует « » и показана для фенотиазина и пиперазина формулами () и () соответственно. " " () (), . Соединения настоящего изобретения характеризуются своим терапевтически полезным действием на центральную нервную систему и [Цена 3 шил. 6д. ] 687541i(2)/ 109 200 10162 Соединения полезны для облегчения тревоги и напряжения, которые возникают из множества источников, таких как гинекологические расстройства, дерматологические состояния, давление окружающей среды, предменструальное напряжение, дисменорея и менопауза. [ 3s. 6d. ] 687541i(2)/ 109 200 10162 , , , , , , . Помимо использования при лечении тошноты и рвоты, некоторые соединения обладают антигистаминными свойствами, благодаря чему они смягчают аллергические нарушения местного или системного характера55. Другие соединения обладают противогрибковыми свойствами широкого спектра. , 55 . , . Было обнаружено, что для шизофреников или гиперактивных нейропсихиатрических пациентов предпочтительные соединения по изобретению эффективны в дозах от 150 мг. ежедневно, средняя клиническая доза составляет от 200 до 250 мг. ежедневно в зависимости от синдрома. Для амбулаторных пациентов с легкой тревожностью 3 ПАТЕНТНАЯ СПЕЦИФИКАЦИЯ , 60 150 . , 200 250 .. . 3 НЕТ ЧЕРТЕЖЕЙ 833,473 Дата подачи заявки и подачи полной спецификации: декабрь. 18, 1956. 833,473 : . 18, 1956. № 38571/56. . 38571/56. Заявление подано в Соединенных Штатах Америки 1 января. 3, 1956. . 3, 1956. Заявление подано в Соединенных Штатах Америки 9 сентября. 18, 1956. . 18, 1956. Полная спецификация опубликована: 27 апреля 1960 г. : 27, 1960. лексатапринятие:-aКлассы 2(3), B4(A1::), C1C(2:9:11F:11G), C1E(3K4:4K4:5K4: :- 2(3), B4(A1::), C1C(2:9:11F:11G), C1E(3K4:4K4:5K4: 5K6:6K4:7K4), C1F1D3, C1G(5A:5B:6A1:6B3:6B4:6B6), C2(A3:Все: 5K6:6K4:7K4), C1F1D3, C1G(5A: 5B: 6A1: 6B3:6B4:6B6), C2(A3:: S16), C3A7(A4:::E1:), C3A10A(4G:5F), C3A12(A4A:A4C:B3:C6) C3AI3A3(A4:B1::), C3A13C(1C:2C: 3C:9: O10D:10F:10H), C3A16, C3C10; и 81(1), Б(1G:1S:2G:2S). S16), C3A7(A4:::E1:), C3A10A(4G: 5F), C3A12(A4A:A4C:B3:C6) C3AI3A3(A4:B1::), C3A13C(1C:2C:3C:9: O10D:10F:10H), C3A16, C3C10; 81(1), (1G: 1S:2G:2S). Международная классификация: --A61k. C07d. :--A61k. C07d. ПОЛНАЯ СПЕЦИФИКАЦИЯ Производные фенотиазина Мы, , расположенная по адресу 10, Люцерн 2, Швейцария, швейцарская компания, учрежденная и действующая в соответствии с законодательством Швейцарии, настоящим заявляем об изобретении, на которое мы молимся, чтобы нам был выдан патент, и о методе, то, что должно быть выполнено, будет конкретно описано . , 10, 2, , , , , , . где представляет собой , или SO2, представляет собой водород, галоген или низший алкокси, или низший алкил, ' представляет собой низшую алкиленовую группу; представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу, и представляет собой ненасыщенную низшую алкильную группу или представляет собой низшую алкильную группу, несущую в качестве заместителя гидрокси, ацилокси (кроме ацетокси), алкокси или гидроксиалкокси группу, или представляет собой алициклическую группу, имеющую менее семи атомов углерода и их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли. Представителями группы являются аллил, пропаргил, бутенил, гидроксициклогексил, гидроксиалкил, а также сложные и простые эфиры тех групп, которые несут гидроксильную группу, например f3-гидроксиэтил и его карбамат и карбонат, а также простые эфиры, такие как метил-, этил- и гидроксиэтиловые эфиры. , SO2, , , , ' ; , , , ( ), , , . , , , -, - , .. f3- , -, -, . Нумерация атомов в кольцевых системах, присутствующих в соединениях по изобретению, соответствует « » и показана для фенотиазина и пиперазина формулами () и () соответственно. " " () (), . Соединения настоящего изобретения характеризуются своим терапевтически полезным действием на центральную нервную систему и [Цена 3 шил. 6d.] в следующем утверждении: [ 3s. 6d.] :- Настоящее изобретение относится к новой группе фенотиазилпиперазинов и способам их производства. , . Конечные продукты настоящего изобретения представлены формулой (). (). 4 J0 1 проявляются, оказывая зажимающее или транквилизирующее действие. Таким образом, их способность успокаивать пациентов с психическими расстройствами облегчает беспокойство и гиперактивность пациента, позволяя улучшить аппетит и качество сна. Кроме того, наряду с их общими транквилизирующими свойствами, эти соединения полезны для облегчения тревоги и напряжения, которые возникают из множества источников, таких как гинекологические расстройства, дерматологические заболевания, давление окружающей среды, предменструальное напряжение, дисменорея и менопауза. 4 J0 1 . , , , . , , , , , , , , . Помимо использования при лечении тошноты и рвоты, некоторые соединения обладают антигистаминными свойствами, благодаря чему они смягчают аллергические расстройства местного или системного характера. Другие соединения обладают противогрибковыми свойствами широкого спектра. , . , . Было обнаружено, что для больных шизофренией или гиперактивными психоневрологическими пациентами предпочтительные соединения по изобретению эффективны в дозах от 150 мг. ежедневно, средняя клиническая доза составляет от 200 до 250 мг. ежедневно в зависимости от синдрома. Для амбулаторных пациентов, демонстрирующих легкую тревогу 1 или слабое напряжение, предпочтительные соединения по изобретению эффективны в диапазоне доз от 10 до 100 мг. ежедневно, средняя доза — 60 мг. Для контроля рвоты соединения настоящего изобретения оказывают депрессивное действие в дозах от 10 до 15 мг. ежедневно. , 150 . , 200 250 .. . 1 - , 10 100 . , 60 . , 10 15 . . Было обнаружено, что в отличие от большинства психоневрологических препаратов, используемых в клинической практике, предпочтительные соединения по настоящему изобретению проявляют мало нежелательных побочных эффектов. Среди нежелательных побочных эффектов, которые сводятся к минимуму при использовании соединений настоящего изобретения, находятся сухость во рту, мидриаз, падение артериального давления и тахикардия. Благодаря снижению частоты возникновения этих побочных эффектов соединения по изобретению могут быть использованы с относительной безопасностью в сочетании с барбитуратами в качестве предоперационного лечения для снижения тревоги. , , . , , , . , . Хотя все соединения формулы () проявляют вышеупомянутые свойства, степень проявления таких свойств вполне естественно различается в зависимости от структуры. Для химиопсихотерапевтического применения мы предпочитаем использовать соединения формулы (), в которой представляет собой атом хлора, представляет собой серу, представляет собой алкиленовую группу, имеющую 3 или 4 атома углерода, и представляет собой 3-гидроксиэтил или ненасыщенную группу 8,. , (ок. () , . () , , 3 4 , 3- 8,,(. 7 алкильная группа, имеющая 2, 3 или 4 атома углерода, например 7 2, 3 4 , .. аллил, пропаргил или бутенил. Увеличение числа атомов углерода в до 5 или 6 приводит к снижению транквилизирующего действия и усилению бактерицидных свойств. , , . 5 6 . Поскольку по большей части соединения общей формулы () нерастворимы в водных средах, их предпочтительно вводят в форме растворимой фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты, такой как гидрохлорид, малеат, тартрат или цитрат. Предпочтительным способом введения является пероральный с помощью таблеток или эликсиров в сочетании с подходящими носителями и другими типами фармацевтических дозированных единиц, которые пригодны для такого введения. , () , , , , . . В некоторых случаях, когда показано парентеральное введение, соединение в форме фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты приготавливают в стерильных растворах или суспензиях. , . Для применения в качестве бактерицидов соединения предпочтительно вводят в форме мазей или кремов. . Соединения изобретения получают с помощью ряда альтернативных, но эквивалентных реакций алкилирования. Уравнение представляет (2N) + 1 -, предпочтительную последовательность реакций, в которой замещенный фенотиазин () алкилируется α-бром--хлоралканом (), в результате чего образуется 10-хлоралкилфенотиазин (). , , . (2N) + 1 -, () --- () 10,- () . Хотя промежуточное соединение () можно получить путем нагревания смеси двух реагентов в инертном растворителе, таком как бензол или толуол, предпочтительно использовать основной конденсирующий агент и проводить реакцию в жидком аммиачном растворителе. Представителями типа конденсирующих агентов, которые могут быть использованы, являются амиды натрия, калия и лития. Промежуточное соединение () используют для алкилирования замещенного пиперазина () с получением производного пиперазино (), которое представляет собой соединение, подпадающее под объем формулы (). Al_C>, хотя алкилирование () с помощью () может быть проведено способом, аналогичным описанному выше, т.е. в жидком аммиаке и содамиде, предпочтительным методом в этом случае является просто использование избытка основания пиперазина. для поглощения хлористого водорода, образующегося при алкилировании. , () , , . , . (), (), () (). Al_ > () () , .. , . Конечные соединения пиперазина, представленные (), обычно получают в виде высококипящих вязких масел, которые легко очищаются путем превращения в ту или иную кислотно-аддитивную соль, такую как дигидрохлорид или дималеат. () . , -. В уравнении все реагенты содержат соответствующие заместители, которые появляются в уравнении конечного продукта 833,473 '2) 833,473 / ,.! В; ', & , при этом заместитель вводят на последней стадии, что особенно применимо там, где представляет собой 2-гидроксиэтил. В этой последовательности хлоралкилфенотиазин конденсируется с 1-карбэтоксипиперазином, и полученное таким образом карбэтоксипиперазиносоединение () гидролизуется водным раствором кислоты. Продукт гидролиза (), имеющий вторичную аминогруппу, алкилируют бромэтанолом или оксидом этилена, получая (). Альтернативная процедура, показанная уравнением : , 833,473 '2) 833,473 / ,.! ; ', & , 2-. , 1- () l2 . () , (). : , Cx2 или $ / // 1A' . ,, Z2 (cH2)3 использует фенотиазилкановую кислоту, представленную (), в качестве исходного материала. Превращение () в его хлорангидрид () осуществляется с помощью обычных реагентов, таких как тионилхлорид или пентахлорид фосфора. Конденсация () с замещенным пиперазином () приводит к образованию промежуточного амида (), который легко восстанавливается до () с помощью алюмогидрида лития обычным способом. , Cx2 $ / // 1A' . ,,. Z2 (cH2)3 () . () , (), . () () () () . Соединение () можно конденсировать с пиперазином, в котором одна группа защищена группой COOC2Hs, с получением соединения (), которое затем можно гидролизовать с получением 3-[2-хлор-10-фенотиазила]-пропил-пиперазина. (ИКС). Это промежуточное соединение затем можно превратить в его 1-кротаноильное производное, а амидную карбонильную группу можно восстановить с помощью литий-алюминийгидрида с получением 1-(2-бутенил)-4-[3-(2-хлор-10-фенотиазил)-пропила. ]пиперазин. () COOC2Hs () 3-[2--10-] - - (). 1 - , - 1 - (2butenyl) - 4 - [3 - (2 - - 10 - ) - ]. . глаз CVK2 .f12 0, Ch22C- - или ! '/_R 4833,473 Альтернативно, как показано в уравнении , фенотиазилалканол, представленный (), превращают в его тозилатный эфир () с помощью п-толуолсульфонилхлорида. Реакция () с замещенным пиперазином, таким как (), дает (). . CVK2 .f12 0, Ch22C- - ! '/ _R 4833,473 , () () - . () () (). Уравнения от до , упомянутые выше, относятся к предпочтительному получению кукурузы . 02&X3X + С. . 02&X3X + . где представляет собой целое число от 1 до 6. В этой реакции фенотиазин () взаимодействует с о-галогенированным алкилпиперазином (, предпочтительно в жидком аммиачном растворителе в присутствии основного конденсирующего агента, такого как содамид), с получением конечного продукта (). 1 6. , () - ( , (). Хотя реакция может протекать без использования катализатора, предпочтительно использовать изложенные условия, чтобы получить более быструю реакцию и более высокий выход. В частности, добавление моля фенотиазина или замещенного фенотиазина к одному эквиваленту содамида в жидком аммиаке приводит к образованию -зодиофенотиазина. Алкилирование натриевого производного обычным способом для пояснений формулы , где пиперазин алкилируется фенотиазилалкилгалогенидом или его эквивалентом. Обратная процедура, при которой фенотиазин алкилируется пиперазиноалкилгалогенидом или его эквивалентом, также приводит к образованию соединений формулы (), как показано уравнением . , . , -. , . - (), . (- IRV777, 1-аллил-4-(3-хлорпропил)-пиперазин, дает 1-аллил-4-[3-(10-фенотиазил)-пропил]пиперазин после обработки в соответствии с вышеизложенным - описанные процедуры. ( - IRV777 , 1 - - 4 - (3 - ) - , 1 - - 4 - [3 - (10 - ) - ] , - - . Хотя можно использовать и другие эквиваленты хлорида, такие как бромид или тозилат, предпочтительно использовать хлорид из-за простоты его получения и обращения с ним. , , . Соединения формулы (), где представляет собой низшую алкильную группу, которая дополнительно замещена гидрокси, например, 2-гидроксиэтилом, могут быть преобразованы в другие члены формулы () относительно простыми процедурами. Уравнение : () , , 2hydroxyethyl, () . : Ф 2 2 Т о. OCa14_ 6 ;, ;1 ". _. и . 2 /0 /C2 5 / 1 CRV3 представлен в качестве примера, чтобы показать превращение (), которое содержит 2-гидроксиэтильную группу, в эфирное производное, в частности, в соединение, содержащее 2-этоксиэтильная группа. Гидроксигруппа в () заменена на галоген в традиционных производных re833,473 () и (). 2 2 . OCa14_ 6 ;, ;1 ". _. . 2 /0 /C2 5 / 1 CRV3 () 2hydroxyethyl , , 2- . () re833,473 () (). Чтобы получить соединения формулы , которые содержат один или несколько атомов кислорода, присоединенных к сере фенотиазиновой группы, предпочтительно вводить кислородную функцию на ранней стадии синтеза, а не пытаться окисление конечного продукта. Например, в уравнении подходящее промежуточное соединение, такое как (), при обработке пероксидом водорода в этаноле дает соответствующий сульфоксианалог (): , . , , () (): () 0 0 действие с использованием тионилхлорида или пентахлорида фосфора или подобных эквивалентов, в результате чего образуется 2-хлорэтилпиперазинопроизводное (). Реакция с алкоксидом металла, в данном случае этоксидом натрия, дает 1-(2-этоксиэтил)-4-[3(2-хлор-10-фенотиазил)пропилпиперазин (). Заменяя в уравнении алкоксид натрия производным полигидроксиспирта, например, мононатриевым производным этиленгликоля или пропиленгликоля, получают соответствующую / ' Конденсацию () с соответствующим замещенный пиперазин дает () сульфоксианалог (). ( ) 0 0 2 - () . , , 1 - (2 - ) - 4 - [3(2 - - 10 - )- (). - , , - , / ' () () (). Если требуется производное сульфона, промежуточный сульфоксифенотиазин () дополнительно окисляется с помощью таких агентов, как оксид хрома в уксусной кислоте, после чего образуется сульфон. Сульфон подвергается тому же типу превращений, что и сульфокси и другие фенотиазины, с образованием аналогичных соединений, обладающих 5,5-диоксидо-функцией. () . 5,5- . Вышеизложенное вместе с уравнениями представляет способы синтеза соединений по настоящему изобретению, причем в определенных случаях проиллюстрированы конкретные примеры. Однако понятно, что при взаимодействии соответствующим образом замещенных материалов в соответствии с уравнениями будут получены аналогично замещенные продукты. Например, было показано, что 1-хлор-3-бромпропан можно использовать в реакции с фенотиазином для получения фенотиазилпропилгалогенида. Также могут быть использованы дигалогеналканы или циклоалканы, такие как 1-бром-4-хлорбутан, хлор- и бромциклогексанолы. Таким образом, путем соответствующих замен в упомянутых уравнениях различные соединения, охваченные формулой , могут быть получены способами, проиллюстрированными в прилагаемых примерах. , , . , , , . , 1 - - 3 - . 1 - - 4 - , . , . Очевидно, что реакции от А до Е относятся к широкому классу алкилирования. Их можно обобщить как взаимодействие фенотиазина р с соединением пиперазина -_l-^-, , где из и один присоединен непосредственно к соответствующему атому азота, а другой связан с соответствующим атомом азота через двухвалентный атом азота. группа Y1, R1 и Y1 означает и соответственно или группы, конвертируемые в и соответственно, и представляют собой атомы или группы противоположной полярности, способные отщепляться в виде соединения в ходе реакции, предпочтительно в присутствии акцептора . Например, может представлять собой , а может представлять собой , причем два реагента представляют собой [ : . -_ -^ -, Y1, R1 Y1 , , , , , . , , [ : 13 1 1 833 473 833 473 ' Co2. ,2 & Продукт реакции имеет формулу, и группа восстанавливается до CH2, например обработкой литийалюминийгидридом. 13 1 1 833,473 833,473 ' Co2. ,2 & CH2, .. . Уравнения показывают образование соединения () из 10-[7-хлорпропил]-2-хлорфенотиазина () путем конденсации с 1-карбэтоксипиперазином с образованием соединения (), которое гидролизуется до 1-пиперазинил-2-хлорфенотиазина. () и затем конденсируют с бромэтанолом или с оксидом этилена с получением соединения . () 10 - [7 - ] - 2 - () 1 - () 1 - - 2 - () , - . В уравнениях С - фенотиазилпропионовая кислота () превращается в хлорангидрид (), который конденсируется с 1 - - пиперазином с образованием - фенотиазинилпропионилпиперазина (), который можно восстановить алюмогидридом лития до соединения (). ). - () (), 1 - - - () (). Уравнение иллюстрирует конденсацию п-толуолового эфира серной кислоты () 10-[7-гидроксипропил]фенотиазина () с пиперазином с образованием соединения (). - () 10-[7hydroxypropyl] - () (). В уравнении Е фенотиазин () конденсируют с 4-10-хлорпропилпиперазином () с получением соединения (). () 4 - 10 - () (). Уравнение показывает превращение соединения () в 2-хлор-10-[1-хлорпропил-4-пиперазинил-пропил]фенотиазин () и затем в 1--этоксиэтильное соединение (). Соединения () и () могут быть получены аналогичным образом. () 2 - - 10 - [1- - 4 - - ] () 1 - - (). () () . Во всем описании и формуле изобретения слово «низший» означает «содержащий менее семи атомов углерода в молекуле». "" " ". ПРИМЕР 1 1 1
- (2-Гидроксиэтил)-4-[3-(2-хлорфенотиазил)пропил]-пиперазин К суспензии содамида (из 3 г натрия) в 300 мл. нашатырного спирта, туда добавляют 30 г. из 2 - хлорфенотиазин. - (2 - ) - 4 - [3 - (2 - - )] - ( 3 . ) 300 . , 30 . 2 - . После перемешивания в течение часа 19 г. добавляют 1-бром/з 3-хлорпропан. , 19 . 1 - / 3 - . Аммиаку дают испариться и затем к остатку добавляют 200 мл. воды. Отделяющийся маслянистый слой экстрагируют эфиром. Эфирные экстракты сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. 10 - (3Хлорпропил)-2-хлорфенотиазин получают в виде сырой нефти. 200 . . . , . 10 - (3Chloropropyl) - 2 - . Смесь 25 г. 1-(2-гидроксиэтил)пиперазина и 15 г. полученного выше сырого 10-(3-хлорпропил)-2-хлорфенотиазина нагревают в течение 18 часов на паровой бане. Смесь разлагают добавлением 200 мл. воды и водную смесь несколько раз экстрагируют эфиром. 25 . 1 - (2 - ) 15 . 10 - (3chloropropyl) - 2 - 18 . 200 . . Эфирный слой затем экстрагируют разбавленной соляной кислотой. Кислый слой подщелачивают раствором гидроксида натрия и полученное масло экстрагируют эфиром. Эфирные экстракты сушат, концентрируют и остаток перегоняют, получая продукт этого примера в виде масла с т. кип. 278-281 С/1,0 мм. Дистиллятное масло кристаллизуется в ресивере и при перекристаллизации из этилацетата плавится при 100-101 С. . . , , .. 278-281 /1.0 . 100-101 . По описанной выше методике и с использованием 3-хлорфенотиазина или 4-хлорфенотиазина в качестве исходного вещества получают соответствующие изомеры и выделяют их в виде дигидрохлоридов по методике примера 2. Каждая из солей кристаллизуется из спирта с 1/2 моля кристаллизационной воды. Дигидрохлорид 3-хлор-изомера плавится при 189-191°С, а соль 4-хлор-изомера плавится при 180°С. 3 - 4 - , 2. 1/2 . 3 - 189-191 . 4- 180 . ПРИМЕР 2 2 1 - (2-Гидроксиэтил)-4[3-(2-хлорфенотиазил)пропил]-пиперазина дигидрохлорид Раствор 10 г. свободного основания, полученного в примере , в 100 мл. абсолютного этанола обрабатывают насыщенным раствором водорода ПРИМЕР 5 65 1 - (2 - ) - 4 [3 - (2 - - )] - 10 . 100 . 5 65 1-(2-Гидроксипропил)-4-[3-(10-фенотиазил)пропил]пиперазин Продукт этого примера получают конденсацией 25 г. 10-(3-хлорпропил)фенотиазина и 27,5 г. 1-(2гидроксипропил)пиперазина по методике, описанной в примере 1. Получается 28 г. вышеуказанного основания в виде бесцветного твердого вещества, т. пл. 92-93 после перекристаллизации из гексана. 75 Дигидрохлорид соединения этого примера получают по методике, описанной в примере 2; член парламента 254-2550С. после нескольких перекристаллизаций из этанола. 1-(2-)-4- [3-(10-) ] 25 . 10-(3-) 27.5 . 1 - (2hydroxypropyl) 1. 28 . - , .. 92-93 . 75 2; .. 254-2550C. . В описанной выше процедуре замена 2-хлор-10-(3-хлорпропил)фенотиазина дает соответствующий 2-хлор-аналог, т. кип. 270-275 С./1,0 мм., т. пл. 90-92 С. , 2chloro - 10 - (3 - ) 2 - , .. 270-275 ./1.0 ., .. 90-92 . из этилацетата, дигидрохлорида, т. пл. 253254 . из этанола. 85 ПРИМЕР 6 , .. 253254 . . 85 6 1-[2-(2-гидроксиэтокси)пропил]-4-[3-(10-фенотиазил)пропил]-пиперазин Требуемый промежуточный продукт, 1-(2-хлорпропил)-4-[3-(10-фенотиазил)пропил] пиперазина готовят из 15 г. 1-(2-гидроксипропил)-4-[3-(10-фенотиазил)пропил]пиперазина и 8 г. тионилхлорида по методике, описанной в примере 4. Конденсация этого сырого промежуточного продукта с раствором 0,92 г. натрия в г. этиленгликоля проводили так же, как в примере 4. Соединение этого примера выделяют в виде дигидрохлорида с использованием процедуры, описанной в примере 2, т. пл. 242-2430С. после перекристаллизации из этанола-эфира. 1- [2-(2-)-]-4- [3-(10phenothiazyl)] - , 1 - (2 - ) - 4 - [3 - (10 - ) ] 15 . 1 - (2hydroxypropyl) - 4 - [3 - (10 - )] 8 . 4. 0.92 . . 4. 100 2, .. 242-2430C. -. ПРИМЕР 7 7 1 - (2-Гидроксиэтил)-4-[3-(2-метилфенотиазил)пропил]пиперазин 105 Требуемый промежуточный продукт 10-(3-хлорпропил)-2-метилфенотиазин получают алкилированием 21,3 г. 2-метилфенотиазина с содамидом (из 2,5 г натрия) и 16 г. 1-хлор-3-бромпропана по методике примера 1. Полученное таким образом сырое масло конденсируют с 26 г. 1-(2-гидроксиэтил)пиперазина способом, описанным в примере 1, с получением соединения этого примера, т. кип. 115 268-274 С./1,5 мм. 1 - (2 - ) - 4 - [3 - (2 - - )] 105 , 10 - (3 - ) - 2 - 21.3 . 2 - ( 2.5 . ) 16 . 1 - - 3 - 1. 26 . - (2 - ) 1 , .. 115 268-274 ./1.5 . Дигидрохлорид, полученный, как в предыдущих примерах, перекристаллизовывают из этанола, т. пл. 246-2480С. , .. 246-2480C. Альтернативно, соединение этого примера 120 получают следующим образом: суспензия 115 г. , 120 : 115 . 2-метилфенотиазина в 200 мл. акрилонитрила охлаждают до -50°С в бане с ацетоном и сухим льдом. К смеси добавляют 5 мл. 40% спиртового раствора холина и дают смеси нагреться до комнатной температуры. 2- 200 . -50 . - . 5 . 40% . Смесь нагревают на паровой бане в течение часа и выливают в 5 л ацетона, после чего кристаллизуется нитрил. Гидролиз хлорида нитрила в безводном этаноле. При добавлении 100 мл. безводного эфира получают гидрохлорид этого примера, очищают перекристаллизацией из этанола и выделяют в виде белых кристаллов, т. пл. 222-223 . С. 5 1. . . 100 . , , , , .. 222-223 . . Дималеинатную соль получают добавлением избытка малеиновой кислоты в изопропилацетате к раствору 1-(2-гидроксиэтил)-4-[3-(2хлор-10-фенотиазил)-пропил]пиперазина в изопропилацетате, т. пл. 179-180 С. 1 - (2 - ) - 4 - [3 - (2chloro - 10 - ) - ] , .. 179-180 . ПРИМЕР 3 3 1-(2-Гидроксиэтил)-4-[3-(10-фенотиазил)пропил]пиперазин Продукт этого примера получают конденсацией 8 г. 10-(3-хлорпропил)фенотиазина с 9 г. 1(2- гидроксиэтил)пиперазина по методике, описанной в примере 1. Выход 8 г. продукта в виде белого твердого вещества получают т.пл. 98-99 . после перекристаллизации из гексана. 1-(2-)-4- [3-(10-)] 8 . 10 - (3chloropropyl) 9 . 1(2 - ) 1. 8 . .. 98-99 . . Дигидрохлорид этого соединения. пример готовят по методике, описанной в примере 2; член парламента 223-225 . после перекристаллизации из этанола. Соль содержит 1 моль кристаллизационной воды. . 2; .. 223-225 . . 1 . ПРИМЕР 4 4 1-(2-Гидроксиэтоксиэтил)-4-[3-(10-фенотиазил)пропил]пиперазин 1-(2-хлорэтил)-4[3-(10-фенотиазил)пропил]пиперазин: 1-(2-)-4- [3-(10-)] 1-(2-)-4[3-(10-) ] : К раствору 19 г. 1-(2-гидроксиэтил)-4-[3-(10-фенотиазил)пропил]пиперазина в 250 мл. безводного бензола добавляют 9 г. тионилхлорида очищенного в 25 мл. бензола при охлаждении на ледяной бане. 19 . 1 - (2 - ) - 4 - [3-(10-) ] 250 . 9 . 25 . . Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение трех часов и подщелачивают разбавленным раствором гидроксида натрия, поддерживая температуру ниже 5°С. Бензольный слой отделяют, водный слой экстрагируют эфиром, бензольный и эфирный слои затем соединяют, сушат над натрием. сульфат, фильтруют и концентрируют в вакууме. Материал достаточно чистый для использования в следующей реакции. , 5 . , , , , . . Сырой 1-(2-хлорэтил)-4-[3-(10-фенотиазил)пропил]пиперазин в 50 мл. безводного бензола добавляют к перемешиваемому раствору 1,15 г. натрия в 80 г. этиленгликоля. Реакционную смесь нагревают на паровой бане в течение двух часов, позволяя бензолу отогнаться, а затем перемешивают в течение 18 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь обрабатывают 100 мл. воды, экстрагируют бензолом и бензольный слой экстрагируют разбавленной соляной кислотой. Кислотный слой подщелачивают разбавленным гидроксидом натрия, полученное масло экстрагируют эфиром и бензолом, объединенные эфирный и бензольный слои сушат и концентрируют. Сырое масло растворяют в этилацетате и к нему добавляют избыток малеиновой кислоты в этилацетате. Дималеинат кристаллизуется в виде белого твердого вещества с температурой плавления 152-1540°С. 1 - (2 - ) - 4 - [3-(10phenothiazyl) ] 50 . 1.15 . 80 . . , , 18 . 100 . , . , , . , . , 152-1540C. после перекристаллизации из смеси этанол-эфир. -. 833,473 осуществляют путем кипячения с 10%-ным водно-спиртовым раствором гидроксида натрия с последующим подкислением с получением Р-(2-метил-10-фенотиазил)пропионовой кислоты. Полученную таким образом кислоту в эфирном растворе превращают в хлорангидрид обработкой тионилхлоридом и пиридином. Хлорангидрид очищают перекристаллизацией из петролейного эфира. 833,473 10%' - (2 - - 10 - ) . . . Смесь 10 г. Р-(2-метил-10-фенотиазил)-пропионилхлорида и 30 г. 1-(2-гидроксиэтил)пиперазина перемешивают и нагревают на паровой бане в течение 16 часов. Смесь обрабатывают водой, масло экстрагируют хлороформом и слой хлороформа экстрагируют разбавленной соляной кислотой. Кислотные экстракты подщелачивают разбавленным гидроксидом натрия, а масло экстрагируют хлороформом. Концентрирование слоя хлороформа дает вязкое масло, которое затвердевает при растирании с петролейным эфиром, получая 1-(2-гидроксиэтил)-4-[j3-(2-метил-10-фенотиазил)-пропионил]пиперазин. 10 . - (2 - - 10phenothiazyl)- 30 . 1 - (2 - ) 16 . , . . , 1 - (2hydroxyethyl) - 4 - [j3 - (2 - - 10phenothiazyl) - ]. Восстановление полученного выше интермедиата проводят следующим образом: : К раствору 2 г. литияалюминийгидрида в 100 мл. безводного эфира прибавляют в течение часа раствор 12 г. 1-(2-гидроксиэтил)-4-[фл-(2-метил-фенотиазил)-пропионил]-пиперазина в 65 мл. безводного тетрагидрофурана. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение восьми часов и разлагают минимальным количеством воды, содержащей небольшое количество гидроксида натрия. 2 . 100 . 12 . 1 - (2 - ) - 4 - [ - (2 - - ) - ] - 65 . . . Смесь фильтруют, фильтрат сушат над сульфатом натрия, концентрируют в вакууме и кристаллизуют. , . ПРИМЕР 8 8 1 - (2- Этоксиэтил)-4-[3-(2-хлор-фенотиазил)пропил]-пиперазин. 1 - (2 - ) - 4 - [3 - (2 - - )] - . Требуемый промежуточный продукт, 1-(2-хлорэтил)-4-[3-(2-хлор-10-фенотиазил)пропил]пиперазин, получают, как в примере 4, и подвергают реакции с раствором этоксида натрия (из 1,15 г натрия и 100 мл. , 1 - (2 - ) - 4 - [3 - (2 - - 10 - )] 4, ( 1.15 . 100 . абсолютного этанола). Соединение этого примера получают в виде желтого вязкого масла, т. кип. 265-270 С/1,0 ммоль, дигидрохлорид, т. пл. 221-223 . из этанола. ). , .. 265-270 ./1.0 ., .. 221-223 . . Заменяя этоксид натрия раствором метилата натрия в описанной выше методике, получают 1-(2-метоксиэтил)-4-[3(2-хлор-10-фенотиазил)-пропил]пиперазин; б.п. 260-265 С/1,0 ммоль, дигидрохлорид, т. пл. 239-240 . из этанола. 1 - (2 - )-4-[3(2 - - 10 - ) - ]; .. 260-265 ./1.0 ., .. 239-240 . . Альтернативная процедура получения соединения этого примера следующая: Требуемый промежуточный продукт 1-(2- этокси- : , 1 - (2 - - этил)-4-(3-гидроксипропил)пиперазин получают нагреванием смеси 33 г. 1(2- этоксиэтил)пиперазина и 10 г. 3-хлорпропанола на паровой бане в течение восьми часов при перемешивании. Реакционную смесь обрабатывают водой, насыщают карбонатом калия и экстрагируют эфиром. Эфирные экстракты сушат, концентрируют и остаток фракционируют, т. кип. 132-136 С./4,0 мм. ) - 4 - (3 - ) 33 . 1(2 - ) 10 . 3chloropropanol . , . , , .. 132-136 ./4.0 . К раствору 21,6 г. полученного выше соединения пиперазина в 200 мл. безводного бензола добавляют 15 г. тионилхлорида, поддерживая температуру 10°С во время добавления. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение четырех часов, охлаждают, гигроскопичный гидрохлорид быстро фильтруют и промывают бензолом. Неочищенную соль суспендируют в 150 мл. через смесь барботируют сухой толуол и газообразный аммиак при охлаждении. Неорганические соли фильтруют и на следующей стадии используют толуольный раствор 1-(3-хлорпропил)-4(2-этоксиэтил)пиперазина. 21.6 . 200 . 15 . , 10 . . , . 150 . . 1 - (3 - ) - 4(2 - ) . К суспензии содамида (от 2,5 г. ( 2.5 . натрия) в 200 мл. сухого толуола добавляют 21 г. из 2 - хлорфенотиазин. После кипячения в течение часа смесь охлаждают и по каплям добавляют толуольный раствор 1-(3-хлорпропил)-4-(2-этоксиэтил)-пиперазина. После завершения добавления реакционную смесь кипятят с обратным холодильником и перемешивают в течение восьми часов, разлагают водой и органический слой экстрагируют 200 мл. ) 200 . 21 . 2 - . , 1 - (3 - ) - 4 - (2 - ) - . , , 200 . 48% бромистоводородной кислоты. 48% . Кислый слой отделяют, охлаждают и подщелачивают разбавленным раствором гидроксида натрия. , . Масло экстрагируют эфиром, сушат, концентрируют и остаток масла перегоняют. , , . ПРИМЕР 9 9 1-(2-Гидроксиэтил)-4-[3-(2-хлор-10-фенотиазил)пропил] 2,5-диметилпиперазин Требуемый промежуточный продукт 1-(2-гидроксиэтил)-2,5-диметилпиперазин (полученный из 2 ,5 - диметилпиперазин и оксид этилена; кип. 132-136 С./10 мм.), конденсируется в количестве 30 г. с 15 г. сырого 10-(3-хлорпропил)-2-хлорфенотиазина, как в примере 1. Получают стеклообразное масло, т. кип. 275-2790С/0,5 мм. 1-(2-)-4- [3-(2-- 10phenothiazyl)] 2,5- 1 - (2 - ) - 2,5 - , ( 2,5 - ; .. 132-136 ./10 .), 30 . 15 . 10 - (3 - ) - 2 - 1. , .. 275-2790C./0.5 . Дигидрохлорид, полученный, как в примере 2, представляет собой белое кристаллическое твердое вещество, т. пл. 270271 . из метанола. - 2 , .. 270271 . . ПРИМЕР 10. 10. 1-(2-Гидроксиэтил)-4-[3-(2-метокси-10-фенотиазил)пропил]пиперазин Требуемый промежуточный продукт, 10-(3-хлорпропил)-2-метоксифенотиазин, получают, как в примере 1, путем алкилирования. 22,9 г. 1-(2-)-4- [3-(2--10phenothiazyl)] , 10 - (3 - )-2- - , 1 22.9 . 2-метоксифенотиазина с 16 г. 1-хлор-3-бромпропана и содамида (из 2,5 г натрия) в нашатырном спирте. Полученное таким образом сырое масло конденсируют с 26 г. 1-(2-гидроксиэтил)пиперазина по примеру 1. Соединение этого примера представляет собой стеклообразное масло, т. кип. 280-2820С./0,5 мм. 2- 16 . 1chloro-3- ( 2.5 . ) . 26 . 1 - (2 - ) 1. , .. 280-2820C./0.5 . ПРИМЕР 11 11 1-(4-Гидроксибутил)-4-[3-(2-хлор-10-фенотиазил)пропил]пиперазин. Это соединение получают конденсацией 15,5 г. сырого 10-(3-хлорпропил)2-хлорфенотиазина и 20 г. 1 - (4833473 Реакционной смеси дают постоять двое суток и спирт удаляют в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из этанола, получая 2-хлор-10-(3-хлорпропил)-фенотиазин-5-оксид, т. пл. 106-107 С. 1-(4-)-4- [3 -(2-- 10phenothiazyl)]- 15.5 . 10 - (3 - )2 - 20 . 1 - (4833,473 . 2 - - 10 - (3 - ) - - 5 - , .. 106-107 . Смесь 9,5 г. полученного таким образом оксида нагревают с 25 г. 1-(2-гидроксиэтил)пиперазина и обработан по примеру 1. 9.5 . 25 . 1 - (2 - ) 1. Вместо перегонки основания его получают в виде кристаллической массы, которую очищают перекристаллизацией из этилацетата, т. пл. 1441450С. , .. 1441450C. Основание при переводе в его дималеатную соль плавится при 174-175°С после перекристаллизации из этанола. 174-175 . . ПРИМЕР 17 17 1 - Аллил-4-[3-(2-хлор-10-фенотиазил)-пропил]пиперазин Смесь 20 г. 10-(3-хлорпропил)-2-хлорфенотиазина и 18 г. 1-аллилпиперазин перемешивают и нагревают на пару в течение 18 часов. Реакционную смесь разбавляют водой и выделившееся масло экстрагируют эфиром. Эфирные экстракты экстрагируют разбавленной соляной кислотой. Водный раствор кислоты подщелачивают раствором гидроксида натрия и полученную смесь экстрагируют эфиром. Эфирные экстракты сушат и концентрируют до остатка, получая соединение этого примера. 1 - - 4 - [3 - (2 - - 10 - ) - ] 20 . 10 - (3 - ) - 2 - 18 . 1 - 18 . , . . . . Полученное выше свободное основание переводят в его дигидрохлоридную соль по методике примера 2. Дигидрохлорид выделяется в виде белых кристаллов и после фильтрования очищается перекристаллизацией из этанола; член парламента 248-248.5 С. 2. ; .. 248-248.5 . ПРИМЕР 18 18 1-Пропаргил-4-[3-(2-хлор-10-фенотиазил)пропил] пиперазин Требуемый промежуточный продукт 1-(2-пропинил)-пиперазин получают следующим образом: 1--4- [3-(2--10-)] 1 - (2propynyl) - : Раствор 86 г. безводного пиперазина, г. пропаргилбромида и 60 мл. абсолютного этанола кипятят с обратным холодильником в течение 20 часов. Растворитель удаляют в вакууме и остаток растворяют в 200 мл. воды, и образовавшийся раствор насыщается твердым карбонатом калия. Полученную смесь экстрагируют эфиром, экстракты сушат и перегоняют, собирая фракцию; б.п. при 82-90 С/7,0 мм. Полученный таким образом замещенный пиперазин кристаллизуется в приемнике; член парламента 5354 С. 86 . , . 60 . 20 . 200 . . , ; .. 82-90 ./ 7.0 . ; .. 5354 . Смесь 17,5 г. 1 - пропаргил-пиперазин, 33 г. 10-(3-хлорпропил)-2хлорфенотиазина и 14 г. безводного карбоната натрия перемешивают и нагревают на паровой бане в течение 20 часов. Смесь разбавляют водой и выделившееся масло экстрагируют эфиром. Объединенные эфирные экстракты экстрагируют разбавленной соляной кислотой. Кислый раствор подщелачивают раствором гидроксида натрия и полученную смесь экстрагируют эфиром. Эфир эксгидроксибутил)пиперазина по примеру 1. Неочищенный продукт этого примера представляет собой изо. получают в виде дигидрохлорида обработкой этанольным хлористым водородом, как в примере 2, т. пл. 217-218 . из этанола. 17.5 . 1 - -, 33 . 10 - (3 - ) - 2chlorophenothiazine 14 . 20 . . . . ), 1. . 2, .. 217-218 . . ПРИМЕР 12 12 1-[2-(5-Гидроксипентилокси)этил]-4-[3-(10-фенотиазил)пропил]пиперазин Смесь 27,5 г. 10-(3-хлорпропил)фенотиазина и 22 г. 1-[2-(5-гидроксипентокси)этил]пиперазина нагревают на паровой бане в течение 18 часов и обрабатывают, как в примере 1. 1- [2-(5-)-]-4- [3-(10phenothiazyl)]- 27.5 . 10-(3-) 22 . 1-[2-(5-)] À ' 18 1. Соединение этого примера получают в виде стеклообразного масла, т. кип. 265-270 С./1,0 мм. , .. 265-270 ./1.0 . ПРИМЕР 13 13 1-(2-Гидроксиэтил)-4-[2-(10-фенотиазил)этил]пиперазин Смесь 27 г. 10-(2-хлорэтил)фенотиазина и 26 г. 1-(2-гидроксиэтил)пиперазина подвергают реакции согласно методике, описанной в примере 1. Соединение этого примера получают в виде бледно-желтого вязкого масла, т. кип. 240-244 С./ À ' 2,0 мм. 1-(2-)-4- [2-(10-)] 27 . 10 - (2 - ) 26 . 1 - (2hydroxyethyl) 1. , , .. 240-244 ./ À ' 2.0 . Аналогичным образом, используя 10-(2-хлорэтил)-2-хлорфенотиазин, получают соответствующий хлор-аналог, т. пл. дигидрохлорид 201 С. из этанола. 10 - (2chloroethyl) - 2 - , , .. 201 . . ПРИМЕР 14 1-(2-Гидроксициклогексил)-4-[3-(2-хлор-10':фенотиазил)пропил]пиперазин Смесь 15,5 г. сырого 10-(3-хлор:пропил)2-хлорфенотиазина и 20 г. 1. (2-гидроксициклогексил)пиперазин подвергают реакции, как в примере 1. Соединение этого примера получают в форме стеклообразного масла, которое кристаллизуется при охлаждении, т. пл. 135-136 С. À À 14 1-(2-)-4- [3-(2--10': )] 15.5 . 10-(3-: ' )2- 20 . 1. (2-) 1. , , .. 135-136 . из этилацетата, дигидрохлорида, т. пл. 265266 С. , .. 265266 . ПРИМЕР 15 15 1-(2-Гидроксиэтил)-4-[3-(5,5-диоксидо-10-фенотиазил)пропил]пиперазин. Требуемый промежуточный продукт 10-(3-хлорпропил)фенотиазиндиоксид получают алкилированием 23 г. фенотиазина-5-диоксида с содамидом (из 2,5 г натрия) и 16 г. 1-хлор-3-бромпропана по методике, описанной в примере 1. 1-(2-)-4- [3-(5,5--10phenothiazyl)] . 10-(3-) 23 . 5- ( 2.5 . ) 16 . 1 - - 3 - ,. 1. Полученный таким образом сырой хлорид конденсируют с 26 г. 1-(2-гидроксиэтил)пиперазина, как в примере 1. Продукт этого примера образует кристаллический дималеат при обработке в этилацетате в соответствии со способом, описанным для образования соли дималеата--55 в примере 4. 26 . 1 - (2 - ) 1. - - 55 4. ПРИМЕР 16 > 1 1-(2-Гидроксиэтил)-4-[3-(2-хлор-5-оксидо10-фенотиазил)пропил]пиперазин Требуемый промежуточный продукт 2-хлор-10. 60 (3-хлорпропил)фенотиазин-5-оксид получают следующим образом. Раствор 34 г. 2-хлор-10-(3-хлорпропил)фенотиазина в 1300 мл. спирта перемешивают и нагревают при этом 125 мл. по каплям добавляют 25%-ный водный раствор перекиси водорода. ), ! 833,473 трактаты сушат и концентрируют, а остаток превращают в дигидрохлоридную соль, как описано в примере 2; член парламента 211-212 С. 16 > 1 1-(2-)-4- [3 -(2--5-oxido1 0-)] , 2--10. 60 (3-)--5- : 34 . 2 - - 10 - (3 - ) 1300 . 125 . 25% . ), ! 833,473 2; .. 211-212 . Анализ показывает, что соль кристаллизуется с 0,5 моля кристаллизационной воды. Конденсацией 1-пропаргил-пиперазина с 10-(4-хлорбутил)-2- метоксифенотиазином аналогично описанному получают дигидрохлорид 1-пропаргил-4- [4-(2-метокси-10фенотиазил)-бутил]пиперазин. 0.5 1 - - 10 - (4 - ) - 2 - 1 - - 4 - [4 - (2 - - 10phenothiazyl) - ]. ПРИМЕР 19 19 1-(2-Бутенил)-4-[3-(2-хлор-10-фенотиазил)-пропил]-пиперазин Требуемый промежуточный продукт 1-кротоноил-4[3-(2-хлор-10-фенотиазил)-пропил] Пиперазин получают следующим образом: 1-(2-)-4- [3-(2-- 10-)-] - 1 - -4[3 - (2 - - 10 - ) - ] : К раствору 36 г. 4-[3-(2-хлорфенотиазил)-пропил]пиперазина, т. кип. 36 . 4 - [3 - (2 - - ) - ], .. 262-264 С./1 мм., приготовленный традиционным способом из 2-хлор-10-(3-хлорпропил)-фенотиазина и избытка безводного пиперазина и 300 мл. безводного бензола добавляют 11 г. кротоноилхлорида. 262-264 ./1 ., 2 - - 10 - (3chloropropyl) - 300 . 11 . . Реакционную смесь перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 18 часов и экстрагируют разбавленным раствором карбоната натрия. Бензольный слой сушат и концентрируют в вакууме, а остаток перегоняют, получая кротоноильное производное; б.п. 18 . ; .. 280-285 С./1,0 мм. 280-285 ./1.0 . Раствор 40 г. полученного выше производного кротоноила в 200 мл. безводного эфира добавляют к суспензии 8 г. литийалюминийгидрида в 600 мл. безводного эфира. Реакционную смесь перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 10 часов, а избыток гидрида разрушают добавлением минимального количества воды. Образовавшиеся таким образом гидроксиды лития и алюминия удаляют фильтрованием и эфирный раствор концентрируют до остатка, который очищают перегонкой; б.п. 272-276 С./1,5 мм. 40 . 200 . 8 . 600 . . 10 . ; .. 272-276 ./1.5 . На приведенной выше иллюстрации, начиная с эквивалентного количества 2-метилпиперацинка или 2,5-диметилпиперазина, в конечном итоге получают 1-(2-бутенил)-4-[3(2-хлор-10-фенотиазил) - пропил]- 2 (или 3) метилпиперазин, т. кип. 275-280 С./ 1 мм. или 1-(2-бутенил)-4-[3-(2хлор-10-фенотиазил)-пропил]-2,5диметилпиперазин, т. кип. 285-290 С./1 мм. , 2 - 2,5 - - , 1 - (2 - ) - 4 - [3(2 - - 10 - ) - ] - 2 ( 3) , .. 275-280 ./ 1 . 1 - (2 - ) - 4- [3 - (2chloro - 10 - ) - ] - 2,5dimethyl , .. 285-290 ./1 . Положение метильной группы в монометилпроизводном не определено. . Полученное таким образом свободное основание переводят в его дигидрохлорид по методике, описанной в примере 2. 2. ПРИМЕР 20 20 1-(2-метилаллил)-3-[3-(2-хлор-10-фенотиазил)-пропил]пиперазин Требуемый промежуточный продукт 1-(2-метилаллил)-пиперазин получают следующим образом: к смеси 1 моля 1 - карбэтоксипиперазин, 3 моля бикарбоната натрия и 300 мл. 95% этанола, ко всему этому добавляют 1,2 моля 3-хлор-2-метилпропена и полученную смесь перемешивают и нагревают при 40-50°С в течение 5 часов. Спирт удаляют перегонкой и добавляют один литр воды. Смесь насыщают карбонатом калия и экстрагируют эфиром, при этом эфирные экстракты сушат и концентрируют. Остаток, полученный из эфирного раствора, кипятят с обратным холодильником в объеме 500 мл. концентрированной соляной кислоты в течение 40 часов. Полученный раствор концентрируют досуха, остаток 75 растворяют в воде, водный раствор насыщают карбонатом калия и тщательно экстрагируют эфиром. Эфирные экстракты сушат, концентрируют и полученный остаток перегоняют, получая 1-(2-метил-аллил)-пиперазин; б.п. 1-(2-)-3- [3-(2--10-)-] 1 - (2 - ) - : 1 1 - - , 3 300 . 95% 1.2 3 - - 2 - - 40-50 . 5 . . , 70 . 500 . 40 . , 75 , . , 1 - (2methyl - ) - ; .. 115-118 С./6,5 мм. 115-118 ./ 6.5 . Смесь 31 г. 10-(3-хлорпропил)-2-хлор-фенотиазина и 28 г. 31 . 10 - (3 - ) - 2 - - 28 . 1-(2-метилаллил)-пиперазина перемешивают 85 и нагревают на паровой бане в течение 18 часов. Реакционную смесь обрабатывают по методике, аналогичной примеру 1, с получением свободного основания этого примера; б.п. 261-264 С./0,5 мм. Полученное таким образом свободное основание превращают в его дигидрохлорид с помощью этанольного хлористого водорода, как описано выше, т. пл. 1 - (2 - ) - 85 18 . 1, ; .. 261-264 ./0.5 . - , .. 234-235 С., из этанола. 234-235 ., . ПРИМЕР 21 21 1-(3-метил-2-бутенил)-4-[3-(2-хлор-10-фенотиазил)пропил]пиперазин Требуемый полупродукт 1-(3-метил2-бутенил)-пиперазин получают по аналогичной методике. примера 20, при этом 1-карбэтоксипиперазин алкилируют 1-хлор-3-метилбутеном-2 в присутствии бикарбоната натрия с гидролизом карбэтоксигруппы, происходящим в присутствии соляной кислоты; б.п. 1-(3--2-)-4- [3-(2--10phenothiazyl)-]- 1 - (3 - methyl2 - ) - 20 1 - 1 - - 3 - - 2 ; .. 110-1120С./5 мм. 105 Реагируя 31 гр. 10-(3-хлорпропил)2-хлорфенотиазина и 31 г. из 1-(3-метил-2-бутенил)пиперазина по методике примера 1 свободное основание этого примера получают в виде вязкого масла; б.п. 267-270°С/1,0 мм. 110-1120C./5 . 105 31 . 10 - (3 - )2 - 31 . 1 - (3methyl - 2 - ) 1, ; .. 267-270 ./1.0 . ПРИМЕР 22 22 1 - Аллил-4-[2-(2-хлор-10-фенотиазил)-этил]-пиперазин Из реакции 20 граммов 10-(2хлорэтил)-2-хлорфенотиазина и 18 граммов 1-аллилпиперазина по описанной методике. в примере 1 получают свободное основание этого примера в виде вязкого масла. Очистку и дериватизацию осуществляют путем растворения маслянистого свободного основания в изопропропилацетате и добавления двух эквивалентов малеиновой кислоты, в результате чего получают кристаллическую соль дималеата, которую очищают перекристаллизацией из изопропилацетата. 125 ПРИМЕР 23 1 - - 4 - [2 - (2 - - 10 - ) - ] - 20 10-(2chloroethyl) - 2 - 18 1 - 1, . 120 . 125 23 1 - Пропаргил-4-[5-(2-метил-10-фенотиазил)пентил]-пиперазин. Требуемый промежуточный продукт 2-метил-10(5-хлорпентил)-фенотиазин получают. I30 833473 гидрохлорид, т. пл. 224-225.5 . из этанола. 1 - - 4 - [5 - (2 - - 10phenothiazyl)-] - 2 - - 10(5 - ) - I30 833,473 .. 224-225.5 . . ПРИМЕР 30 30 1-(2-пропоксиэтил)-4-[3-(2-хлор-10-фенотиазил)пропил]пиперазин Смесь 10 г. основы примера 1, 50 мл. пропионатного ангидрида и 5 г. 1-(2-)-4- [3-(2--10-)] 10 . 1, 50 . 5 . порошкообразного пропионата натрия нагревают при перемешивании 16 часов на паровой бане. Смесь заливают 500 мл. ледяной воды, подщелачивают бикарбонатом натрия и выделившееся масло экстрагируют эфиром. 16 . 500 . , . Эфирные экстракты сушат, концентрируют и остаток, состоящий из свободного основания этого примера, превращают в его дигидрохлорид, как в примере 2, т. пл. 223-225 С. , 2, .. 223-225 . Аналогичным образом, масляный ангидрид и бутират натрия дают масляный эфир, т. пл. дигидрохлорида, 221-222°С, из этанола. , , .. , 221-222 . . ПРИМЕР 31 31 1-(2-этилкарбонатный эфир гидроксиэтил)-4[3-(2-хлор-10-фенотиазил)пропил]пиперазина Смесь 1,3 г. порошкообразного натрия, г. основы примера 1 и 150 мл. 1-(2- )-4[3-(2--10-)] 1.3 . , . 1 150 . толуола кипятят с обратным холодильником в течение двух часов. Реакционную смесь охлаждают на ледяной бане и 7 г. этилхлоркарбоната добавляют по каплям. . 7 . . Смесь кипятят с обратным холодильником и перемешивают в течение 6 часов, охлаждают и разбавляют водой. Толуольный слой отделяют, сушат и концентрируют. Неочищенное вязкое масло, состоящее из основного эфира этого примера, превращают в его дималеат в этилацетате, т. пл. 168-169 . из этанола. 6 , . , . , .. 168-169 . . ПРИМЕР 32 32 1-(2-диметилкарбамоилэтил)-4-[3-(2-хлор-10-фенотиазил)пропил]пиперазин. Заменяя этилхлоркарбонат диметилкарбамоилхлоридом в примере 31, получают свободное основание этого примера, т. пл. дигидрохлорид 227-228°С из этанола. 1-(2-)-4- [3-(2chloro-10-)-] - 31, , .. 227-228 . . ПРИМЕР 33 33 1-(2-карбамоилэтил)-4-[3-(2-хлор-10-фенотиазил)-пропил]-пиперазин К перемешиваемому раствору 40 г. основы Примера 1 в 50 мл. сухого пиридина прибавляют по каплям 17,2 г. фенилхлоркарбоната, поддерживая температуру 25-30°С. 1-(2- )-4- [3-(2--10phenothiazyl)-] - 40 . 1 50 . , I7.2 . 25-30 . Реакционную смесь перемешивают в течение шестнадцати часов, разбавляют водой и масло экстрагируют хлороформом. Хлороформенные экстракты промывают водой, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Неочищенный основной эфир (дигидрохлорид, т.пл. 209-210 С. (95% этанол)) растворяют в 100 мл. безводного эфира и добавляли по каплям до 600 мл. жидкого аммиака в термоизолированной колбе. Реакционную смесь перемешивают в течение двадцати часов, дают испариться аммиаку и добавляют воду. , . , . (, .. 209-210 . (95% )) 100 . 600 . . , . Масло экстрагируют эфиром, эфирные экстракты промывают разбавленным раствором карбоната натрия, сушат и концентрируют. Карбарнатный эфир перекристаллизовывают из бензолпетролейного эфира, т. пл. 88-890°С, дигидропо реакции 2- метилфенотиазина и 1- бром- 5- хлорпентана по аналогичной методике, описанной в примере 1. , , . , .. 88-890C., 2 - 1 - - 5 - 1. В результате реакции 17,5 граммов 1-пропаргил-пиперазина и 35 граммов 10(5-хлорпентил)-2- метилфенотиазина по методике, описанной в примере 1, получают свободное основание этого примера и очищают путем превращения в его дигидрохлоридную соль. . 17.5 1propargyl - 35 10(5 - ) - 2 - 1, . ПРИМЕР 24 24 1-(2-бутенил)-4-[3-(2-метокси-10-фенотиазил)-пропил]пиперазин Требуемый промежуточный продукт 2-метокси-10(3-хлорпропил)фенотиазин получают путем замены эквивалентного количества 2-метоксифенотиазина вместо 2-хлорфенотиазина в примере 1. Реакция полученного таким образом промежуточного соединения с 1-кротоноилпиперазином с последующим восстановлением литийалюминийгидридом, как описано в примере 19, дает соединение этого примера. Очистку предпочтительно осуществляют путем превращения в дигидрохлоридную соль с последующей перекристаллизацией. 1-(2-)-4- [3-(2-- 10-)-] 2--10(3--)- 2methoxyphenothiazine 2- 1. 1 - - 19 . . ПРИМЕР 25 25 1-Аллил-4-[3-(2-бром-10-фенотиазил)пропил]пиперазин Заменяя эквивалентное количество 2-бромфенотиазина в примере 1 и следуя методике примера 17. 1--4- [3-(2--10-)]- 2 - 1 17. ПРИМЕР 26 26 1-Аллил-4-[3-(2-хлор-5,5-диоксидо-10-фенотиазил)-пропил]-пиперазин 2-Хлор-10-(3-хлорпропил)-фенотиазин-5-диоксид, полученный алкилированием . 2-хлорфенотиазина-5-диоксида с содамидом 16 г. 1-хлор-3бромпропан конденсируют с 1-аллилпиперазином. 1--4-[3-(2--5,5--10phenothiazyl)-] - 2 - - 10 - (3 - ) - - 5 - . 2 - - 5 - 16 . 1 - - 3bromopropane 1 - . ПРИМЕР 27 27 1-Аллил-4-[3-(2-хлор-5-оксидо-10-фенотиазил)пропил]пиперазин ж. 2-хлор-10-(3-хлорпропил) 5-оксидо-фенотиазина (пример 16) нагревают с 17 г. из 1 - аллилпиперазина, дающего свободное основание этого примера. 1--4- [3-(2--5-- 10-)-] . 2 - - 10 - (3 - ) 5 - - ( 16) , 17 . 1 - . ! 50 ПРИМЕР 28: 1-(2-гидроксиэтил)-[3-(2-фтор-10-фенотиазил)пропил]пиперазин. Замещая 2-фторфенотиазин в методике примера 1, получают указанное выше фторсодержащее соединение, т. кип. 272-275 С./1 мм; член парламента 52-55 С. из этилацетата-гексана; див. гидрохлорид, т. пл. 237-238 . из метанола. ! 50 28 1-(2-)- [3-(2--10-' )-] 2 - 1, , .. 272-275 ./1 ; .. 52-55 . -; , .. 237-238 . . . ПРИМЕР 29 60 1-(2-гидроксиэтил)-4-[3-(2-бром-10-фенотиазил)пропил]пиперазин. Заменяя эквивалентное количество 2-бромфенотиазина в методике примера 1, получают соединение в этом примере получается, б.п. 282-284 С./1,0 мм., . . 29 60 1-(2-)-4- [3-(2--10-)]- 2bromophenothiazine 1, , .. 282-284 ./1.0 ., . 833,473 я хлорид т.пл. 227-228 . от алкоголя. 833,473 .. 227-228 . .
, ."> . . .
: 506
: 2024-04-12 19:10:52
: GB833473A-">
: :
833474-- = "/"; . , . . , . . , . , , . .
. :
:
УведомлениеЭтот перевод сделан компьютером. Невозможно гарантировать, что он является ясным, точным, полным, верным или отвечает конкретным целям. Важные решения, такие как относящиеся к коммерции или финансовые решения, не должны основываться на продукте машинного перевода.
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ GB833474A
[]
ПАТЕНТНАЯ СПЕЦИФИКАЦИЯ НЕТ ЧЕРТЕЖЕЙ 833,474 Дата подачи заявки и подачи полной спецификации: декабрь. 13, 1957. 833,474 : . 13, 1957. № 38774/57. . 38774/57. Заявление подано в Соединенных Штатах Америки 1 декабря. 13, 1956. . 13, 1956. (Дополнительный патент к № 833473 от дек. 18, 1956). ( . 833,473, . 18, 1956). Полная спецификация опубликована: 27 апреля 1960 г. : 27, 1960. Индекс при приемке: -Класс 2(3), C1C(2:3:4:9:10:11F:11G:11J) Международная классификация: -C07d. :- 2(3), C1C(2: 3:4: 9: 10: 11F: 11G: 11J) :,-C07d. ПОЛНАЯ СПЕЦИФИКАЦИЯ Производные пиперазина Мы, , расположенная по адресу 10, Люцерн 2, Швейцария, юридическое лицо, созданное в соответствии с законодательством Швейцарии, настоящим заявляем об этом изобретении, на которое мы молимся о выдаче нам патента, а также о методе, с помощью которого оно должно быть выполнено и конкретно описано в следующем заявлении: , , 10, 2, , , , , , : - Настоящее изобретение относится к новой группе соединений пиперазина, обладающих ценными терапевтическими свойствами, и к способам их получения. Более конкретно, данное изобретение относится к 1-(2-гидроксиэтил)- и 1-(3-гидроксипропил)-4-[3-(2-трифторметил10-фенотиазил)пропил]пиперазинам, их сложным эфирам, низшим алкиловым эфирам и нетоксичные соли присоединения кислот. . , 1-(2-)- 1-(3-) - 4- [3 - (2 - trifluoromethyl10-)-] -, , , - . Новые соединения по настоящему изобретению оказывают атараксическое или успокаивающее действие и, таким образом, полезны для облегчения тревожных состояний путем транквилизации. Кроме того, новые соединения полезны при борьбе с рвотой и тошнотой. . , . Мы обнаружили, что в целом простые эфиры, такие как низшие алкиловые эфиры вышеупомянутых спиртов, по своему действию и эффективности эквивалентны свободному спирту и могут с равным преимуществом использоваться вместо свободного спирта. Мы наблюдали аналогичный общий эффект с эфирами свободных спиртов, за одним существенным исключением. Этерификация спирта низшей алканоилкарбоновой кислотой, такой как уксусная или пропионовая кислота, существенно не изменяет фармакологию или терапевтическое преимущество спирта. Более того, сложные эфиры, полученные реакцией, например, с этилхлоркарбонатом, фенилхлоркарбонатом или диалкилкарбамилхлоридом, во всех смыслах и целях сходны по действию и эффективности со свободным спиртом. Исключением из нашего общего наблюдения является то, что карбаматы в 3–6 раз более эффективны, чем свободный алкоголь. Ввиду отсутствия видимого увеличения токсичности при использовании эфиров карбаминовой кислоты достигается очень благоприятное терапевтическое соотношение. Таким образом, простая этерификация или этерификация свободных спиртов, за исключением карбаматов, дает лишь в некоторой степени эквивалентное вещество, единственное преимущество которого может заключаться в избирательной растворимости. , . - . . , , , , , . 3 6 . , . , , , . Настоящее изобретение можно рассматривать как усовершенствование или модификацию изобретения нашей одновременно рассматриваемой заявки № - . 38571/56 (серийный № 833473), в котором описаны и заявлены терапевтически ценные соединения общей формулы (): 38571/56 ( . 833,473), (): й,. () где представляет собой , или SO2, представляет собой водород, галоген, низший алкокси или низший алкил, представляет собой низшую алкиленовую группу, представляет собой водород или низший алкил, и представляет собой ненасыщенный низший алкенил или гидроксиалкил, алкоксиалкил , гидроксиалкоксиалкильную или ацилоксиалкильную группу и их нетоксичные кислотно-аддитивные соли. ,. () , SO2 , , , , , , , , . Соединения настоящего изобретения характеризуются, помимо прочего, наличием 2-трифторметильной группы в фенотиазиновом ядре и имеют формулу (): , , 2- (): Я \ 82e8'C82. CS20arOR, () где равно 1 или 2 и R1 означает водород или низшую алкильную группу или остаток низшей алифатической карбоновой кислоты, такой как ацетил, пропионил, карбамил, -замещенный 833,474 карбамил или алкил- или ацил- карбонато- группа; и их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли. \ 82e8'C82. CS20arOR, () 1 2 R1 , , , - 833,474 - -- ; . Под «низшими» алкильными группами и алифатическими карбоновыми кислотами мы подразумеваем такие группы и кислоты, которые содержат от 1 до 6 атомов углерода. "" , 1 6 . Предпочтите
... 93%
. :
:
УведомлениеЭтот перевод сделан компьютером. Невозможно гарантировать, что он является ясным, точным, полным, верным или отвечает конкретным целям. Важные решения, такие как относящиеся к коммерции или финансовые решения, не должны основываться на продукте машинного перевода.
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ GB833473A
[]
ПАТЕНТНАЯ СПЕЦИФИКАЦИЯ - НЕТ ЧЕРТЕЖЕЙ 833,473 - 833,473 Дата подачи заявки и подачи полной спецификации: декабрь. 18, 1956. : . 18, 1956. № 38571/56. . 38571/56. Заявление подано в Соединенных Штатах Америки января. 3, 1956. . 3, 1956. Заявление подано в Соединенных Штатах Америки в сентябре. 18, 1956. . 18, 1956. Полная спецификация опубликована: 27 апреля 1960 г. : 27, 1960. дексатаприемка: --- Классы 2(3), B4(A1::), C1C(2:9:11F: 11G), C1E(3K4:4K4:5K4: :--- 2(3), B4(A1::), C1C(2:9:11F: 11G), C1E(3K4:4K4:5K4: 5K6:6K4:7K4), C1F1D3, (5A:5B:6A1:6B3:6B4:6B6), C2(A3:Все: 5K6:6K4:7K4), C1F1D3, (5A:5B:6A1:6B3:6B4:6B6), C2(A3:: S16), C3A7(A4:::E1l:), C3A1OA(4G:5F), C3A12(A4A:A4C: B3:C6) C3A13A3(A4:::), C3A13C(1C:2C: 3C:9:1OD:10F:10H), C3A16, C3C1O; и 81(1), (:1S:2G:2S). S16), C3A7(A4:::E1l:), C3A1OA(4G:5F), C3A12(A4A:A4C: B3:C6) C3A13A3(A4:::), C3A13C(1C:2C:3C:9:1OD:10F:10H), C3A16, C3C1O; 81(1), (: 1S:2G: 2S). Международная классификация:-A61k. C07c ПОЛНАЯ СПЕЦИФИКАЦИЯ :-A61k. C07c НОМЕР СПЕЦИФИКАЦИИ ОШИБКИ. 833473 . 833473 Страница 6. строка 23, вместо «п-толуол. читать.п-толуол, Страница 7, строка 74. вместо ,93o0 читать H93 ) Страница 9, строка 33. после 'lпропил)» вставить «-» Страница 9 , строка 44, после Офенотиазина. вставьте f_-5" Страница 10. Таблица 5, после "кристаллизации" вставьте точку. Страница 12, строка 113, вместо "фалькокси" читать "налкоксил" ПАТЕНТНОЕ БЮРО, 22 октября 1962 г. группа, или представляет собой алициклическую группу, имеющую, например, семь атомы углерода и их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли. Представителями группы являются аллил, пропаргил, бутенил, гидроксициклогексил, гидроксиалкил, а также сложные и простые эфиры тех групп, которые несут гидроксильную группу, например 3-гидроксиэтил и его карбамат и карбонат, а также простые эфиры, такие как метил-, этил- и гидроксиэтиловые эфиры. 6. 23, "-. .-,, 7, 74. ,93o0 H93 ) 9, 33. ')" "-" 9, 44, . f_-5" 10. 5, ,," 12, 113, ' " , 22nd , 1962 , ali5cyclic haviffg1eg , . , , , -, - , .. 3- , -, -, . Нумерация атомов в кольцевых системах, присутствующих в соединениях по изобретению, соответствует « » и показана для фенотиазина и пиперазина формулами () и () соответственно. " " () (), . Соединения настоящего изобретения характеризуются своим терапевтически полезным действием на центральную нервную систему и [Цена 3 шил. 6д. ] 687541i(2)/ 109 200 10162 Соединения полезны для облегчения тревоги и напряжения, которые возникают из множества источников, таких как гинекологические расстройства, дерматологические состояния, давление окружающей среды, предменструальное напряжение, дисменорея и менопауза. [ 3s. 6d. ] 687541i(2)/ 109 200 10162 , , , , , , . Помимо использования при лечении тошноты и рвоты, некоторые соединения обладают антигистаминными свойствами, благодаря чему они смягчают аллергические нарушения местного или системного характера55. Другие соединения обладают противогрибковыми свойствами широкого спектра. , 55 . , . Было обнаружено, что для шизофреников или гиперактивных нейропсихиатрических пациентов предпочтительные соединения по изобретению эффективны в дозах от 150 мг. ежедневно, средняя клиническая доза составляет от 200 до 250 мг. ежедневно в зависимости от синдрома. Для амбулаторных пациентов с легкой тревожностью 3 ПАТЕНТНАЯ СПЕЦИФИКАЦИЯ , 60 150 . , 200 250 .. . 3 НЕТ ЧЕРТЕЖЕЙ 833,473 Дата подачи заявки и подачи полной спецификации: декабрь. 18, 1956. 833,473 : . 18, 1956. № 38571/56. . 38571/56. Заявление подано в Соединенных Штатах Америки 1 января. 3, 1956. . 3, 1956. Заявление подано в Соединенных Штатах Америки 9 сентября. 18, 1956. . 18, 1956. Полная спецификация опубликована: 27 апреля 1960 г. : 27, 1960. лексатапринятие:-aКлассы 2(3), B4(A1::), C1C(2:9:11F:11G), C1E(3K4:4K4:5K4: :- 2(3), B4(A1::), C1C(2:9:11F:11G), C1E(3K4:4K4:5K4: 5K6:6K4:7K4), C1F1D3, C1G(5A:5B:6A1:6B3:6B4:6B6), C2(A3:Все: 5K6:6K4:7K4), C1F1D3, C1G(5A: 5B: 6A1: 6B3:6B4:6B6), C2(A3:: S16), C3A7(A4:::E1:), C3A10A(4G:5F), C3A12(A4A:A4C:B3:C6) C3AI3A3(A4:B1::), C3A13C(1C:2C: 3C:9: O10D:10F:10H), C3A16, C3C10; и 81(1), Б(1G:1S:2G:2S). S16), C3A7(A4:::E1:), C3A10A(4G: 5F), C3A12(A4A:A4C:B3:C6) C3AI3A3(A4:B1::), C3A13C(1C:2C:3C:9: O10D:10F:10H), C3A16, C3C10; 81(1), (1G: 1S:2G:2S). Международная классификация: --A61k. C07d. :--A61k. C07d. ПОЛНАЯ СПЕЦИФИКАЦИЯ Производные фенотиазина Мы, , расположенная по адресу 10, Люцерн 2, Швейцария, швейцарская компания, учрежденная и действующая в соответствии с законодательством Швейцарии, настоящим заявляем об изобретении, на которое мы молимся, чтобы нам был выдан патент, и о методе, то, что должно быть выполнено, будет конкретно описано . , 10, 2, , , , , , . где представляет собой , или SO2, представляет собой водород, галоген или низший алкокси, или низший алкил, ' представляет собой низшую алкиленовую группу; представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу, и представляет собой ненасыщенную низшую алкильную группу или представляет собой низшую алкильную группу, несущую в качестве заместителя гидрокси, ацилокси (кроме ацетокси), алкокси или гидроксиалкокси группу, или представляет собой алициклическую группу, имеющую менее семи атомов углерода и их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли. Представителями группы являются аллил, пропаргил, бутенил, гидроксициклогексил, гидроксиалкил, а также сложные и простые эфиры тех групп, которые несут гидроксильную группу, например f3-гидроксиэтил и его карбамат и карбонат, а также простые эфиры, такие как метил-, этил- и гидроксиэтиловые эфиры. , SO2, , , , ' ; , , , ( ), , , . , , , -, - , .. f3- , -, -, . Нумерация атомов в кольцевых системах, присутствующих в соединениях по изобретению, соответствует « » и показана для фенотиазина и пиперазина формулами () и () соответственно. " " () (), . Соединения настоящего изобретения характеризуются своим терапевтически полезным действием на центральную нервную систему и [Цена 3 шил. 6d.] в следующем утверждении: [ 3s. 6d.] :- Настоящее изобретение относится к новой группе фенотиазилпиперазинов и способам их производства. , . Конечные продукты настоящего изобретения представлены формулой (). (). 4 J0 1 проявляются, оказывая зажимающее или транквилизирующее действие. Таким образом, их способность успокаивать пациентов с психическими расстройствами облегчает беспокойство и гиперактивность пациента, позволяя улучшить аппетит и качество сна. Кроме того, наряду с их общими транквилизирующими свойствами, эти соединения полезны для облегчения тревоги и напряжения, которые возникают из множества источников, таких как гинекологические расстройства, дерматологические заболевания, давление окружающей среды, предменструальное напряжение, дисменорея и менопауза. 4 J0 1 . , , , . , , , , , , , , . Помимо использования при лечении тошноты и рвоты, некоторые соединения обладают антигистаминными свойствами, благодаря чему они смягчают аллергические расстройства местного или системного характера. Другие соединения обладают противогрибковыми свойствами широкого спектра. , . , . Было обнаружено, что для больных шизофренией или гиперактивными психоневрологическими пациентами предпочтительные соединения по изобретению эффективны в дозах от 150 мг. ежедневно, средняя клиническая доза составляет от 200 до 250 мг. ежедневно в зависимости от синдрома. Для амбулаторных пациентов, демонстрирующих легкую тревогу 1 или слабое напряжение, предпочтительные соединения по изобретению эффективны в диапазоне доз от 10 до 100 мг. ежедневно, средняя доза — 60 мг. Для контроля рвоты соединения настоящего изобретения оказывают депрессивное действие в дозах от 10 до 15 мг. ежедневно. , 150 . , 200 250 .. . 1 - , 10 100 . , 60 . , 10 15 . . Было обнаружено, что в отличие от большинства психоневрологических препаратов, используемых в клинической практике, предпочтительные соединения по настоящему изобретению проявляют мало нежелательных побочных эффектов. Среди нежелательных побочных эффектов, которые сводятся к минимуму при использовании соединений настоящего изобретения, находятся сухость во рту, мидриаз, падение артериального давления и тахикардия. Благодаря снижению частоты возникновения этих побочных эффектов соединения по изобретению могут быть использованы с относительной безопасностью в сочетании с барбитуратами в качестве предоперационного лечения для снижения тревоги. , , . , , , . , . Хотя все соединения формулы () проявляют вышеупомянутые свойства, степень проявления таких свойств вполне естественно различается в зависимости от структуры. Для химиопсихотерапевтического применения мы предпочитаем использовать соединения формулы (), в которой представляет собой атом хлора, представляет собой серу, представляет собой алкиленовую группу, имеющую 3 или 4 атома углерода, и представляет собой 3-гидроксиэтил или ненасыщенную группу 8,. , (ок. () , . () , , 3 4 , 3- 8,,(. 7 алкильная группа, имеющая 2, 3 или 4 атома углерода, например 7 2, 3 4 , .. аллил, пропаргил или бутенил. Увеличение числа атомов углерода в до 5 или 6 приводит к снижению транквилизирующего действия и усилению бактерицидных свойств. , , . 5 6 . Поскольку по большей части соединения общей формулы () нерастворимы в водных средах, их предпочтительно вводят в форме растворимой фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты, такой как гидрохлорид, малеат, тартрат или цитрат. Предпочтительным способом введения является пероральный с помощью таблеток или эликсиров в сочетании с подходящими носителями и другими типами фармацевтических дозированных единиц, которые пригодны для такого введения. , () , , , , . . В некоторых случаях, когда показано парентеральное введение, соединение в форме фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты приготавливают в стерильных растворах или суспензиях. , . Для применения в качестве бактерицидов соединения предпочтительно вводят в форме мазей или кремов. . Соединения изобретения получают с помощью ряда альтернативных, но эквивалентных реакций алкилирования. Уравнение представляет (2N) + 1 -, предпочтительную последовательность реакций, в которой замещенный фенотиазин () алкилируется α-бром--хлоралканом (), в результате чего образуется 10-хлоралкилфенотиазин (). , , . (2N) + 1 -, () --- () 10,- () . Хотя промежуточное соединение () можно получить путем нагревания смеси двух реагентов в инертном растворителе, таком как бензол или толуол, предпочтительно использовать основной конденсирующий агент и проводить реакцию в жидком аммиачном растворителе. Представителями типа конденсирующих агентов, которые могут быть использованы, являются амиды натрия, калия и лития. Промежуточное соединение () используют для алкилирования замещенного пиперазина () с получением производного пиперазино (), которое представляет собой соединение, подпадающее под объем формулы (). Al_C>, хотя алкилирование () с помощью () может быть проведено способом, аналогичным описанному выше, т.е. в жидком аммиаке и содамиде, предпочтительным методом в этом случае является просто использование избытка основания пиперазина. для поглощения хлористого водорода, образующегося при алкилировании. , () , , . , . (), (), () (). Al_ > () () , .. , . Конечные соединения пиперазина, представленные (), обычно получают в виде высококипящих вязких масел, которые легко очищаются путем превращения в ту или иную кислотно-аддитивную соль, такую как дигидрохлорид или дималеат. () . , -. В уравнении все реагенты содержат соответствующие заместители, которые появляются в уравнении конечного продукта 833,473 '2) 833,473 / ,.! В; ', & , при этом заместитель вводят на последней стадии, что особенно применимо там, где представляет собой 2-гидроксиэтил. В этой последовательности хлоралкилфенотиазин конденсируется с 1-карбэтоксипиперазином, и полученное таким образом карбэтоксипиперазиносоединение () гидролизуется водным раствором кислоты. Продукт гидролиза (), имеющий вторичную аминогруппу, алкилируют бромэтанолом или оксидом этилена, получая (). Альтернативная процедура, показанная уравнением : , 833,473 '2) 833,473 / ,.! ; ', & , 2-. , 1- () l2 . () , (). : , Cx2 или $ / // 1A' . ,, Z2 (cH2)3 использует фенотиазилкановую кислоту, представленную (), в качестве исходного материала. Превращение () в его хлорангидрид () осуществляется с помощью обычных реагентов, таких как тионилхлорид или пентахлорид фосфора. Конденсация () с замещенным пиперазином () приводит к образованию промежуточного амида (), который легко восстанавливается до () с помощью алюмогидрида лития обычным способом. , Cx2 $ / // 1A' . ,,. Z2 (cH2)3 () . () , (), . () () () () . Соединение () можно конденсировать с пиперазином, в котором одна группа защищена группой COOC2Hs, с получением соединения (), которое затем можно гидролизовать с получением 3-[2-хлор-10-фенотиазила]-пропил-пиперазина. (ИКС). Это промежуточное соединение затем можно превратить в его 1-кротаноильное производное, а амидную карбонильную группу можно восстановить с помощью литий-алюминийгидрида с получением 1-(2-бутенил)-4-[3-(2-хлор-10-фенотиазил)-пропила. ]пиперазин. () COOC2Hs () 3-[2--10-] - - (). 1 - , - 1 - (2butenyl) - 4 - [3 - (2 - - 10 - ) - ]. . глаз CVK2 .f12 0, Ch22C- - или ! '/_R 4833,473 Альтернативно, как показано в уравнении , фенотиазилалканол, представленный (), превращают в его тозилатный эфир () с помощью п-толуолсульфонилхлорида. Реакция () с замещенным пиперазином, таким как (), дает (). . CVK2 .f12 0, Ch22C- - ! '/ _R 4833,473 , () () - . () () (). Уравнения от до , упомянутые выше, относятся к предпочтительному получению кукурузы . 02&X3X + С. . 02&X3X + . где представляет собой целое число от 1 до 6. В этой реакции фенотиазин () взаимодействует с о-галогенированным алкилпиперазином (, предпочтительно в жидком аммиачном растворителе в присутствии основного конденсирующего агента, такого как содамид), с получением конечного продукта (). 1 6. , () - ( , (). Хотя реакция может протекать без использования катализатора, предпочтительно использовать изложенные условия, чтобы получить более быструю реакцию и более высокий выход. В частности, добавление моля фенотиазина или замещенного фенотиазина к одному эквиваленту содамида в жидком аммиаке приводит к образованию -зодиофенотиазина. Алкилирование натриевого производного обычным способом для пояснений формулы , где пиперазин алкилируется фенотиазилалкилгалогенидом или его эквивалентом. Обратная процедура, при которой фенотиазин алкилируется пиперазиноалкилгалогенидом или его эквивалентом, также приводит к образованию соединений формулы (), как показано уравнением . , . , -. , . - (), . (- IRV777, 1-аллил-4-(3-хлорпропил)-пиперазин, дает 1-аллил-4-[3-(10-фенотиазил)-пропил]пиперазин после обработки в соответствии с вышеизложенным - описанные процедуры. ( - IRV777 , 1 - - 4 - (3 - ) - , 1 - - 4 - [3 - (10 - ) - ] , - - . Хотя можно использовать и другие эквиваленты хлорида, такие как бромид или тозилат, предпочтительно использовать хлорид из-за простоты его получения и обращения с ним. , , . Соединения формулы (), где представляет собой низшую алкильную группу, которая дополнительно замещена гидрокси, например, 2-гидроксиэтилом, могут быть преобразованы в другие члены формулы () относительно простыми процедурами. Уравнение : () , , 2hydroxyethyl, () . : Ф 2 2 Т о. OCa14_ 6 ;, ;1 ". _. и . 2 /0 /C2 5 / 1 CRV3 представлен в качестве примера, чтобы показать превращение (), которое содержит 2-гидроксиэтильную группу, в эфирное производное, в частности, в соединение, содержащее 2-этоксиэтильная группа. Гидроксигруппа в () заменена на галоген в традиционных производных re833,473 () и (). 2 2 . OCa14_ 6 ;, ;1 ". _. . 2 /0 /C2 5 / 1 CRV3 () 2hydroxyethyl , , 2- . () re833,473 () (). Чтобы получить соединения формулы , которые содержат один или несколько атомов кислорода, присоединенных к сере фенотиазиновой группы, предпочтительно вводить кислородную функцию на ранней стадии синтеза, а не пытаться окисление конечного продукта. Например, в уравнении подходящее промежуточное соединение, такое как (), при обработке пероксидом водорода в этаноле дает соответствующий сульфоксианалог (): , . , , () (): () 0 0 действие с использованием тионилхлорида или пентахлорида фосфора или подобных эквивалентов, в результате чего образуется 2-хлорэтилпиперазинопроизводное (). Реакция с алкоксидом металла, в данном случае этоксидом натрия, дает 1-(2-этоксиэтил)-4-[3(2-хлор-10-фенотиазил)пропилпиперазин (). Заменяя в уравнении алкоксид натрия производным полигидроксиспирта, например, мононатриевым производным этиленгликоля или пропиленгликоля, получают соответствующую / ' Конденсацию () с соответствующим замещенный пиперазин дает () сульфоксианалог (). ( ) 0 0 2 - () . , , 1 - (2 - ) - 4 - [3(2 - - 10 - )- (). - , , - , / ' () () (). Если требуется производное сульфона, промежуточный сульфоксифенотиазин () дополнительно окисляется с помощью таких агентов, как оксид хрома в уксусной кислоте, после чего образуется сульфон. Сульфон подвергается тому же типу превращений, что и сульфокси и другие фенотиазины, с образованием аналогичных соединений, обладающих 5,5-диоксидо-функцией. () . 5,5- . Вышеизложенное вместе с уравнениями представляет способы синтеза соединений по настоящему изобретению, причем в определенных случаях проиллюстрированы конкретные примеры. Однако понятно, что при взаимодействии соответствующим образом замещенных материалов в соответствии с уравнениями будут получены аналогично замещенные продукты. Например, было показано, что 1-хлор-3-бромпропан можно использовать в реакции с фенотиазином для получения фенотиазилпропилгалогенида. Также могут быть использованы дигалогеналканы или циклоалканы, такие как 1-бром-4-хлорбутан, хлор- и бромциклогексанолы. Таким образом, путем соответствующих замен в упомянутых уравнениях различные соединения, охваченные формулой , могут быть получены способами, проиллюстрированными в прилагаемых примерах. , , . , , , . , 1 - - 3 - . 1 - - 4 - , . , . Очевидно, что реакции от А до Е относятся к широкому классу алкилирования. Их можно обобщить как взаимодействие фенотиазина р с соединением пиперазина -_l-^-, , где из и один присоединен непосредственно к соответствующему атому азота, а другой связан с соответствующим атомом азота через двухвалентный атом азота. группа Y1, R1 и Y1 означает и соответственно или группы, конвертируемые в и соответственно, и представляют собой атомы или группы противоположной полярности, способные отщепляться в виде соединения в ходе реакции, предпочтительно в присутствии акцептора . Например, может представлять собой , а может представлять собой , причем два реагента представляют собой [ : . -_ -^ -, Y1, R1 Y1 , , , , , . , , [ : 13 1 1 833 473 833 473 ' Co2. ,2 & Продукт реакции имеет формулу, и группа восстанавливается до CH2, например обработкой литийалюминийгидридом. 13 1 1 833,473 833,473 ' Co2. ,2 & CH2, .. . Уравнения показывают образование соединения () из 10-[7-хлорпропил]-2-хлорфенотиазина () путем конденсации с 1-карбэтоксипиперазином с образованием соединения (), которое гидролизуется до 1-пиперазинил-2-хлорфенотиазина. () и затем конденсируют с бромэтанолом или с оксидом этилена с получением соединения . () 10 - [7 - ] - 2 - () 1 - () 1 - - 2 - () , - . В уравнениях С - фенотиазилпропионовая кислота () превращается в хлорангидрид (), который конденсируется с 1 - - пиперазином с образованием - фенотиазинилпропионилпиперазина (), который можно восстановить алюмогидридом лития до соединения (). ). - () (), 1 - - - () (). Уравнение иллюстрирует конденсацию п-толуолового эфира серной кислоты () 10-[7-гидроксипропил]фенотиазина () с пиперазином с образованием соединения (). - () 10-[7hydroxypropyl] - () (). В уравнении Е фенотиазин () конденсируют с 4-10-хлорпропилпиперазином () с получением соединения (). () 4 - 10 - () (). Уравнение показывает превращение соединения () в 2-хлор-10-[1-хлорпропил-4-пиперазинил-пропил]фенотиазин () и затем в 1--этоксиэтильное соединение (). Соединения () и () могут быть получены аналогичным образом. () 2 - - 10 - [1- - 4 - - ] () 1 - - (). () () . Во всем описании и формуле изобретения слово «низший» означает «содержащий менее семи атомов углерода в молекуле». "" " ". ПРИМЕР 1 1 1
- (2-Гидроксиэтил)-4-[3-(2-хлорфенотиазил)пропил]-пиперазин К суспензии содамида (из 3 г натрия) в 300 мл. нашатырного спирта, туда добавляют 30 г. из 2 - хлорфенотиазин. - (2 - ) - 4 - [3 - (2 - - )] - ( 3 . ) 300 . , 30 . 2 - . После перемешивания в течение часа 19 г. добавляют 1-бром/з 3-хлорпропан. , 19 . 1 - / 3 - . Аммиаку дают испариться и затем к остатку добавляют 200 мл. воды. Отделяющийся маслянистый слой экстрагируют эфиром. Эфирные экстракты сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. 10 - (3Хлорпропил)-2-хлорфенотиазин получают в виде сырой нефти. 200 . . . , . 10 - (3Chloropropyl) - 2 - . Смесь 25 г. 1-(2-гидроксиэтил)пиперазина и 15 г. полученного выше сырого 10-(3-хлорпропил)-2-хлорфенотиазина нагревают в течение 18 часов на паровой бане. Смесь разлагают добавлением 200 мл. воды и водную смесь несколько раз экстрагируют эфиром. 25 . 1 - (2 - ) 15 . 10 - (3chloropropyl) - 2 - 18 . 200 . . Эфирный слой затем экстрагируют разбавленной соляной кислотой. Кислый слой подщелачивают раствором гидроксида натрия и полученное масло экстрагируют эфиром. Эфирные экстракты сушат, концентрируют и остаток перегоняют, получая продукт этого примера в виде масла с т. кип. 278-281 С/1,0 мм. Дистиллятное масло кристаллизуется в ресивере и при перекристаллизации из этилацетата плавится при 100-101 С. . . , , .. 278-281 /1.0 . 100-101 . По описанной выше методике и с использованием 3-хлорфенотиазина или 4-хлорфенотиазина в качестве исходного вещества получают соответствующие изомеры и выделяют их в виде дигидрохлоридов по методике примера 2. Каждая из солей кристаллизуется из спирта с 1/2 моля кристаллизационной воды. Дигидрохлорид 3-хлор-изомера плавится при 189-191°С, а соль 4-хлор-изомера плавится при 180°С. 3 - 4 - , 2. 1/2 . 3 - 189-191 . 4- 180 . ПРИМЕР 2 2 1 - (2-Гидроксиэтил)-4[3-(2-хлорфенотиазил)пропил]-пиперазина дигидрохлорид Раствор 10 г. свободного основания, полученного в примере , в 100 мл. абсолютного этанола обрабатывают насыщенным раствором водорода ПРИМЕР 5 65 1 - (2 - ) - 4 [3 - (2 - - )] - 10 . 100 . 5 65 1-(2-Гидроксипропил)-4-[3-(10-фенотиазил)пропил]пиперазин Продукт этого примера получают конденсацией 25 г. 10-(3-хлорпропил)фенотиазина и 27,5 г. 1-(2гидроксипропил)пиперазина по методике, описанной в примере 1. Получается 28 г. вышеуказанного основания в виде бесцветного твердого вещества, т. пл. 92-93 после перекристаллизации из гексана. 75 Дигидрохлорид соединения этого примера получают по методике, описанной в примере 2; член парламента 254-2550С. после нескольких перекристаллизаций из этанола. 1-(2-)-4- [3-(10-) ] 25 . 10-(3-) 27.5 . 1 - (2hydroxypropyl) 1. 28 . - , .. 92-93 . 75 2; .. 254-2550C. . В описанной выше процедуре замена 2-хлор-10-(3-хлорпропил)фенотиазина дает соответствующий 2-хлор-аналог, т. кип. 270-275 С./1,0 мм., т. пл. 90-92 С. , 2chloro - 10 - (3 - ) 2 - , .. 270-275 ./1.0 ., .. 90-92 . из этилацетата, дигидрохлорида, т. пл. 253254 . из этанола. 85 ПРИМЕР 6 , .. 253254 . . 85 6 1-[2-(2-гидроксиэтокси)пропил]-4-[3-(10-фенотиазил)пропил]-пиперазин Требуемый промежуточный продукт, 1-(2-хлорпропил)-4-[3-(10-фенотиазил)пропил] пиперазина готовят из 15 г. 1-(2-гидроксипропил)-4-[3-(10-фенотиазил)пропил]пиперазина и 8 г. тионилхлорида по методике, описанной в примере 4. Конденсация этого сырого промежуточного продукта с раствором 0,92 г. натрия в г. этиленгликоля проводили так же, как в примере 4. Соединение этого примера выделяют в виде дигидрохлорида с использованием процедуры, описанной в примере 2, т. пл. 242-2430С. после перекристаллизации из этанола-эфира. 1- [2-(2-)-]-4- [3-(10phenothiazyl)] - , 1 - (2 - ) - 4 - [3 - (10 - ) ] 15 . 1 - (2hydroxypropyl) - 4 - [3 - (10 - )] 8 . 4. 0.92 . . 4. 100 2, .. 242-2430C. -. ПРИМЕР 7 7 1 - (2-Гидроксиэтил)-4-[3-(2-метилфенотиазил)пропил]пиперазин 105 Требуемый промежуточный продукт 10-(3-хлорпропил)-2-метилфенотиазин получают алкилированием 21,3 г. 2-метилфенотиазина с содамидом (из 2,5 г натрия) и 16 г. 1-хлор-3-бромпропана по методике примера 1. Полученное таким образом сырое масло конденсируют с 26 г. 1-(2-гидроксиэтил)пиперазина способом, описанным в примере 1, с получением соединения этого примера, т. кип. 115 268-274 С./1,5 мм. 1 - (2 - ) - 4 - [3 - (2 - - )] 105 , 10 - (3 - ) - 2 - 21.3 . 2 - ( 2.5 . ) 16 . 1 - - 3 - 1. 26 . - (2 - ) 1 , .. 115 268-274 ./1.5 . Дигидрохлорид, полученный, как в предыдущих примерах, перекристаллизовывают из этанола, т. пл. 246-2480С. , .. 246-2480C. Альтернативно, соединение этого примера 120 получают следующим образом: суспензия 115 г. , 120 : 115 . 2-метилфенотиазина в 200 мл. акрилонитрила охлаждают до -50°С в бане с ацетоном и сухим льдом. К смеси добавляют 5 мл. 40% спиртового раствора холина и дают смеси нагреться до комнатной температуры. 2- 200 . -50 . - . 5 . 40% . Смесь нагревают на паровой бане в течение часа и выливают в 5 л ацетона, после чего кристаллизуется нитрил. Гидролиз хлорида нитрила в безводном этаноле. При добавлении 100 мл. безводного эфира получают гидрохлорид этого примера, очищают перекристаллизацией из этанола и выделяют в виде белых кристаллов, т. пл. 222-223 . С. 5 1. . . 100 . , , , , .. 222-223 . . Дималеинатную соль получают добавлением избытка малеиновой кислоты в изопропилацетате к раствору 1-(2-гидроксиэтил)-4-[3-(2хлор-10-фенотиазил)-пропил]пиперазина в изопропилацетате, т. пл. 179-180 С. 1 - (2 - ) - 4 - [3 - (2chloro - 10 - ) - ] , .. 179-180 . ПРИМЕР 3 3 1-(2-Гидроксиэтил)-4-[3-(10-фенотиазил)пропил]пиперазин Продукт этого примера получают конденсацией 8 г. 10-(3-хлорпропил)фенотиазина с 9 г. 1(2- гидроксиэтил)пиперазина по методике, описанной в примере 1. Выход 8 г. продукта в виде белого твердого вещества получают т.пл. 98-99 . после перекристаллизации из гексана. 1-(2-)-4- [3-(10-)] 8 . 10 - (3chloropropyl) 9 . 1(2 - ) 1. 8 . .. 98-99 . . Дигидрохлорид этого соединения. пример готовят по методике, описанной в примере 2; член парламента 223-225 . после перекристаллизации из этанола. Соль содержит 1 моль кристаллизационной воды. . 2; .. 223-225 . . 1 . ПРИМЕР 4 4 1-(2-Гидроксиэтоксиэтил)-4-[3-(10-фенотиазил)пропил]пиперазин 1-(2-хлорэтил)-4[3-(10-фенотиазил)пропил]пиперазин: 1-(2-)-4- [3-(10-)] 1-(2-)-4[3-(10-) ] : К раствору 19 г. 1-(2-гидроксиэтил)-4-[3-(10-фенотиазил)пропил]пиперазина в 250 мл. безводного бензола добавляют 9 г. тионилхлорида очищенного в 25 мл. бензола при охлаждении на ледяной бане. 19 . 1 - (2 - ) - 4 - [3-(10-) ] 250 . 9 . 25 . . Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение трех часов и подщелачивают разбавленным раствором гидроксида натрия, поддерживая температуру ниже 5°С. Бензольный слой отделяют, водный слой экстрагируют эфиром, бензольный и эфирный слои затем соединяют, сушат над натрием. сульфат, фильтруют и концентрируют в вакууме. Материал достаточно чистый для использования в следующей реакции. , 5 . , , , , . . Сырой 1-(2-хлорэтил)-4-[3-(10-фенотиазил)пропил]пиперазин в 50 мл. безводного бензола добавляют к перемешиваемому раствору 1,15 г. натрия в 80 г. этиленгликоля. Реакционную смесь нагревают на паровой бане в течение двух часов, позволяя бензолу отогнаться, а затем перемешивают в течение 18 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь обрабатывают 100 мл. воды, экстрагируют бензолом и бензольный слой экстрагируют разбавленной соляной кислотой. Кислотный слой подщелачивают разбавленным гидроксидом натрия, полученное масло экстрагируют эфиром и бензолом, объединенные эфирный и бензольный слои сушат и концентрируют. Сырое масло растворяют в этилацетате и к нему добавляют избыток малеиновой кислоты в этилацетате. Дималеинат кристаллизуется в виде белого твердого вещества с температурой плавления 152-1540°С. 1 - (2 - ) - 4 - [3-(10phenothiazyl) ] 50 . 1.15 . 80 . . , , 18 . 100 . , . , , . , . , 152-1540C. после перекристаллизации из смеси этанол-эфир. -. 833,473 осуществляют путем кипячения с 10%-ным водно-спиртовым раствором гидроксида натрия с последующим подкислением с получением Р-(2-метил-10-фенотиазил)пропионовой кислоты. Полученную таким образом кислоту в эфирном растворе превращают в хлорангидрид обработкой тионилхлоридом и пиридином. Хлорангидрид очищают перекристаллизацией из петролейного эфира. 833,473 10%' - (2 - - 10 - ) . . . Смесь 10 г. Р-(2-метил-10-фенотиазил)-пропионилхлорида и 30 г. 1-(2-гидроксиэтил)пиперазина перемешивают и нагревают на паровой бане в течение 16 часов. Смесь обрабатывают водой, масло экстрагируют хлороформом и слой хлороформа экстрагируют разбавленной соляной кислотой. Кислотные экстракты подщелачивают разбавленным гидроксидом натрия, а масло экстрагируют хлороформом. Концентрирование слоя хлороформа дает вязкое масло, которое затвердевает при растирании с петролейным эфиром, получая 1-(2-гидроксиэтил)-4-[j3-(2-метил-10-фенотиазил)-пропионил]пиперазин. 10 . - (2 - - 10phenothiazyl)- 30 . 1 - (2 - ) 16 . , . . , 1 - (2hydroxyethyl) - 4 - [j3 - (2 - - 10phenothiazyl) - ]. Восстановление полученного выше интермедиата проводят следующим образом: : К раствору 2 г. литияалюминийгидрида в 100 мл. безводного эфира прибавляют в течение часа раствор 12 г. 1-(2-гидроксиэтил)-4-[фл-(2-метил-фенотиазил)-пропионил]-пиперазина в 65 мл. безводного тетрагидрофурана. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение восьми часов и разлагают минимальным количеством воды, содержащей небольшое количество гидроксида натрия. 2 . 100 . 12 . 1 - (2 - ) - 4 - [ - (2 - - ) - ] - 65 . . . Смесь фильтруют, фильтрат сушат над сульфатом натрия, концентрируют в вакууме и кристаллизуют. , . ПРИМЕР 8 8 1 - (2- Этоксиэтил)-4-[3-(2-хлор-фенотиазил)пропил]-пиперазин. 1 - (2 - ) - 4 - [3 - (2 - - )] - . Требуемый промежуточный продукт, 1-(2-хлорэтил)-4-[3-(2-хлор-10-фенотиазил)пропил]пиперазин, получают, как в примере 4, и подвергают реакции с раствором этоксида натрия (из 1,15 г натрия и 100 мл. , 1 - (2 - ) - 4 - [3 - (2 - - 10 - )] 4, ( 1.15 . 100 . абсолютного этанола). Соединение этого примера получают в виде желтого вязкого масла, т. кип. 265-270 С/1,0 ммоль, дигидрохлорид, т. пл. 221-223 . из этанола. ). , .. 265-270 ./1.0 ., .. 221-223 . . Заменяя этоксид натрия раствором метилата натрия в описанной выше методике, получают 1-(2-метоксиэтил)-4-[3(2-хлор-10-фенотиазил)-пропил]пиперазин; б.п. 260-265 С/1,0 ммоль, дигидрохлорид, т. пл. 239-240 . из этанола. 1 - (2 - )-4-[3(2 - - 10 - ) - ]; .. 260-265 ./1.0 ., .. 239-240 . . Альтернативная процедура получения соединения этого примера следующая: Требуемый промежуточный продукт 1-(2- этокси- : , 1 - (2 - - этил)-4-(3-гидроксипропил)пиперазин получают нагреванием смеси 33 г. 1(2- этоксиэтил)пиперазина и 10 г. 3-хлорпропанола на паровой бане в течение восьми часов при перемешивании. Реакционную смесь обрабатывают водой, насыщают карбонатом калия и экстрагируют эфиром. Эфирные экстракты сушат, концентрируют и остаток фракционируют, т. кип. 132-136 С./4,0 мм. ) - 4 - (3 - ) 33 . 1(2 - ) 10 . 3chloropropanol . , . , , .. 132-136 ./4.0 . К раствору 21,6 г. полученного выше соединения пиперазина в 200 мл. безводного бензола добавляют 15 г. тионилхлорида, поддерживая температуру 10°С во время добавления. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение четырех часов, охлаждают, гигроскопичный гидрохлорид быстро фильтруют и промывают бензолом. Неочищенную соль суспендируют в 150 мл. через смесь барботируют сухой толуол и газообразный аммиак при охлаждении. Неорганические соли фильтруют и на следующей стадии используют толуольный раствор 1-(3-хлорпропил)-4(2-этоксиэтил)пиперазина. 21.6 . 200 . 15 . , 10 . . , . 150 . . 1 - (3 - ) - 4(2 - ) . К суспензии содамида (от 2,5 г. ( 2.5 . натрия) в 200 мл. сухого толуола добавляют 21 г. из 2 - хлорфенотиазин. После кипячения в течение часа смесь охлаждают и по каплям добавляют толуольный раствор 1-(3-хлорпропил)-4-(2-этоксиэтил)-пиперазина. После завершения добавления реакционную смесь кипятят с обратным холодильником и перемешивают в течение восьми часов, разлагают водой и органический слой экстрагируют 200 мл. ) 200 . 21 . 2 - . , 1 - (3 - ) - 4 - (2 - ) - . , , 200 . 48% бромистоводородной кислоты. 48% . Кислый слой отделяют, охлаждают и подщелачивают разбавленным раствором гидроксида натрия. , . Масло экстрагируют эфиром, сушат, концентрируют и остаток масла перегоняют. , , . ПРИМЕР 9 9 1-(2-Гидроксиэтил)-4-[3-(2-хлор-10-фенотиазил)пропил] 2,5-диметилпиперазин Требуемый промежуточный продукт 1-(2-гидроксиэтил)-2,5-диметилпиперазин (полученный из 2 ,5 - диметилпиперазин и оксид этилена; кип. 132-136 С./10 мм.), конденсируется в количестве 30 г. с 15 г. сырого 10-(3-хлорпропил)-2-хлорфенотиазина, как в примере 1. Получают стеклообразное масло, т. кип. 275-2790С/0,5 мм. 1-(2-)-4- [3-(2-- 10phenothiazyl)] 2,5- 1 - (2 - ) - 2,5 - , ( 2,5 - ; .. 132-136 ./10 .), 30 . 15 . 10 - (3 - ) - 2 - 1. , .. 275-2790C./0.5 . Дигидрохлорид, полученный, как в примере 2, представляет собой белое кристаллическое твердое вещество, т. пл. 270271 . из метанола. - 2 , .. 270271 . . ПРИМЕР 10. 10. 1-(2-Гидроксиэтил)-4-[3-(2-метокси-10-фенотиазил)пропил]пиперазин Требуемый промежуточный продукт, 10-(3-хлорпропил)-2-метоксифенотиазин, получают, как в примере 1, путем алкилирования. 22,9 г. 1-(2-)-4- [3-(2--10phenothiazyl)] , 10 - (3 - )-2- - , 1 22.9 . 2-метоксифенотиазина с 16 г. 1-хлор-3-бромпропана и содамида (из 2,5 г натрия) в нашатырном спирте. Полученное таким образом сырое масло конденсируют с 26 г. 1-(2-гидроксиэтил)пиперазина по примеру 1. Соединение этого примера представляет собой стеклообразное масло, т. кип. 280-2820С./0,5 мм. 2- 16 . 1chloro-3- ( 2.5 . ) . 26 . 1 - (2 - ) 1. , .. 280-2820C./0.5 . ПРИМЕР 11 11 1-(4-Гидроксибутил)-4-[3-(2-хлор-10-фенотиазил)пропил]пиперазин. Это соединение получают конденсацией 15,5 г. сырого 10-(3-хлорпропил)2-хлорфенотиазина и 20 г. 1 - (4833473 Реакционной смеси дают постоять двое суток и спирт удаляют в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из этанола, получая 2-хлор-10-(3-хлорпропил)-фенотиазин-5-оксид, т. пл. 106-107 С. 1-(4-)-4- [3 -(2-- 10phenothiazyl)]- 15.5 . 10 - (3 - )2 - 20 . 1 - (4833,473 . 2 - - 10 - (3 - ) - - 5 - , .. 106-107 . Смесь 9,5 г. полученного таким образом оксида нагревают с 25 г. 1-(2-гидроксиэтил)пиперазина и обработан по примеру 1. 9.5 . 25 . 1 - (2 - ) 1. Вместо перегонки основания его получают в виде кристаллической массы, которую очищают перекристаллизацией из этилацетата, т. пл. 1441450С. , .. 1441450C. Основание при переводе в его дималеатную соль плавится при 174-175°С после перекристаллизации из этанола. 174-175 . . ПРИМЕР 17 17 1 - Аллил-4-[3-(2-хлор-10-фенотиазил)-пропил]пиперазин Смесь 20 г. 10-(3-хлорпропил)-2-хлорфенотиазина и 18 г. 1-аллилпиперазин перемешивают и нагревают на пару в течение 18 часов. Реакционную смесь разбавляют водой и выделившееся масло экстрагируют эфиром. Эфирные экстракты экстрагируют разбавленной соляной кислотой. Водный раствор кислоты подщелачивают раствором гидроксида натрия и полученную смесь экстрагируют эфиром. Эфирные экстракты сушат и концентрируют до остатка, получая соединение этого примера. 1 - - 4 - [3 - (2 - - 10 - ) - ] 20 . 10 - (3 - ) - 2 - 18 . 1 - 18 . , . . . . Полученное выше свободное основание переводят в его дигидрохлоридную соль по методике примера 2. Дигидрохлорид выделяется в виде белых кристаллов и после фильтрования очищается перекристаллизацией из этанола; член парламента 248-248.5 С. 2. ; .. 248-248.5 . ПРИМЕР 18 18 1-Пропаргил-4-[3-(2-хлор-10-фенотиазил)пропил] пиперазин Требуемый промежуточный продукт 1-(2-пропинил)-пиперазин получают следующим образом: 1--4- [3-(2--10-)] 1 - (2propynyl) - : Раствор 86 г. безводного пиперазина, г. пропаргилбромида и 60 мл. абсолютного этанола кипятят с обратным холодильником в течение 20 часов. Растворитель удаляют в вакууме и остаток растворяют в 200 мл. воды, и образовавшийся раствор насыщается твердым карбонатом калия. Полученную смесь экстрагируют эфиром, экстракты сушат и перегоняют, собирая фракцию; б.п. при 82-90 С/7,0 мм. Полученный таким образом замещенный пиперазин кристаллизуется в приемнике; член парламента 5354 С. 86 . , . 60 . 20 . 200 . . , ; .. 82-90 ./ 7.0 . ; .. 5354 . Смесь 17,5 г. 1 - пропаргил-пиперазин, 33 г. 10-(3-хлорпропил)-2хлорфенотиазина и 14 г. безводного карбоната натрия перемешивают и нагревают на паровой бане в течение 20 часов. Смесь разбавляют водой и выделившееся масло экстрагируют эфиром. Объединенные эфирные экстракты экстрагируют разбавленной соляной кислотой. Кислый раствор подщелачивают раствором гидроксида натрия и полученную смесь экстрагируют эфиром. Эфир эксгидроксибутил)пиперазина по примеру 1. Неочищенный продукт этого примера представляет собой изо. получают в виде дигидрохлорида обработкой этанольным хлористым водородом, как в примере 2, т. пл. 217-218 . из этанола. 17.5 . 1 - -, 33 . 10 - (3 - ) - 2chlorophenothiazine 14 . 20 . . . . ), 1. . 2, .. 217-218 . . ПРИМЕР 12 12 1-[2-(5-Гидроксипентилокси)этил]-4-[3-(10-фенотиазил)пропил]пиперазин Смесь 27,5 г. 10-(3-хлорпропил)фенотиазина и 22 г. 1-[2-(5-гидроксипентокси)этил]пиперазина нагревают на паровой бане в течение 18 часов и обрабатывают, как в примере 1. 1- [2-(5-)-]-4- [3-(10phenothiazyl)]- 27.5 . 10-(3-) 22 . 1-[2-(5-)] À ' 18 1. Соединение этого примера получают в виде стеклообразного масла, т. кип. 265-270 С./1,0 мм. , .. 265-270 ./1.0 . ПРИМЕР 13 13 1-(2-Гидроксиэтил)-4-[2-(10-фенотиазил)этил]пиперазин Смесь 27 г. 10-(2-хлорэтил)фенотиазина и 26 г. 1-(2-гидроксиэтил)пиперазина подвергают реакции согласно методике, описанной в примере 1. Соединение этого примера получают в виде бледно-желтого вязкого масла, т. кип. 240-244 С./ À ' 2,0 мм. 1-(2-)-4- [2-(10-)] 27 . 10 - (2 - ) 26 . 1 - (2hydroxyethyl) 1. , , .. 240-244 ./ À ' 2.0 . Аналогичным образом, используя 10-(2-хлорэтил)-2-хлорфенотиазин, получают соответствующий хлор-аналог, т. пл. дигидрохлорид 201 С. из этанола. 10 - (2chloroethyl) - 2 - , , .. 201 . . ПРИМЕР 14 1-(2-Гидроксициклогексил)-4-[3-(2-хлор-10':фенотиазил)пропил]пиперазин Смесь 15,5 г. сырого 10-(3-хлор:пропил)2-хлорфенотиазина и 20 г. 1. (2-гидроксициклогексил)пиперазин подвергают реакции, как в примере 1. Соединение этого примера получают в форме стеклообразного масла, которое кристаллизуется при охлаждении, т. пл. 135-136 С. À À 14 1-(2-)-4- [3-(2--10': )] 15.5 . 10-(3-: ' )2- 20 . 1. (2-) 1. , , .. 135-136 . из этилацетата, дигидрохлорида, т. пл. 265266 С. , .. 265266 . ПРИМЕР 15 15 1-(2-Гидроксиэтил)-4-[3-(5,5-диоксидо-10-фенотиазил)пропил]пиперазин. Требуемый промежуточный продукт 10-(3-хлорпропил)фенотиазиндиоксид получают алкилированием 23 г. фенотиазина-5-диоксида с содамидом (из 2,5 г натрия) и 16 г. 1-хлор-3-бромпропана по методике, описанной в примере 1. 1-(2-)-4- [3-(5,5--10phenothiazyl)] . 10-(3-) 23 . 5- ( 2.5 . ) 16 . 1 - - 3 - ,. 1. Полученный таким образом сырой хлорид конденсируют с 26 г. 1-(2-гидроксиэтил)пиперазина, как в примере 1. Продукт этого примера образует кристаллический дималеат при обработке в этилацетате в соответствии со способом, описанным для образования соли дималеата--55 в примере 4. 26 . 1 - (2 - ) 1. - - 55 4. ПРИМЕР 16 > 1 1-(2-Гидроксиэтил)-4-[3-(2-хлор-5-оксидо10-фенотиазил)пропил]пиперазин Требуемый промежуточный продукт 2-хлор-10. 60 (3-хлорпропил)фенотиазин-5-оксид получают следующим образом. Раствор 34 г. 2-хлор-10-(3-хлорпропил)фенотиазина в 1300 мл. спирта перемешивают и нагревают при этом 125 мл. по каплям добавляют 25%-ный водный раствор перекиси водорода. ), ! 833,473 трактаты сушат и концентрируют, а остаток превращают в дигидрохлоридную соль, как описано в примере 2; член парламента 211-212 С. 16 > 1 1-(2-)-4- [3 -(2--5-oxido1 0-)] , 2--10. 60 (3-)--5- : 34 . 2 - - 10 - (3 - ) 1300 . 125 . 25% . ), ! 833,473 2; .. 211-212 . Анализ показывает, что соль кристаллизуется с 0,5 моля кристаллизационной воды. Конденсацией 1-пропаргил-пиперазина с 10-(4-хлорбутил)-2- метоксифенотиазином аналогично описанному получают дигидрохлорид 1-пропаргил-4- [4-(2-метокси-10фенотиазил)-бутил]пиперазин. 0.5 1 - - 10 - (4 - ) - 2 - 1 - - 4 - [4 - (2 - - 10phenothiazyl) - ]. ПРИМЕР 19 19 1-(2-Бутенил)-4-[3-(2-хлор-10-фенотиазил)-пропил]-пиперазин Требуемый промежуточный продукт 1-кротоноил-4[3-(2-хлор-10-фенотиазил)-пропил] Пиперазин получают следующим образом: 1-(2-)-4- [3-(2-- 10-)-] - 1 - -4[3 - (2 - - 10 - ) - ] : К раствору 36 г. 4-[3-(2-хлорфенотиазил)-пропил]пиперазина, т. кип. 36 . 4 - [3 - (2 - - ) - ], .. 262-264 С./1 мм., приготовленный традиционным способом из 2-хлор-10-(3-хлорпропил)-фенотиазина и избытка безводного пиперазина и 300 мл. безводного бензола добавляют 11 г. кротоноилхлорида. 262-264 ./1 ., 2 - - 10 - (3chloropropyl) - 300 . 11 . . Реакционную смесь перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 18 часов и экстрагируют разбавленным раствором карбоната натрия. Бензольный слой сушат и концентрируют в вакууме, а остаток перегоняют, получая кротоноильное производное; б.п. 18 . ; .. 280-285 С./1,0 мм. 280-285 ./1.0 . Раствор 40 г. полученного выше производного кротоноила в 200 мл. безводного эфира добавляют к суспензии 8 г. литийалюминийгидрида в 600 мл. безводного эфира. Реакционную смесь перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 10 часов, а избыток гидрида разрушают добавлением минимального количества воды. Образовавшиеся таким образом гидроксиды лития и алюминия удаляют фильтрованием и эфирный раствор концентрируют до остатка, который очищают перегонкой; б.п. 272-276 С./1,5 мм. 40 . 200 . 8 . 600 . . 10 . ; .. 272-276 ./1.5 . На приведенной выше иллюстрации, начиная с эквивалентного количества 2-метилпиперацинка или 2,5-диметилпиперазина, в конечном итоге получают 1-(2-бутенил)-4-[3(2-хлор-10-фенотиазил) - пропил]- 2 (или 3) метилпиперазин, т. кип. 275-280 С./ 1 мм. или 1-(2-бутенил)-4-[3-(2хлор-10-фенотиазил)-пропил]-2,5диметилпиперазин, т. кип. 285-290 С./1 мм. , 2 - 2,5 - - , 1 - (2 - ) - 4 - [3(2 - - 10 - ) - ] - 2 ( 3) , .. 275-280 ./ 1 . 1 - (2 - ) - 4- [3 - (2chloro - 10 - ) - ] - 2,5dimethyl , .. 285-290 ./1 . Положение метильной группы в монометилпроизводном не определено. . Полученное таким образом свободное основание переводят в его дигидрохлорид по методике, описанной в примере 2. 2. ПРИМЕР 20 20 1-(2-метилаллил)-3-[3-(2-хлор-10-фенотиазил)-пропил]пиперазин Требуемый промежуточный продукт 1-(2-метилаллил)-пиперазин получают следующим образом: к смеси 1 моля 1 - карбэтоксипиперазин, 3 моля бикарбоната натрия и 300 мл. 95% этанола, ко всему этому добавляют 1,2 моля 3-хлор-2-метилпропена и полученную смесь перемешивают и нагревают при 40-50°С в течение 5 часов. Спирт удаляют перегонкой и добавляют один литр воды. Смесь насыщают карбонатом калия и экстрагируют эфиром, при этом эфирные экстракты сушат и концентрируют. Остаток, полученный из эфирного раствора, кипятят с обратным холодильником в объеме 500 мл. концентрированной соляной кислоты в течение 40 часов. Полученный раствор концентрируют досуха, остаток 75 растворяют в воде, водный раствор насыщают карбонатом калия и тщательно экстрагируют эфиром. Эфирные экстракты сушат, концентрируют и полученный остаток перегоняют, получая 1-(2-метил-аллил)-пиперазин; б.п. 1-(2-)-3- [3-(2--10-)-] 1 - (2 - ) - : 1 1 - - , 3 300 . 95% 1.2 3 - - 2 - - 40-50 . 5 . . , 70 . 500 . 40 . , 75 , . , 1 - (2methyl - ) - ; .. 115-118 С./6,5 мм. 115-118 ./ 6.5 . Смесь 31 г. 10-(3-хлорпропил)-2-хлор-фенотиазина и 28 г. 31 . 10 - (3 - ) - 2 - - 28 . 1-(2-метилаллил)-пиперазина перемешивают 85 и нагревают на паровой бане в течение 18 часов. Реакционную смесь обрабатывают по методике, аналогичной примеру 1, с получением свободного основания этого примера; б.п. 261-264 С./0,5 мм. Полученное таким образом свободное основание превращают в его дигидрохлорид с помощью этанольного хлористого водорода, как описано выше, т. пл. 1 - (2 - ) - 85 18 . 1, ; .. 261-264 ./0.5 . - , .. 234-235 С., из этанола. 234-235 ., . ПРИМЕР 21 21 1-(3-метил-2-бутенил)-4-[3-(2-хлор-10-фенотиазил)пропил]пиперазин Требуемый полупродукт 1-(3-метил2-бутенил)-пиперазин получают по аналогичной методике. примера 20, при этом 1-карбэтоксипиперазин алкилируют 1-хлор-3-метилбутеном-2 в присутствии бикарбоната натрия с гидролизом карбэтоксигруппы, происходящим в присутствии соляной кислоты; б.п. 1-(3--2-)-4- [3-(2--10phenothiazyl)-]- 1 - (3 - methyl2 - ) - 20 1 - 1 - - 3 - - 2 ; .. 110-1120С./5 мм. 105 Реагируя 31 гр. 10-(3-хлорпропил)2-хлорфенотиазина и 31 г. из 1-(3-метил-2-бутенил)пиперазина по методике примера 1 свободное основание этого примера получают в виде вязкого масла; б.п. 267-270°С/1,0 мм. 110-1120C./5 . 105 31 . 10 - (3 - )2 - 31 . 1 - (3methyl - 2 - ) 1, ; .. 267-270 ./1.0 . ПРИМЕР 22 22 1 - Аллил-4-[2-(2-хлор-10-фенотиазил)-этил]-пиперазин Из реакции 20 граммов 10-(2хлорэтил)-2-хлорфенотиазина и 18 граммов 1-аллилпиперазина по описанной методике. в примере 1 получают свободное основание этого примера в виде вязкого масла. Очистку и дериватизацию осуществляют путем растворения маслянистого свободного основания в изопропропилацетате и добавления двух эквивалентов малеиновой кислоты, в результате чего получают кристаллическую соль дималеата, которую очищают перекристаллизацией из изопропилацетата. 125 ПРИМЕР 23 1 - - 4 - [2 - (2 - - 10 - ) - ] - 20 10-(2chloroethyl) - 2 - 18 1 - 1, . 120 . 125 23 1 - Пропаргил-4-[5-(2-метил-10-фенотиазил)пентил]-пиперазин. Требуемый промежуточный продукт 2-метил-10(5-хлорпентил)-фенотиазин получают. I30 833473 гидрохлорид, т. пл. 224-225.5 . из этанола. 1 - - 4 - [5 - (2 - - 10phenothiazyl)-] - 2 - - 10(5 - ) - I30 833,473 .. 224-225.5 . . ПРИМЕР 30 30 1-(2-пропоксиэтил)-4-[3-(2-хлор-10-фенотиазил)пропил]пиперазин Смесь 10 г. основы примера 1, 50 мл. пропионатного ангидрида и 5 г. 1-(2-)-4- [3-(2--10-)] 10 . 1, 50 . 5 . порошкообразного пропионата натрия нагревают при перемешивании 16 часов на паровой бане. Смесь заливают 500 мл. ледяной воды, подщелачивают бикарбонатом натрия и выделившееся масло экстрагируют эфиром. 16 . 500 . , . Эфирные экстракты сушат, концентрируют и остаток, состоящий из свободного основания этого примера, превращают в его дигидрохлорид, как в примере 2, т. пл. 223-225 С. , 2, .. 223-225 . Аналогичным образом, масляный ангидрид и бутират натрия дают масляный эфир, т. пл. дигидрохлорида, 221-222°С, из этанола. , , .. , 221-222 . . ПРИМЕР 31 31 1-(2-этилкарбонатный эфир гидроксиэтил)-4[3-(2-хлор-10-фенотиазил)пропил]пиперазина Смесь 1,3 г. порошкообразного натрия, г. основы примера 1 и 150 мл. 1-(2- )-4[3-(2--10-)] 1.3 . , . 1 150 . толуола кипятят с обратным холодильником в течение двух часов. Реакционную смесь охлаждают на ледяной бане и 7 г. этилхлоркарбоната добавляют по каплям. . 7 . . Смесь кипятят с обратным холодильником и перемешивают в течение 6 часов, охлаждают и разбавляют водой. Толуольный слой отделяют, сушат и концентрируют. Неочищенное вязкое масло, состоящее из основного эфира этого примера, превращают в его дималеат в этилацетате, т. пл. 168-169 . из этанола. 6 , . , . , .. 168-169 . . ПРИМЕР 32 32 1-(2-диметилкарбамоилэтил)-4-[3-(2-хлор-10-фенотиазил)пропил]пиперазин. Заменяя этилхлоркарбонат диметилкарбамоилхлоридом в примере 31, получают свободное основание этого примера, т. пл. дигидрохлорид 227-228°С из этанола. 1-(2-)-4- [3-(2chloro-10-)-] - 31, , .. 227-228 . . ПРИМЕР 33 33 1-(2-карбамоилэтил)-4-[3-(2-хлор-10-фенотиазил)-пропил]-пиперазин К перемешиваемому раствору 40 г. основы Примера 1 в 50 мл. сухого пиридина прибавляют по каплям 17,2 г. фенилхлоркарбоната, поддерживая температуру 25-30°С. 1-(2- )-4- [3-(2--10phenothiazyl)-] - 40 . 1 50 . , I7.2 . 25-30 . Реакционную смесь перемешивают в течение шестнадцати часов, разбавляют водой и масло экстрагируют хлороформом. Хлороформенные экстракты промывают водой, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Неочищенный основной эфир (дигидрохлорид, т.пл. 209-210 С. (95% этанол)) растворяют в 100 мл. безводного эфира и добавляли по каплям до 600 мл. жидкого аммиака в термоизолированной колбе. Реакционную смесь перемешивают в течение двадцати часов, дают испариться аммиаку и добавляют воду. , . , . (, .. 209-210 . (95% )) 100 . 600 . . , . Масло экстрагируют эфиром, эфирные экстракты промывают разбавленным раствором карбоната натрия, сушат и концентрируют. Карбарнатный эфир перекристаллизовывают из бензолпетролейного эфира, т. пл. 88-890°С, дигидропо реакции 2- метилфенотиазина и 1- бром- 5- хлорпентана по аналогичной методике, описанной в примере 1. , , . , .. 88-890C., 2 - 1 - - 5 - 1. В результате реакции 17,5 граммов 1-пропаргил-пиперазина и 35 граммов 10(5-хлорпентил)-2- метилфенотиазина по методике, описанной в примере 1, получают свободное основание этого примера и очищают путем превращения в его дигидрохлоридную соль. . 17.5 1propargyl - 35 10(5 - ) - 2 - 1, . ПРИМЕР 24 24 1-(2-бутенил)-4-[3-(2-метокси-10-фенотиазил)-пропил]пиперазин Требуемый промежуточный продукт 2-метокси-10(3-хлорпропил)фенотиазин получают путем замены эквивалентного количества 2-метоксифенотиазина вместо 2-хлорфенотиазина в примере 1. Реакция полученного таким образом промежуточного соединения с 1-кротоноилпиперазином с последующим восстановлением литийалюминийгидридом, как описано в примере 19, дает соединение этого примера. Очистку предпочтительно осуществляют путем превращения в дигидрохлоридную соль с последующей перекристаллизацией. 1-(2-)-4- [3-(2-- 10-)-] 2--10(3--)- 2methoxyphenothiazine 2- 1. 1 - - 19 . . ПРИМЕР 25 25 1-Аллил-4-[3-(2-бром-10-фенотиазил)пропил]пиперазин Заменяя эквивалентное количество 2-бромфенотиазина в примере 1 и следуя методике примера 17. 1--4- [3-(2--10-)]- 2 - 1 17. ПРИМЕР 26 26 1-Аллил-4-[3-(2-хлор-5,5-диоксидо-10-фенотиазил)-пропил]-пиперазин 2-Хлор-10-(3-хлорпропил)-фенотиазин-5-диоксид, полученный алкилированием . 2-хлорфенотиазина-5-диоксида с содамидом 16 г. 1-хлор-3бромпропан конденсируют с 1-аллилпиперазином. 1--4-[3-(2--5,5--10phenothiazyl)-] - 2 - - 10 - (3 - ) - - 5 - . 2 - - 5 - 16 . 1 - - 3bromopropane 1 - . ПРИМЕР 27 27 1-Аллил-4-[3-(2-хлор-5-оксидо-10-фенотиазил)пропил]пиперазин ж. 2-хлор-10-(3-хлорпропил) 5-оксидо-фенотиазина (пример 16) нагревают с 17 г. из 1 - аллилпиперазина, дающего свободное основание этого примера. 1--4- [3-(2--5-- 10-)-] . 2 - - 10 - (3 - ) 5 - - ( 16) , 17 . 1 - . ! 50 ПРИМЕР 28: 1-(2-гидроксиэтил)-[3-(2-фтор-10-фенотиазил)пропил]пиперазин. Замещая 2-фторфенотиазин в методике примера 1, получают указанное выше фторсодержащее соединение, т. кип. 272-275 С./1 мм; член парламента 52-55 С. из этилацетата-гексана; див. гидрохлорид, т. пл. 237-238 . из метанола. ! 50 28 1-(2-)- [3-(2--10-' )-] 2 - 1, , .. 272-275 ./1 ; .. 52-55 . -; , .. 237-238 . . . ПРИМЕР 29 60 1-(2-гидроксиэтил)-4-[3-(2-бром-10-фенотиазил)пропил]пиперазин. Заменяя эквивалентное количество 2-бромфенотиазина в методике примера 1, получают соединение в этом примере получается, б.п. 282-284 С./1,0 мм., . . 29 60 1-(2-)-4- [3-(2--10-)]- 2bromophenothiazine 1, , .. 282-284 ./1.0 ., . 833,473 я хлорид т.пл. 227-228 . от алкоголя. 833,473 .. 227-228 . .
, ."> . . .
: 506
: 2024-04-12 19:10:52
: GB833473A-">
: :
833474-- = "/"; . , . . , . . , . , , . .
. :
:
УведомлениеЭтот перевод сделан компьютером. Невозможно гарантировать, что он является ясным, точным, полным, верным или отвечает конкретным целям. Важные решения, такие как относящиеся к коммерции или финансовые решения, не должны основываться на продукте машинного перевода.
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ GB833474A
[]
ПАТЕНТНАЯ СПЕЦИФИКАЦИЯ НЕТ ЧЕРТЕЖЕЙ 833,474 Дата подачи заявки и подачи полной спецификации: декабрь. 13, 1957. 833,474 : . 13, 1957. № 38774/57. . 38774/57. Заявление подано в Соединенных Штатах Америки 1 декабря. 13, 1956. . 13, 1956. (Дополнительный патент к № 833473 от дек. 18, 1956). ( . 833,473, . 18, 1956). Полная спецификация опубликована: 27 апреля 1960 г. : 27, 1960. Индекс при приемке: -Класс 2(3), C1C(2:3:4:9:10:11F:11G:11J) Международная классификация: -C07d. :- 2(3), C1C(2: 3:4: 9: 10: 11F: 11G: 11J) :,-C07d. ПОЛНАЯ СПЕЦИФИКАЦИЯ Производные пиперазина Мы, , расположенная по адресу 10, Люцерн 2, Швейцария, юридическое лицо, созданное в соответствии с законодательством Швейцарии, настоящим заявляем об этом изобретении, на которое мы молимся о выдаче нам патента, а также о методе, с помощью которого оно должно быть выполнено и конкретно описано в следующем заявлении: , , 10, 2, , , , , , : - Настоящее изобретение относится к новой группе соединений пиперазина, обладающих ценными терапевтическими свойствами, и к способам их получения. Более конкретно, данное изобретение относится к 1-(2-гидроксиэтил)- и 1-(3-гидроксипропил)-4-[3-(2-трифторметил10-фенотиазил)пропил]пиперазинам, их сложным эфирам, низшим алкиловым эфирам и нетоксичные соли присоединения кислот. . , 1-(2-)- 1-(3-) - 4- [3 - (2 - trifluoromethyl10-)-] -, , , - . Новые соединения по настоящему изобретению оказывают атараксическое или успокаивающее действие и, таким образом, полезны для облегчения тревожных состояний путем транквилизации. Кроме того, новые соединения полезны при борьбе с рвотой и тошнотой. . , . Мы обнаружили, что в целом простые эфиры, такие как низшие алкиловые эфиры вышеупомянутых спиртов, по своему действию и эффективности эквивалентны свободному спирту и могут с равным преимуществом использоваться вместо свободного спирта. Мы наблюдали аналогичный общий эффект с эфирами свободных спиртов, за одним существенным исключением. Этерификация спирта низшей алканоилкарбоновой кислотой, такой как уксусная или пропионовая кислота, существенно не изменяет фармакологию или терапевтическое преимущество спирта. Более того, сложные эфиры, полученные реакцией, например, с этилхлоркарбонатом, фенилхлоркарбонатом или диалкилкарбамилхлоридом, во всех смыслах и целях сходны по действию и эффективности со свободным спиртом. Исключением из нашего общего наблюдения является то, что карбаматы в 3–6 раз более эффективны, чем свободный алкоголь. Ввиду отсутствия видимого увеличения токсичности при использовании эфиров карбаминовой кислоты достигается очень благоприятное терапевтическое соотношение. Таким образом, простая этерификация или этерификация свободных спиртов, за исключением карбаматов, дает лишь в некоторой степени эквивалентное вещество, единственное преимущество которого может заключаться в избирательной растворимости. , . - . . , , , , , . 3 6 . , . , , , . Настоящее изобретение можно рассматривать как усовершенствование или модификацию изобретения нашей одновременно рассматриваемой заявки № - . 38571/56 (серийный № 833473), в котором описаны и заявлены терапевтически ценные соединения общей формулы (): 38571/56 ( . 833,473), (): й,. () где представляет собой , или SO2, представляет собой водород, галоген, низший алкокси или низший алкил, представляет собой низшую алкиленовую группу, представляет собой водород или низший алкил, и представляет собой ненасыщенный низший алкенил или гидроксиалкил, алкоксиалкил , гидроксиалкоксиалкильную или ацилоксиалкильную группу и их нетоксичные кислотно-аддитивные соли. ,. () , SO2 , , , , , , , , . Соединения настоящего изобретения характеризуются, помимо прочего, наличием 2-трифторметильной группы в фенотиазиновом ядре и имеют формулу (): , , 2- (): Я \ 82e8'C82. CS20arOR, () где равно 1 или 2 и R1 означает водород или низшую алкильную группу или остаток низшей алифатической карбоновой кислоты, такой как ацетил, пропионил, карбамил, -замещенный 833,474 карбамил или алкил- или ацил- карбонато- группа; и их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли. \ 82e8'C82. CS20arOR, () 1 2 R1 , , , - 833,474 - -- ; . Под «низшими» алкильными группами и алифатическими карбоновыми кислотами мы подразумеваем такие группы и кислоты, которые содержат от 1 до 6 атомов углерода. "" , 1 6 . Предпочтите
Соседние файлы в папке патенты