Докл 1

Натуральные киллеры

Нормальные киллеры или NK (от англ. natural killer) - это большие зернистые лимфоциты с характерной морфологией: основная часть обильной цитоплазмы содержит несколько митохондрий, свободные рибосомы с отдельными элементами шероховатого эндоплазматического ретикулума, аппарат Гольджи и характерные электроноплотные гранулы, связанные с мембраной. Большие зернистые лимфоциты с активностью нормальных киллеров выполняют цитотоксические функции, также, как и цитотоксические T- лимфоциты.

Основная обязанность киллерных клеток - выявлять и уничтожать собственные клетки организма, в которых что-то нарушилось: они убивают опухолевые клетки и клетки, зараженные вирусами (а также, возможно, и другими чужеродными агентами).

Нормальные киллеры (НК-клетки) у человека составляют примерно 5% лимфоцитов периферической крови.

Полагают, что NK узнают определенные структуры высокомолекулярных гликопротеинов, которые экспрессируются на мембране инфицированных вирусом клеток. Узнавание клетки-мишени и сближение с ней происходит за счет рецепторов NK. В результате NK активируются, и содержимое гранул выбрасывается во внеклеточное пространство. Возможно, главная роль здесь принадлежит перфорину (цитолизину), имеющему некоторое структурное сходство с компонентом комплемента C9 (антитела к перфорину подавляют внеклеточное уничтожение). Перфорин встраивается в мембрану клетки- мишени и образовывает трансмембранные поры, что приводит к гибели клетки, поскольку содержимое клетки вытекает через эти поры. Кроме того, гранулы NK содержат две сериновые протеинкиназы, которые могут функционировать как цитотоксические факторы, но не вполне ясна их роль в NK-зависимом лизисе.

В отличие от T-киллеров НК-клетки несут рецепторы подавления цитотоксичности (KIR, англ. killer inhibitory receptor). При отрицательном распознавании взаимодействуя с молекулами MHC класса I на клетке-мишени, эти рецепторы дают инфицированной клетке сигнал торможения ее цитотоксической активности. Положительное распознавание происходит, когда на клетках-мишенях отсутствует экспрессия молекул MHC, и взаимодействие НК-клеток с инфицированными клетками происходит с участием их собственных (НК-клеток) особых рецепторов, в частности CD2 и CD69, или антител, с которыми они связываются через рецептор для Fc (CD16). Связывание НК с антителами, образовавшими иммунные комплексы с антигенами на поверхности клеток-мишеней, интерпретируется как проявление киллерной клеточной активности, или антителозависимой клеточной цитотоксичности. К примеру вирусы герпеса пытаются избежать распознавание T-киллерами, подавляя экспрессию молекул MHC класса I на поверхности инфицированных клеток; однако в этом случае вирус распознают НК-клетки.

Точное происхождение NK до сих пор остается неясным. Они происходят, в основном, из больших гранулярных лимфоцитов (БГЛ). Несмотря на то что НК морфологически напоминают лимфоциты или лимфобласты, их гистогенетическая связь с Т- или В-лимфоцитами не установлена. Вероятно, НК относятся к самостоятельной линии дифференцировки, хотя на самых ранних этапах развития у них имеется общий с лимфоцитами предшественник.

Недостаточная активность или дисфункция NK-клеток может быть ассоциирована с увеличенным риском развития разнообразных патологических состояний. В случае инфекционных заболеваний, снижение активности NK-клеток приводит к нарушению раннего иммунного ответа и более тяжелому течению инфекции. Например, у индивидуумов с ВИЧ-инфекцией наблюдается снижение численности и функциональной активности NK-клеток.

В контексте аутоиммунных заболеваний, дисфункция NK-клеток может привести к нарушению периферической толерантности и автоагрессивным иммунным ответам, способствуя развитию и прогрессированию заболевания. Например, у пациентов с ревматоидным артритом отмечается уменьшение численности и активности NK-клеток, что связано с нарушением баланса между воспалительными и регуляторными механизмами иммунного ответа.

В раковых заболеваниях, нормальная функция NK-клеток играет важную роль в контроле за раковыми клетками, поддерживая их контроль и предотвращая метастазирование. Дисфункция NK-клеток или их сниженное количество могут способствовать развитию опухолевого процесса и его прогрессированию.

Также у пациентов с синдромом хронической усталости (СХУ) нередко отмечается снижение активности NK-клеток. Этот феномен может быть связан с хроническим воспалением и стрессом, характерными для этого состояния.

Факторы, определяющие иммуногенность

Иммуногенность представляет собой ключевой аспект в области иммунологии, который определяет способность биологических молекул, микроорганизмов или клеток вызывать активацию иммунной системы и последующий иммунный ответ. Глубокое понимание факторов, лежащих в основе иммуногенности, имеет критическое значение для разработки эффективных вакцин, терапевтических препаратов и понимания механизмов иммунной защиты организма.

Молекулярные факторы: Антиген— вещество, которое организм рассматривает как чужеродное и даёт на него иммунный ответ, имеющий целью удалить это вещество. Обычно в качестве антигенов выступают макромолекулы белков и полисахаридов, в том числе входящие в состав болезнетворных микроорганизмов и вирусов, опухолевых клеток. Существует также класс веществ с невысокой молекулярной массой, называемых гаптенами, которые вызывают иммунный ответ только после соединения с собственными белками организма, однако при наличии в организме специфических антител могут связываться с ними и в отсутствие белка-носителя.

В зависимости от происхождения, антигены классифицируют на экзогенные, эндогенные и аутоантигены.

Клеточные факторы

Антигенпрезентирующие клетки – это клетки лимфогемоэтической системы, в которых антигенные пептиды связываются молекулами главного комплекса гистосовместимости (МНС) для их презентации Т-лимфоцитам. Они участвуют в важнейших для формирования иммунной системы процессах тимической селекции и Т-клеточного гомеостаза, являясь ключевым звеном в регуляции адаптивного иммунного ответа. Исследование антигенпрезентирующих клеток стало неотъемлемой частью оценки деятельности иммунной системы в целом, в связи с этим возросла актуальность определения функциональной активности этих клеток. Кроме того, вопрос о возможности экстаполяции данных, полученных для антигенпрезентирующих клеток в экспериментах на животных, на человека является принципиальным.

В тимусе и костном мозге в качестве антигенпрезентирующих клеток функционируют клетки стромы (т.е. клетки соединительной ткани, дендритные клетки и так называемые «клетки-няньки»); кроме того, в тимусе эту функцию выполняют и эпителиальные клетки. В периферических лимфоидных органах присутствуют следующие антигенпрезентирующие клетки: циркулирующие моноциты, оседлые тканевые макрофаги, способные к миграции дендритные клетки костно-мозгового происхождения, участвующие в переносе антигена через афферентные лимфатические сосуды, интердигитирующие клетки в селезенке и лимфатических узлах, интерстициальные дендритные клетки; в центрах размножения внутри периферических лимфоидных органов – это фолликулярные дендритные клетки. В-лимфоциты тоже могут выступать в роли антигенпрезентирующих клеток, но лишь при взаимодействии В-клеток с хелперными Т-лимфоцитами

Антигенпрезентирующие клетки участвуют в позитивной и негативной селекции тимоцитов, играют важную роль в процессах их развития и дифференцировки. К антигенпрезентирующим клеткам тимуса, принимающим участие в селекции Т-лимфоцитов, относят эпителиальные клетки, дендритные клетки и макрофаги. Причем, чем выше фагоцитарная активность макрофагов, тем выше степень экспрессии MHC-II.