Доклад Интерфероны, Дьяченко ДБЛ-41
.docxДоклад по теме:
Интерфероны – гамма
Сделал: Дьяченко М. Г. (ДБЛ-41)
Интерферон гамма (IFNγ) – это димеризованный растворимый цитокин, который является единственным членом класса интерферонов II типа. Э. Ф. Уилок обнаружил этот интерферон, который в начале своей истории был известен как иммунный интерферон. Он описал его как продукт человеческих лейкоцитов, стимулированных фитогемагглютинином. Впоследствии его назвали продуктом антиген-стимулированных лимфоцитов. Также было выявлено, что он продуцируется в лимфоцитах человека, туберкулин-сенсибилизированных перитонеальных лимфоцитах мыши, заражённых PPD; результаты показали, что полученные супернатанты ингибируют рост вируса везикулярного стоматита. Эти отчёты также содержали основные наблюдения, лежащие в основе широко применяемого в настоящее время анализа высвобождения гамма-интерферона, используемого для тестирования на туберкулёз. У людей белок IFNγ закодирован в гене IFNG.
Функции: IFNγ, интерферон II типа, это цитокин, который имеет решающее значение для врождённого и приобретённого иммунитета против вирусных, некоторых бактериальных и протозойных инфекций. IFNγ является важным активатором макрофагов и индуктором экспрессии молекул главного комплекса гистосовместимости II класса. Аберрантная экспрессия IFNγ ассоциирована с рядом аутовоспалительных и аутоиммунных заболеваний. Важность IFNγ в иммунной системе частично обусловлена его способностью непосредственно ингибировать репликацию вируса и, самое главное, его иммуностимулирующим и иммуномодулирующим действием. IFNγ продуцируется преимущественно естественными киллерами и естественными Т-киллерами как часть врождённого иммунного ответа, а также эффекторными Т-клетками CD4 Th1 и CD8 цитотоксических Т-лимфоцитов после развития антигенспецифического иммунитета как часть адаптивного иммунного ответа. IFNγ также продуцируется нецитотоксическими врождёнными лимфоидными клетками, семейством иммунных клеток, впервые обнаруженных в начале 2010-х годов.
Связывание рецепторов: Клеточные реакции на IFNγ активируются путём его взаимодействия с гетеродимерным рецептором, состоящим из рецептора интерферона гамма 1 и рецептора интерферона гамма 2. Связывание IFNγ с рецептором активирует сигнальный путь JAK/STAT. IFNγ также связывается с гепарансульфат гликозаминогликаном на поверхности клетки. Однако в отличие от многих других гепарансульфатствязывающих белков, где связывание способствует биологической активности, связывание IFNγ с HS ингибирует его биологическую активность.
Структурные модели, показанные на рис. 1-3 для IFNγ, все укорочены на своих С-концах 17-тью аминокислотами. Полная длина IFNγ составляет 143 аминокислоты в длину, модели - 126 аминокислот в длину. Аффиность к гепарансульфату находится исключительно в пределах удалённой последовательности из 17 аминокислот. В этой последовательности из 17 аминокислот лежат два кластера основных аминокислот, называемых D1 и D2 соответственно. Гепарансульфат взаимодействует с обоими этими кластерами. В отсутствие гепарансульфата присутствие последовательности D1 увеличивает скорость образования комплексов IFNγ-рецепторов. Связываясь с D1, HS может конкурировать с рецептором и препятствовать образованию активных рецепторных комплексов.
Биологическое значение взаимодействия гепарансульфатов с IFNγ неясно, однако связывание кластера D1 с HS может защитить его от протеолитического расщепления.
Биологическая активность: IFNγ секретируется T-хелперами, цитотоксическими Т-лимфоцитами, макрофагами, эпителиоцитами слизистой оболочки и естественными киллерами. IFNγ является единственным II Типом интерферона, и серологически отличается от интерферонов I Типа; он является кислотно-лабильным, в то время как I Тип, кислотно-стабильный.
IFNγ обладает противовирусными, иммунорегулирующими и противоопухолевыми свойствами. Он изменяет транскрипцию до 30 генов, вызывая различные физиологические и клеточные реакции.
К числу таких свойств относятся:
Способствует активности естественных клеток.
Повышает антигенное проявление и лизосомную активность макрофагов.
Активирует индуцибельную синтазу оксида азота
Индуцирует выработку IgG2a и IgG3 из активированных плазматических B-лимфоцитов
Заставляет нормальные клетки увеличивать экспрессию молекул MHC класса I, а также MHC класса II на антигенпрезентирующих клетках быть специфичными, посредством индукции генов обработки антигена, включая субъединицы иммунопротеасомы, а также TAP и ERAAP в дополнение, возможно, к прямой регуляции тяжёлых цепей MHC и самого B2-микроглобулина
Способствует адгезии и связыванию необходимых для миграции лейкоцитов
Индуцирует экспрессию внутренних факторов защиты: например, в отношении ретровирусов соответствующие гены включают TRIM5alpha, APOBEC и тетерин, представляющие непосредственно противовирусные эффекты
Простые альвеолярные макрофаги против вторичных бактериальных инфекций.
IFNγ является основным цитокином, определяющим Th1-клетки: Th1 -клетки секретируют IFNγ, который, в свою очередь, заставляет более недифференцированные CD4+-клетки дифференцироваться в Th1-клетки, представляя собой петлю положительной обратной связи, подавляя дифференцировку Th2-клеток.
Естественные клетки и цитотоксические Т-лимфоциты также продуцируют IFNγ. IFNγ подавляет образование остеокластов, быстро деградируя RANK адапторного белка TRAF6 в сигнальном пути RANK-RANKL, который в противном случае стимулирует выработку NF-κB.
Потенциальное использование в иммунотерапии: Интерферон гамма ещё пока не одобрен для лечения ни в одной иммунотерапии рака. Однако улучшение выживаемости наблюдалось при введении интерферона гамма пациентам с раком мочевого пузыря и меланомой. Наиболее многообещающий результат был достигнут у пациенток со 2-й и 3-й стадиями рака яичников. Напротив, подчёркивалось: «Интерферон-γ, секретируемый CD8-позитивными лимфоцитами, усиливает регуляцию PD-L1 на раковых клетках яичников и способствует росту опухоли» Исследование in vitro ИФН-гамма в раковых клетках довольно обширны, и результаты указывают на антипролиферативную активность ИФН-гаммы, приводящую к ингибированию роста или гибели клеток, обычно индуцируемой апоптозом, но иногда и аутофагией. Кроме того, известно, что у млекопитающих происходит гликозилирование рекомбинантного человеческого интерферона гамма, экспрессируемого в HEK 293, что повышает его терапевтическую эффективность по сравнению с негликозилированной формой, которая экспрессируется в кишечной палочке.