Friden_T._ТУБЕРКУЛЕЗ(2e_izd.,_VOZ,_2006)-1

46.Что служит причинами появления лекарственной устойчивости при туберкулезе?

М. Эспинал (M. Espinal)1, Т. Фриден (T. Frieden)2

Лекарственная устойчивость при туберкулезе – это проблема, созданная людь ми. Именно человеческие ошибки стали принципиальным фактором воспро изведения штаммов микобактерий туберкулеза, устойчивых к противотуберку лезным препаратам [1, 2]. Эта устойчивость является результатом спонтанных независимых мутаций хромосом, и схемы химиотерапии, включающие не сколько лекарственных средств, могут ее предотвратить [3]. Развитие лекар ственной устойчивости почти всегда становится следствием неадекватной химиотерапии, причинами которой могут быть ошибки медиков (факторы, связанные собственно с терапией), недостаточное обеспечение противотубер кулезными препаратами (факторы, связанные с управлением) и чаще всего не достатки программы борьбы с туберкулезом в области контроля за аккуратнос тью приема больным препаратов [4–7].

Самая распространенная причина развития лекарственной устойчивости – это, несомненно, отсутствие хорошо организованной системы эффективного лечения (национальной программы борьбы с туберкулезом) и, прежде всего, недостаточность в осуществлении эффективной химиотерапии под непосред ственным наблюдением. Помимо этого возможны ошибки из за назначения неадекватной схемы химиотерапии [8, 9], когда в случаях неудач предшество вавшего лечения присоединяют один, пусть и высокоэффективный, препарат, проводя тем самым монотерапию. Ошибки в управлении заключаются в недо статочной доступности стандартных терапевтических схем. К их числу относят ся трудности, испытываемые бедными пациентами в получении всех необходи мых им медикаментов, недостатки в хранении противотуберкулезных средств, а также использование препаратов или их комбинаций с непроверенной био доступностью.

Основной принцип борьбы с туберкулезом состоит в том, что система здра воохранения, а не сам пациент несет ответственность за достоверное и полно ценно завершенное лечение каждого пациента, начавшего проходить химио

1Специалист по здравоохранению Отдела инфекционных болезней Всемирной организа% ции здравоохранения, Женева (Швейцария).

2Специалист по здравоохранению Отдела борьбы с туберкулезом Регионального бюро ВОЗ для Юго%Восточной Азии, Нью%Дели (Индия).

243

ЛЕЧЕНИЕ (ХИМИОТЕРАПИЯ)

терапию. Этическим и прагматическим аргументом в пользу подобной пози ции служит то обстоятельство, что борьба с туберкулезом в целом и предупреж дение лекарственной устойчивости в частности являются благом для народа. Предупреждение распространения туберкулеза и прежде всего лекарствен но устойчивого туберкулеза – это не только преимущество для отдельной лич ности (излечение его заболевания), но и для всего общества в целом. Таким об разом, Программы борьбы с туберкулезом должны признать, что химиотерапия под самоконтролем пациента непредсказуема, а контроль за приемом препара тов доступен и приемлем для пациента. Это, а также подотчетность системе здравоохранения должны обеспечить уверенность в излечении (см. главу 38 «Каковы преимущества непосредственного наблюдения за проведением хи миотерапии?»). Таким образом, если развитие лекарственной устойчивости у пациента произошло из за неправильного приема препаратов – это юридиче ская и этическая вина системы здравоохранения, которая ответственна за не эффективность организации лечения, включая непосредственное наблюдение за проведением химиотерапии. Тогда высокая частота лекарственной устойчи вости точно представляется признаком плохой организации этой программы в прошлом.

Если у пациента развилась приобретенная лекарственная устойчивость к одному из противотуберкулезных препаратов, то при плохом лечении имеет ся повышенная вероятность дальнейшего нарастания устойчивости. Таким об разом, штаммы микобактерий последовательно приобретают устойчивость и к другим препаратам, т. е. к появлению множественной лекарственной устой чивости (как минимум устойчивость к изониазиду и рифампицину).

Лучший путь предотвратить лекарственную устойчивость сводится к прове дению эффективной схемы краткосрочной химиотерапии препаратами перво го ряда под непосредственным наблюдением у всех вновь выявленных больных туберкулезом. Это должно быть осуществлено в рамках правильно структури рованной программы борьбы с туберкулезом.

Литература

1.Crofton J. Possible causes of the failure of the treatment of pulmonary tuberculosis; how to avoid them. Bulletin of the International Union Against Tuberculosis, 1980, 55:93–101.

2.Mahmoudi A, Iseman MD. Pitfalls in the care of patients with tuberculosis. Common errors and their association with the acquisition of drug resistance. Journal of the American Medical Association, 1993, 270:65–68.

3.Cohn M.L., Middlebrook G., Russell W.F. Jr. Combined drug treatment of tuber culosis. I. Prevention of emergence of mutant populations of tubercle bacilli resist ant to both streptomycin and isoniazid in vitro. Journal of Clinical Investigation, 1959, 38:1349–1355.

4.Barnes P.F. The influence of epidemiologic factors on drug resistance rates in tuber culosis. American Review of Respiratory Disease, 1987, 136:325–328.

244

47.Как можно предотвратить появление лекарственной устойчивости?

Т. Фриден (T. Frieden)1

Развитие лекарственной устойчивости можно предотвратить при проведении соответствующих схем химиотерапии и при уверенности, что эти схемы соблю даются.

Адекватный режим химиотерапии всегда включает не менее двух противо туберкулезных препаратов, к которым сохранена чувствительность микобакте рий туберкулеза, находящихся в организме пациента. Необходимо учитывать также несколько дополнительных соображений. Пиразинамид относительно малоэффективен в отношении профилактики лекарственной устойчивости к назначаемым одновременно с ним противотуберкулезным препаратам [1]. Та ким образом, схема лечения, предусматривающая назначение изониазида и пи разинамида, может привести к развитию устойчивости к изониазиду а в после дующем и к самому пиразинамиду, даже если первоначально возбудители были чувствительны к обоим этим препаратам. Особо важное значение имеет назна чение в первой интенсивной фазе химиотерапии многих противотуберкулез ных препаратов, к которым сохранена лекарственная чувствительность возбу дителя, именно в этот период бактериальная нагрузка на организм пациента наиболее высока, а сами микобактерии быстро размножаются. Развитие лекар ственной устойчивости во второй фазе продолжения химиотерапии представ ляется гораздо менее вероятным, чему способствует исключительная роль рифампицина в лечении больных туберкулезом (см. главу 42 «Почему необхо димы особые предосторожности при назначении рифампицина?») и соответ ствующий общественный контроль. Следует всегда использовать оптимальные схемы химиотерапии, чтобы свести к минимуму риск развития устойчивости, в первую очередь к рифампицину.

Выбор оптимальной схемы химиотерапии должен проводиться ведущими национальными специалистами на основании международных рекомендаций, результатов научных исследований, полученных при контролируемых клини ческих испытаниях, а также с учетом особенностей распространения лекар ственной устойчивости в данном конкретной общине.

Оптимальные схемы химиотерапии создают максимальную вероятность из лечения больного при минимальных сложности лечения, его токсичности и сто

1Специалист по здравоохранению Отдела борьбы с туберкулезом Регионального бюро ВОЗ для Юго%Восточной Азии, Нью%Дели (Индия).

246

КАК МОЖНО ПРЕДОТВРАТИТЬ ПОЯВЛЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОЙ УСТОЙЧИВОСТИ?

имости, а также при наименьшей вероятности развития лекарственной устойчи вости. Однако даже самая оптимальная схема не принесет пользы, если она не проводится правильно. Самая «идеальная», но мало использованная схема хи миотерапии может давать обратные результаты, если она недостаточно широко распространена и признана. Широкое распространение соответствующей стан дартной схемы значительно снижает риск развития лекарственной устойчивос ти. Поэтому во многих странах привлекаются профессиональные организации (например, торакальные общества) и органы общественного здравоохранения для достижения консенсуса по стандартным схемам, которые будут рекомендо ваны для лечения всех больных.

Правильное использование схемы химиотерапии означает, что препараты даются в правильных дозах, в нужное время и достаточно длительно. Повы шенные дозировки препаратов увеличивают их токсическое действие, не давая дополнительного эффекта, сниженные дозировки могут ухудшить результаты лечения и способствовать развитию лекарственной устойчивости. Препараты первого ряда следует назначать в однократных дозах. Дробление на несколько приемов в сутки снижает пик концентрации этих препаратов в сыворотке кро ви, что уменьшает эффективность терапии и способствует возникновению ле карственной устойчивости [2, 3].

Комбинированные лекарственные (противотуберкулезные) препараты с фик сированными дозами позволяют предупредить развитие лекарственной устой чивости, благодаря тому что никакой из препаратов не может быть принят изо лированно (см. главу 40 «Каковы достоинства и недостатки комбинированных лекарственных (противотуберкулезных) препаратов с фиксированными до зами?»). Однако если пациент принял меньше, чем назначено таблеток комби нированных лекарственных препаратов с фиксированными дозами, то снижает ся концентрация в крови сразу всех этих препаратов. Кроме того, существует проблема биодоступности подобных комплексных препаратов. До сих пор не доказано, что использование комбинированных лекарственных (противотубер кулезных) препаратов с фиксированными дозами снижает опасность возникно вения лекарственной устойчивости.

Единственным средством достаточно надежного предотвращения развития лекарственной устойчивости является непосредственное наблюдение за со блюдением принятой схемы химиотерапии. Точное применение и непосред ственное наблюдение дают уверенность в том, что препараты принимаются в правильных дозах, с правильной периодичностью и в течение необходимого времени (см. главу 38 «Каковы преимущества непосредственного наблюдения за проведением химиотерапии?»).

Территории, в которых внедрено непосредственное наблюдение, добились того, что стандартизированные схемы химиотерапии предотвратили развитие лекарственной устойчивости, даже несмотря на значительное распространение ВИЧ инфекции [4–6].

247

48.Насколько достоверны тесты по определению лекарственной чувствительности?1

М. Эспинал (M. Espinal)2

Точное тестирование лекарственной чувствительности представляет собой весьма трудную задачу даже для опытного персонала, работающего в лаборато рии, оснащенной на высоком современном уровне. Обеспечение достаточной точности становится весьма проблематичным в странах с недостаточно осна щенными лабораториями и не очень опытным персоналом.

Последнее десятилетие научило многому в области надежности определе ния лекарственной чувствительности. Международная инициатива, проявлен ная ВОЗ и Международным союзом борьбы с туберкулезом и болезнями лег ких (IUATLD), расширила наши знания о возможностях международных и на циональных референс лабораторий в том числе и в странах с ограниченными ресурсами [1, 2]. Эта инициатива, получившая известность под названием Наднациональная сеть референс лабораторий, имела целью улучшение качес тва работы по определению лекарственной чувствительности в национальных референс лабораториях и подтверждение данных, полученных в исследовани ях, проводимых ВОЗ/ IUATLD в рамках Глобального проекта по надзору за ле карственной устойчивостью.

Одним из мероприятий, предусмотренных этой инициативой, было ежегод ное проведение в период с 1994 по 1998 г. пятикратных проверок профессиональ ности проведения тестов на лекарственную чувствительность. Координирующая лаборатория направляла во все участвующие в инициативе наднациональные ла боратории контрольные штаммы микобактерий туберкулеза. Лабораториям ре комендовали провести тестирование данного штамма на лекарственную чувстви тельность с использованием рутинных методов и охарактеризовать полученную культуру как чувствительную или устойчивую. Полученные ответы сравнивались с так называемым золотым стандартом, который в свою очередь устанавливался беспристрастно (т. е. по большинству совпадающих ответов). Штаммы этой куль туры микобактерий затем рассылались в несколько национальных референс ла бораторий всего мира, не включенным в глобальную инициативу.

Обобщенные показатели определения лекарственной устойчивости были следующими: чувствительность тестов – 95%, специфичность – 95% и воспроиз

1 На основе главы в предыдущем издании, написанном К. Томеном.

2Специалист по здравоохранению Отдела инфекционных болезней Всемирной организа" ции здравоохранения, Женева (Швейцария).

249

ЛЕЧЕНИЕ (ХИМИОТЕРАПИЯ)

водимость результатов – 96% [3]. В 1998 г., по обобщенным данным, чувствитель ность тестов на устойчивость к изониазиду и к рифампицину повысилась до 100%, а специфичность – до 99 и 100% соответственно. Однако результаты тес тирования в трех наднациональных лабораториях и в некоторых национальных референс лабораториях оказались ниже стандартных (малая специфичность). Это позволяло предположить, что ошибочная классификация чувствительных штаммов, расцененных как лекарственно устойчивые, стал следствием недоста точного внимания к проблеме, существующей даже в лабораториях с высокой квалификацией, касающейся тщательности выполнения профессионального тестирования. (Уровень профессионального тестирования в упомянутых лабора ториях был более высоким по сравнению с обычными лабораториями, так как

вних уделялось достаточное внимание правильной работе с панелями образцов, анализируемых при профессиональном тестировании.)

Достижения в тестировании лекарственной чувствительности несомненны. Однако представляется существенным, что основное внимание инициативы ВОЗ/IUATLD направлено на надзор, а не на клиническую практику. Обзоры проводятся каждые 3–5 лет. Информация для действий в клинике, которые следует предпринимать на основании тестирования чувствительности, остается весьма скудной, особенно для стран с ограниченными ресурсами. Дополни тельными препятствиями являются трудности и недостоверность тестирования чувствительности к препаратам резервного ряда. Кроме того, в странах с огра ниченными ресурсами обычно существует всего одна национальная референс лаборатория. Совершенно очевидно, что такая лаборатория обладает весьма ограниченными возможностями и будет не в состоянии справиться с определе нием лекарственной чувствительности, необходимыми для клинической прак тики. Наконец, нельзя забывать, что клинические действия, основанные на неверных результатах тестирования лекарственной чувствительности, могут повредить больному (см. главу 49 «Каковы возможные последствия неправиль ного определения чувствительности возбудителя к противотуберкулезным препаратам?»). Таким образом, вполне разумным является ограничить исполь зование тестов на лекарственную чувствительность только у больных, не под давшимися действию стандартной краткосрочной химиотерапии, проводимой под непосредственным наблюдением. Риск развития лекарственной устойчи вости у данной категории больных остается самым высоким.

Внедрение более современных методов культивирования с использова нием жидких питательных сред позволяет быстрее получать ответ. Однако при этом возрастает опасность перекрестного заражения культур в лабора ториях и возрастает стоимость исследований. Сохраняется надежда, что

вобозримом будущем будет разработана технология молекулярных и быст рых методов, позволяющих идентифицировать пациентов с устойчивостью к рифампицину. Эффективность стандартных схем химиотерапии у таких пациентов маловероятна. Технологии подобного типа, используемые в на стоящее время, позволяют идентифицировать менее 80% культур микобак терий, устойчивых к рифампицину. Кроме того, они дороги и недостаточно апробированы.

250

49.Каковы возможные последствия неправильного определения чувствительности возбудителя к противотуберкулезным препаратам?1

М. Эспинал (M. Espinal)2

Неправильное определение чувствительности возбудителя к противотуберку лезным препаратам может иметь следующие неблагоприятные последствия:

•неправильная идентификация штаммов;

•ненужные изменения схемы лечения;

•использование резервных препаратов, ведущее к:

–большему числу побочных реакций,

–меньшей вероятности излечения больного,

–более трудному ведению больных,

–необходимости госпитализации,

–большему объему лабораторных исследований,

–потребности в дополнительном персонале,

–увеличению расходов.

Лекарственно устойчивые штаммы могут быть ошибочно классифицирова ны как чувствительные и наоборот. Если чувствительные штаммы будут по ошибке идентифицированы как лекарственно устойчивые, это приведет к не нужному изменению схемы лечения и использованию резервных препаратов при их наличии. Однако эти препараты обычно более токсичны, чаще вызыва ют развитие побочных реакций, менее эффективны и имеют большую стои мость по сравнению с лекарствами, используемыми при стандартной первичной химиотерапии [1]. Представляет интерес обзор 14 отдельных исследований, по священных анализу результатов посевов мокроты от более чем 100 больных. Ложноположительные результаты посева отмечены у 13 (93%) из них [2]. Оши бочные результаты при обнаружении роста микобактерий на питательной среде (ложноположительные посевы) могут возникать по различным причинам. Это загрязнение клинического оборудования, канцелярские ошибки или опечатки, а также перекрестная контаминация в лаборатории. Детальный анализ был про веден в отношении 236 больных с ложноположительными результатами посе вов. Лечение по этому поводу было проведено у 158 (67%) из них, причем неред ко оно сопровождалось выраженными токсическими реакциями, потребовало

1 На основе главы в предыдущем издании, написанном К. Томеном.

2Специалист по здравоохранению Отдела инфекционных болезней Всемирной организа" ции здравоохранения, Женева (Швейцария).

252