iga nephropathy moscow-1

IgA нефропатия

Clarkson AR, Seymour AE et al

Clin Nephrol 8:459-471,1977

IgA нефропатия: синдром униформной морфологии, разнообразных клинических проявлений и неопределенного прогноза

IgA нефропатия: синдром разнообразной морфологии, униформной клинической картины и неопределенного прогноза

IgA нефропатия: синдром разнообразной морфологии, разнообразной клинической картины и не такого уж неопределенного прогноза

IgA нефропатия

Гломерулярное заболевание определяемое иммунофлюоресцентными находками, необычный способ определения гломерулопатии (или другой иной патологии, for that matter).

IgA нефропатия ключевые патологические особенности

Мезангиальные депозиты: IgA, C3,

λ>κ

–IgG, IgM вариабельно

Увеличение мезангия с различной гиперклеточностью

Мезангиальные электронно-плотные депозиты

IgA нефропатия ИФ находки

IgA – доминантные или кодоминантные

IgG

C3

IgM

λ>κ

C1q очень редко

Тубулярные, интерстициальные и сосудистые изменения

Тубулярные

–Атрофия

–Некроз

Интерстициальные

–Фиброз, лимфоциты

–Отек, лимфоциты, и т.д

Сосудистые

–Артериолосклероз

–Артериальный интимальный фиброз

IgA нефропатия острый канальцевый некроз

Ассоциированный с тяжелой макрогематурией

Острая почечная недостаточность

Типичная тубулярная морфология

Патогенез - массивный интратубулярный гемолиз с высвобождением гемоглобина и его токсическим эффектом на эпителий

Обратимый

Повторные биопсии после терапии отсутствие гематурии, снижение протеинурии

IgA депозиты – менее выражены или исчезают

Улучшение морфологии

–Снижение мезангиальной клеточности

–Снижение % сегментарно гломерулосклероза, полулуний,

тубулоинтерстициальной экспансии

Hotta et al AJKD 39:493,2002

Латентные (Background)

мезангиальные IgA депозиты

Singapore 1983 - 4% травма/аутопсия

Germany 1989 – 4.8% аутопсия

–Болезни печени (50%)

–Микроскопическая гематурия (25%)

Finland 1993 – 4.5% травма, сюицид аутопсия

–С другими Ig – 2.4%

Japan 2003 – 16.1% доноров для трансплантации (кадаверных и родственных)

IgA нефропатия типы

Первичная/идиопатическая

Вторичная

–Семейная

–Ассоциированная с заболеваниями печени

–ВИЧ-ассоциированная

–При заболеваниях ЖКТ

–При ревматологических заболеваниях

–Другие

Семейная IgA-нефропатия

Впервые доказана по биопсии почек в 1978 у HLA идентичных братьев

Высокая частота изменений в моче впервые замечено в 1973

Географически распространена

В одном или в нескольких поколениях

Семейная IgA нефропатия

Scolari J Nephrol 16:317,2003

1992 Брешия, северная Италия

–IgA нефропатия наиболее часто

–IgM нефропатия, мезангиальный ГН с C3, MбПГН, фокальный и сегментарный гломерулосклероз

2003 Брешия, другие пациенты

–IgA наиболее часто

–Мезангиально-пролиферативный ГН, MГН, FS

Семейная IgA нефропатия

Schena et al JASN 13:453,2002

Плохой прогноз

–20 летняя выживаемость почек от начала заболевания: спорадическая 94%; семейная 41%

–15 летняя выживаемость почек после биопсии : в

8% спорадической IgA-нефропатии и в 64% семейной формы развивается ХПН

–Выживаемость почек хуже при заболевании в одном поколении, чем при заболевании, развивающемся в нескольких поколениях

Семейная IgA нефропатия

Тип наслдования: неизвестен, однако наиболее вероятнен аутосомно доминантный со сниженной пенетрантностью

Трудно выяснить, так как не все родственники соглашаются на биопсию

ВИЧ и Гломерулярные Повреждения

ВИЧ-ассоциированная нефропатия/коллабирующая гломерулопатия

IgA нефропатия

Другие иммунокомплексные гломерулопатии

–HCV, HBV, и т.д

Тромботические микроангиопатии

IgA нефропатия при ВИЧ инфекции

1991

–“Вторая ВИЧ-ассоциированная нефропатия” из-за имунопатологической связи между ВИЧ инфекцией и IgA комплексообразованием с ВИЧ антигеном-IgG или IgM

–Большое количество случаев должно появиться в будущем во всем мире

СЕЙЧАС

–Редкая гломерулопатия при ВИЧ

IgA нефропатия структура различных типов

Семейная

–подобна первичной

Ассоциированная с заболеваниями печени

–Экстрацеллюлярные липиды

ВИЧ-ассоциированная

–Тубуло-ретикулярные структуры

Прочие

–Подобны первичной

IgA нефропатия системы количественной оценки

патологических изменений

Полуколичественная оценка структурных изменений

Попытка изучить корреляцию структурных особенностей с клиникой

Не полностью воспринята или используется

Комбинировать с клинической и лабораторной информацией для более точного прогнозирования??

IgA нефропатия системы количественной оценки патологических изменений

Lee et al-University of Chicago (1982)

Li – Chinese University, Hong Kong (1989)

Haas - University of Chicago (1994)

Radford et al – Mayo Clinic (1997)

Rauta et al – Helsinki University (2002)

Ранговая система (подклассы)

Haas

I минимальное увеличение мезангиальных клеток

II I и фокальный и сегментарный гломерулосклероз

III фокальный пролиферативный ГН

(<50%)

–Мезангиальные клетки, клетки просвета капилляров, часто сегментарно, полулуния

IV диффузный пролиферативный (>50%)

–Сегментарно или глобально

V выраженный хронический ГН (>40% complete sclerosis)

Ранговая система

Li

I легкая пролиферация мезангиоцитов и увеличение матрикса; нет тубулоинтерстициальных изменений

II умеренная клеточность и увеличение матрикса; иногда гломерулярный склероз,

полулуния (<20%); 5-15%

интерстициальные изменения

III grade II с >30% склерозированных клубочков and 15% интерстициальных изменений

Факторы, ассоциирующиеся с прогрессированием IgA-НП

При начально сниженной функции почек

–Мужской пол, отсутствие эпизодов макрогематурии, уровень уратов, степень атрофии канальцев

При начально нормальной функции почек

–Число эритроцитов в моче, гипертензия,

aртериолосклероз, гломерулярный индекс

Rauta et al Clin Nephrol 58:85,2002

Полиморфизм генов и прогрессирование IgAN

Полиморфизм гена ангиотензиногена C(- 20) ассоциируется со сниженной выживаемостью почек (Japan; Goto,KI

2002)

CD14 /-159 полиморфизм ассоциируется с прогрессированием; модулирует воспалительный ответ (Yoon;Korea,JMed Genet 2003)

Гены цитокинов IL1Β2, IL1RN*2, noncarriage of TNF2 увеличивают восприимчивость, но не прогрессрование

(Finland;Syrjanen,KI 2002)

Патогенез IgA нефропатии

Не известен

Врожденные факторы

Инфекции

Прочие воздействия окружающей среды

Патогенез IgA нефропатии(2) сывороточный IgA

Повышенные уровни сывороточного IgA ( у 50% пациентов)

IgA1 не IgA2

Более высокий молекулярный вес

IgA

λ>κ

Ненормальное O-гликозилирование

Анионный

Патогенез IgA нефропатии

IgA1 но не IgA2 депонируются в мезангии или приходят из циркуляции

Депонированный IgA является полимерным

В молекуле IgA чаще встречается λ легкая цепь, ограниченная анионная pI , и измененное O-гликозилирование

Патогенез IgA нефропатии(3)

место продукции IgA

Источник – костный мозг и миндалины

IgA-продуцирующие плазматические клетки слизистой кишечника являются нормальными или снижены в количестве

Секреция IgA антител против появляющихся в слизистых оболочках антигенов снижена, хотя циркулирующий IgA1 против антигенов в слизистых повышен

Патогенез IgA нефропатии(4)

контроль продукции IgA

T клеточный контроль; возможно

осуществляется γδ T клетками; отношение к заболеваниям человека неизвестно; этот подтип T клеток повышается в циркуляции при IgAN

γδ T cells требуются в культуре для увеличения продукции IgA и для индукции naïve B клеток к переключению на продукции IgA

Патогенез IgA нефропатии(5) особенности IgA

Макромолекулярные (полимерные) аггрегаты в мезангии; почему?

–Депонирование циркулирующих иммунных комплексов

–IgA направленный против мезангиальных антигенов

–Севший антиген с формированием иммунных комплексов in situ

Патогенез IgA нефропатии(6)

Депонирование ЦИК: нет антигена, обычно идентифицируемого в ЦИК или депозитах

IgA направлены против мезангиальных антигенов: нет аутоантигена, идентифицированного в мезангии

Севший антиген: не идентифицирован

Патогенез IgA нефропатии(7) физико-химические свойства

Ненормальное IgA1 гликозилирование

–Постоянная находка

–Причины неизвестны

Значение ненормального гликозилирования

–Формирование IgA комплексов

–Большое размер облегчает мезангиальное связывание

–Сниженное выведение из циркуляции печенью или другими путями

Патогенез IgA нефропатии(8)

Рецепторы мезангиальных клеток

–Мезангиальные клетки связывают IgA, приводя к активации клеток

Макромолекулярный IgA необходим для активации

Повышенная экспрессия интегринов мезангиальными клетками может нарушить регуляцию взаимодействия мезангиальных клеток и матрикса и клеточную функцию

IgA нефропатия и другие гломерулопатии

Имеются ли 2 болезни?

Является ли IgA фоновым/латентным заболеванием и является ли другая гломерулопатия клинически и патологически значимой?