09_32_00

КУРС ЛЕКЦИЙ ПО ПАТОЛОГИЧЕСКОЙ АНАТОМИИ. ЧАСТНЫЙ КУРС, ч. II, кн. 1. Под ред. акад. М.А. Пальцева

желтого цвета. Микроскопически в опухоли в фиброзной строме определяются островки или тяжи кубических клеток с центрально расположенным округлым ядром и ободком эозинофильной цитоплазмы (инсулярный вариант). При трабекулярном варианте опухолевые клетки образуют лентовидные и трабекулярные структуры. Опухоль может сопровождаться развитием карциноидного синдрома. Озлокачествление карциноида наблюдается крайне редко.

Дисгерминома. Опухоль чаще односторонняя; размеры значительно варьируют — она может быть всего несколько сантиметров

вдиаметре или заполнять всю полость малого таза. Описаны дисгерминомы массой более 5 кг. Консистенция эластичная у маленьких опухолей и мягкая — у более крупных. Цвет от серо-розового до светло-коричневого. Опухоль состоит из крупных округлых или полигональных клеток, имеющих сходство с зародышевыми клетками примордиальных фолликулов. Цитоплазма клеток содержит гликоген. Скопления опухолевых клеток окружены тонкими прослойками соединительной ткани, которая всегда содержит лимфоциты. Дисгерминома является злокачественной опухолью, однако течение ее менее агрессивное, чем у других злокачественных зародышевоклеточных опухолей. Она поздно дает метастазы, хорошо поддается лучевой терапии. Прогноз относительно благоприятный.

Опухоль эндодермального синуса (желточного мешка). Это злокачественная опухоль, которая развивается из недифференцированных мультипотентных клеток эмбриональной карциномы при их селективной дифференцировке в сторону клеток желточного мешка. Опухоль почти всегда односторонняя, большая (обычно более 10 см

вдиаметре), плотная. На разрезе — серо-желтая, с кровоизлияниями и кистозными изменениями. Микроскопическое строение разнообразное, могут наблюдаться микрокистозный, солидный, альвеолярножелезистый, миксоматозный и другие варианты. Наиболее типичным признаком является обнаружение телец Шиллера—Дюваля — периваскулярных образований, состоящих из окружающей капилляр узкой полосы соединительной ткани, покрытой слоем кубических эпителиоподобных клеток. Эти тельца напоминают почечные клубочки, и называются также гломерулоподобными. Опухоль рано метастазирует и прорастает соседние органы. Прогноз неблагоприятный.

Опухоли полового тяжа и стромы яичника. Данная группа опухолей происходит из стромы яичника, которая развивается из половых тяжей эмбриональных гонад. Они могут состоять из клеток гранулезы, теки, клеток Сертоли, Лейдига, фибробластов в любых сочетаниях и с различной степенью дифференцировки.

184

КУРС ЛЕКЦИЙ ПО ПАТОЛОГИЧЕСКОЙ АНАТОМИИ. ЧАСТНЫЙ КУРС, ч. II, кн. 1. Под ред. акад. М.А. Пальцева

Гранулезоклеточная опухоль взрослого типа. Опухоль чаще возникает в постменопаузе, пик заболеваемости приходится на 50—55 лет. Клетки опухоли в большинстве случаев синтезируют эстрогены, в связи с чем характерным клиническим проявлением являются нарушения менструального цикла у женщин детородного возраста

ив пременопаузе и метроррагии в постменопаузе. Повышение секреции эстрогенов сопровождается гиперплазией эндометрия примерно у половины женщин, у 5% развивается высокодифференцированная аденокарцинома эндометрия. Опухоль может иметь разные размеры, средний ее диаметр — 12 см. Она может быть солидной или кистозной, консистенция зависит от соотношения неопластических клеток и фибротекоматозной стромы. Цвет опухоли серо-белый или желтый, в ней часто наблюдаются кровоизлияния. В 12% случаев первым клиническим проявлением гранулезоклеточной опухоли являются острые боли в животе в связи с разрывом гематомы и развитием гемоперитонеума. Микроскопически опухоль состоит из клеток, сходных с клетками гранулезы в сочетании с текаклетками и фибробластами. Опухолевые клетки могут образовывать микро- и макрофолликулярные, инсулярные, трабекулярные структуры или расти солидными пластами. Обычно в одной опухоли можно найти участки с разными вариантами роста. При микрофолликулярном варианте обнаруживаются тельца Коля—Экснера, в которых клетки гранулезы располагаются вокруг мелких пространств, заполненных эозинофильным материалом. Для гранулезоклеточной опухоли характерны рецидивы, иногда возникающие через 10—20 лет после удаления первичного узла. Малигнизация наблюдается у 5—25% больных, обычно после рецидива.

Гранулезоклеточная опухоль ювенильного типа встречается редко, она сопровождается признаками преждевременного полового созревания девочек. Клетки опухоли крупные, с округлыми гиперхромными ядрами, как правило, с признаками лютеинизации. Наблюдается клеточный полиморфизм и относительно много митозов. В то же время прогноз при данном типе опухоли относительно благоприятный.

Текома. Развивается из тека-клеток, часто с признаками лютеинизации. В большинстве случаев опухоль одностороняя, солидная, серая или желтая. Микроскопически опухоль состоит из овальных или веретенообразных клеток, содержащих липиды, окруженных пучками гиалинизированной стромы. Обычно в опухоли обнаруживают также

ифибробласты. Такие опухоли называют фибротекомами или текофибромами. Текома может обладать как эстрогенной, так и андрогенной активностью или быть гормонально неактивной.

185

КУРС ЛЕКЦИЙ ПО ПАТОЛОГИЧЕСКОЙ АНАТОМИИ. ЧАСТНЫЙ КУРС, ч. II, кн. 1. Под ред. акад. М.А. Пальцева

Фиброма яичников состоит из веретенообразных клеток и пучков коллагеновых волокон в разных сочетаниях. Опухоль плотная, белесоватая, обычно не сопровождается клиническими проявлениями. При больших размерах опухоли развивается асцит, в ряде случаев развивается гидроторакс. Сочетание опухоли яичника, гидроторакса и асцита называют синдромом Мейгса.

Андробластомы развиваются из клеток Сертоли (сустентоцитов) и клеток Лейдига (гландулоцитов), входящих в состав мужского яичка. Чаще наблюдаются у молодых женщин. Макроскопически это односторонние, солидные опухоли серого или желто-коричневого цвета. Микроскопически опухолевые клетки формируют трубочки или тяжи, расположенные в опухолевой строме. В опухолях умеренной степени дифференцировки очертания трубочек становятся нечеткими, а в низкодифференцированных опухолях клетки расположены беспорядочно. Более чем в половине случаев опухоли гормонально активны и продуцируют андрогены, реже — эстрогены. Признаки эндокринной активности (аменорея, гирсутизм, вирилизация) исчезают через несколько месяцев после удаления опухоли. Прогноз определяется главным образом степенью дифференцировки опухолевых клеток.

Болезни молочной железы. Молочная железа состоит из долек, разделенных прослойками соединительной ткани. Долька состоит из терминального протока, образующего многочисленные трубчатые разветвления, заканчивающиеся концевыми отделами, называемыми альвеолами. Терминальные протоки впадают в субсегментарные, которые, в свою очередь, формируют сегментарный проток. Из сегментарных протоков образуются собирательные, молочные протоки, просвет которых в области соска значительно расширяется с образованием молочных синусов. Конечные отделы собирательных протоков выстланы многослойным плоским эпителием, на остальном протяжении протоки и ацинусы выстланы одним слоем эпителиальных клеток кубического или цилиндрического типа, лежащем на слое миоэпителиальных клеток (схема 31.2).

Молочные железы подвергаются циклическим изменениям соответственно фазе менструального цикла. В фазу пролиферации в эпителии определяются митозы, четкая стратификация отсутствует. В фазе секреции в клетках появляются вакуоли, а в просвете ацинусов можно обнаружить секрет.

Значительные изменения развиваются в ткани молочных желез при беременности. Происходит пролиферация клеток с образованием новых ацинусов. К концу беременности появляются эпителиальные

186

КУРС ЛЕКЦИЙ ПО ПАТОЛОГИЧЕСКОЙ АНАТОМИИ. ЧАСТНЫЙ КУРС, ч. II, кн. 1. Под ред. акад. М.А. Пальцева

Эпителий

Миоэпителий

Плотная

междольковая Ацинус строма

Схема 31.2. Строение дольки молочной железы

клетки с липидными включениями — молозивные клетки. Сразу после родов начинается секреция молока. После прекращения лактации железистые структуры атрофируются, и общий объем молочных желез уменьшается. Во время менопаузы происходит инволюция молочных желез, междольковая строма замещается жировой клетчаткой, дольки постепенно исчезают.

Воспалительные заболевания молочной железы. Наличие протоков, открывающихся во внешнюю среду, дает возможность относительно легкого проникновения микроорганизмов в ткань молочной железы с развитием воспаления — мастита.

О с т р ы й м а с т и т обычно носит характер гнойного, абсцедирующего, вызывается гноеродными бактериями и может сопровождаться регионарным лимфаденитом и тяжелой интоксикацией, развивается обычно в период лактации, когда образующиеся трещины в соске являются входными воротами инфекции. Негнойный мастит чаще является следствием вирусных инфекций, он характеризуется лимфогистиоцитарной инфильтрацией ткани молочной железы и иногда сопровождается образованием макрофагальных гранулем с гигантским клетками инородных тел в ответ на некроз жировой ткани.

187

к хроническим воспалительным заболеваниям молочной железы.

Всвязи с задержкой эвакуации секрета и десквамированного эпителия происходит прогрессирующее расширение крупных и средних протоков, что сочетается с признаками хронического воспаления. Стенка протоков утолщена, выстлана частично некротизированным и местами атрофированным эпителием, под которым она густо инфильтрирована плазматическими клетками, лимфоцитами, нейтрофилами и макрофагами. Расширенные протоки содержат густой богатый липидами материал. В протоках можно обнаружить кристаллы холестерина и ксантомные клетки. Процесс заканчивается формированием гранулемы инородных тел, иногда протоки и окружающая ткань замещаются соединительной тканью. Когда часть протоков зарастает соединительной тканью, говорят об ”облитеративном мастите”.

Жи р о в о й н е к р о з т к а н и м о л о ч н о й ж е л е з ы развивается вследствие травм или при ее воспалении. Макроскопически в пораженной железе определяется серовато-белая зона плотной ткани, часто с кашицеобразным содержимым в центре. Микроскопически определяются поля некроза, окруженные макрофагами, содержащими липиды, и нейтрофилами. Впоследствии участок некроза замещается рубцовой тканью.

Доброкачественные опухоли молочной железы. Ф и б р о а д е н о м а — наиболее частая доброкачественная опухоль молочных желез. Может встречаться, начиная с подросткового возраста, но чаще всего выявляется у 30—40-летних женщин. В формировании опухоли принимает участие как внутридольковая строма, так и железистая паренхима молочной железы, однако только стромальный компонент имеет клональное происхождение.

Фиброаденома обычно представлена одиночным узлом с четкими границами, но она не имеет истинной капсулы. На разрезе опухоль серовато-белая. Микроскопически опухоль представлена протоками, расположенными в строме с различным содержанием фибробластов и коллагеновых волокон. Выделяют два основных гистологических варианта фиброаденом молочной железы: интраканаликулярный и периканаликулярный. При интраканаликулярном варианте фиброаденомы пролиферирующая строма сдавливает железистые структуры, которые приобретают вид щелей или ветвящихся полос.

Впериканаликулярной аденоме железистые полости округлой или овальной формы.

188

двуслойной выстилкой. Клинически проявляется серозными или кровянистыми выделениями из соска. Опухоль чаще одиночная, прогноз при ней благоприятный. В ряде случаев наблюдается образование множественных внутрипротоковых папиллом, при которых риск развития рака повышается в 4—6 раз.

Фиброзно-кистозные заболевания молочной железы. Фибрознокистозные заболевания (кистозная мастопатия, кистозная болезнь молочной железы) являются самой частой патологией молочной железы. Такие изменения встречаются более чем у 10% здоровых 35—40-летних женщин. По данным некоторых авторов, при исследовании молочных желез у умерших от различных причин женщин те или иные гистологические признаки кистозной мастопатии обнаруживаются в 60—90% случаев. Фиброзно-кистозные заболевания характеризуются образованием кист в ткани молочной железы, фиброзом, пролиферацией долькового и протокового эпителия в различных сочетаниях.

П р о с т о е ф и б р о з н о - к и с т о з н о е и з м е н е н и е характеризуется наличием кист различного размера, выстланных эпителием апокринового типа — крупными полигональными клетками с обильной зернистой эозинофильной цитоплазмой, мелкими круглыми гиперхромными ядрами. Эпителий может образовывать сосочки. В крупных кистах выстилка может атрофироваться.

Фиброзно-кистозные изменения могут сопровождаться э п и т е - л и а л ь н о й г и п е р п л а з и е й , при которой в протоках и альвеолах обнаруживаются многослойные солидные, криброзные (”решетчатые”) или ворсинчатые структуры. В очагах гиперплазии эпителия могут наблюдаться признаки атипии. Атипическая эпителиальная гиперплазия является предраковым состоянием.

С к л е р о з и р у ю щ и й а д е н о з — вариант фиброзно-кистозной болезни, при которой наблюдается пролиферация эпителия альвеол

имиоэпителия. Микроскопически определяется пролиферация мелких протоков и альвеол, между которыми пролиферируют фибробласты. Процесс обычно захватывает одну или несколько долек

иимеет достаточно четкие границы.

Р а д и а л ь н ы й р у б е ц характеризуется образованием в ткани молочной железы рубца звездчатой формы, иногда определяемого только при микроскопическом исследовании. Микроскопически центр рубца представлен облитерированными протоками и массивным отложением эластических волокон, вокруг которых располагаются тубулярные структуры, выстланные эпителием и миоэпителием. Окружающие дольки и протоки располагаются вокруг рубца в виде

189

КУРС ЛЕКЦИЙ ПО ПАТОЛОГИЧЕСКОЙ АНАТОМИИ. ЧАСТНЫЙ КУРС, ч. II, кн. 1. Под ред. акад. М.А. Пальцева

радиальных тяжей конусовидной формы. Эпителий долек и протоков в зоне рубца часто имеет признаки гиперплазии и дисплазии. Радиальный рубец часто является источником рака молочной железы. При мастэктомии по поводу рака он обнаруживается в 16% случаев.

Рак молочной железы. Рак молочной железы составляет 1/4 всех случаев рака у женщин. Наиболее высока заболеваемость раком молочной железы в 40—60 лет. Риск развития рака молочной железы наиболее высок у женщин с длительным репродуктивным периодом (с ранним наступлением первой менструации и поздней менопаузой),

унерожавших или родивших после 30 лет, у больных ожирением, гор- монально-активными опухолями яичников и после лечения эстрогенами. Ранние беременность и роды, полноценное кормление грудью снижают риск развития рака молочной железы. Анализ факторов риска указывает на роль дисбаланса половых гормонов, в первую очередь относительной или абсолютной гиперэстрогении, при развитии рака.

При раке молочной железы велика роль генетических факторов. Вероятность развития рака молочной железы у женщины составляет 30—50%, если у ее матери или сестры рак молочной железы развился до наступления менопаузы. При раке, развившемся в постменопаузе, такой зависимости нет. При синдроме Ли-Фраумени наблюдаются злокачественные опухоли разных тканей и органов, в том числе, рак молочной железы, что обусловлено мутацией супрессорного гена р53 в зародышевых клетках. У 50% больных раком молочной железы выявлены соматические мутации гена p53, у 20% — гена Rb. Высока также частота амплификации генов HER2/neu, int-2, c-ras, c-myc.

При развитии рака молочной железы важное значение придается гену BRCA1, локализованному в 17q21, и BRCA2, локализованному в 13-й хромосоме. Описаны различные типы мутаций в разных сегментах этих генов. Суммарно риск развития рака молочной железы

уженщины с мутацией гена BRCA1 составляет от 56% до 90%, с мутацией гена BRCA2 — от 37 до 84%. Ген BRCA1 связан также с развитием рака яичников, часто наблюдается сочетание поражения молочных желез и яичников.

Согласно Международной гистологической классификации опухолей молочной железы (ВОЗ, Женева, 1984), выделяют следующие формы рака молочной железы: 1) неинфильтрирующий рак: внутрипротоковый, дольковый рак in situ; 2) инфильтрирующий рак; 3) болезнь Педжета соска.

190

и криброзный рак. При комедокарциноме (от лат. comedo — угорь) происходит быстрое размножение злокачественных клеток и их слущивание в просвет протоков. Поэтому просвет протоков заполняется некротическими массами, которые выдавливаются из молочных синусов при надавливании на молочную железу в виде серочерных угрей.

Д о л ь к о в ы й р а к i n s i t u характеризуется пролиферацией однотипных клеток со светлой цитоплазмой и округлыми ядрами с отчетливо выраженными ядрышками. Округлые агрегаты таких клеток обнаруживаются в концевых отделах терминальных протоков. Возможность перехода таких изменений в инфильтрирующий рак подвергается сомнению, однако дольковый рак in situ часто сочетается с очагами инвазивного рака и внутрипротоковой карциномы.

И н в а з и в н ы й п р о т о к о в ы й р а к является самой частой формой инвазивного рака молочной железы, он составляет 65—80% рака данной локализации. Чаще всего он протекает в форме скирра (фиброзный рак). Опухоль имеет вид плотного узла, на разрезе напоминающего сырой картофель. Микроскопически группы атипичных клеток в виде пластов, тяжей, трубочек располагаются в фиброзной строме.

М е д у л л я р н ы й р а к м о л о ч н о й ж е л е з ы представлен мягким серо-красным узлом с участками некроза. Микроскопически опухоль построена из крупных полиморфных клеток, образующих пласты и тяжи, разделенные небольшими прослойками стромы. Отличительной особенностью медуллярного рака молочной железа является выраженная лимфоцитарная инфильтрация стромы с примесью плазматических клеток. Прогноз при медуллярном раке более благоприятный, чем при других формах инфильтрирующего рака.

К о л л о и д н ы й р а к м о л о ч н о й ж е л е з ы относительно редок, он преобладает у пожилых женщин. Мягкий опухолевый узел имеет вид бледного голубовато-серого желатина. Микроскопически представлен ”озерами” слизи, в которых видны группы опухолевых клеток.

И н в а з и в н ы й д о л ь к о в ы й р а к составляет, по разным данным, от 3 до 10% всех случаев рака молочной железы. Опухоль

191

КУРС ЛЕКЦИЙ ПО ПАТОЛОГИЧЕСКОЙ АНАТОМИИ. ЧАСТНЫЙ КУРС, ч. II, кн. 1. Под ред. акад. М.А. Пальцева

обычно плотно-эластичная или плотная, на разрезе серая или белая. Образование кист, кровоизлияний, петрификатов для нее не характерно. В 20% поражение двустороннее. Микроскопически опухолевые клетки мелкие, относительно мономорфные, они формируют тяжи или цепочки, инфильтрирующие фиброзную строму, иногда образуют солидные скопления. Нередко бывает трудно отличить инвазивный дольковый рак от протокового, поэтому некоторые исследователи отрицают выделение данной формы инвазивного рака молочной железы.

Б о л е з н ь П е д ж е т а является одной из форм протокового рака, который возникает в выстилке молочных синусов. Распространяясь интраэпителиально, рак захватывает кожу соска и ареолы. Болезнь Педжета проявляется экземоподобными изменениями ареолы и соска, с серозным и геморрагическим отделяемым из соска. Позже появляется изъязвление, иногда полностью разрушающее сосок. Микроскопически в подлежащей ткани молочной железы определяется протоковый рак in situ или инвазивный протоковый рак. В эпидермисе и в участке протоковой карциномы определяются раковые клетки Педжета: крупные клетки с обильной светлой цитоплазмой и пузырьковидными ядрами с крупными ядрышками.

Клинически рак молочной железы обычно диагностируется как пальпируемые массы в молочной железе. Примерно в половине случаев при впервые выявленном раке уже есть метастазы. При внутрипротоковом раке, как правило, уплотнение в молочной железе не пальпируется, но имеются выделения из соска. Инфильтрирующий характер роста сопровождается типичным клиническим симптомом ”лимонной корки” — уплотнением и втяжением кожи над опухолью. Вовлечение в процесс большого числа лимфатических сосудов и узлов приводит к нарушению оттока лимфы от молочной железы, что сопровождается выраженным отеком, гиперемией, болезненностью молочной железы. Для обозначения такого процесса используют термин ”воспалительный рак”, что не является характеристикой морфологического варианта рака, а лишь указывает на блок лимфатического дренажа молочной железы.

Метастазирование. Основной путь оттока лимфы, и, следовательно, распространения лимфогенных метастазов — подмышечные лимфатические узлы. Кроме того, метастазы рака молочной железы обнаруживают в околоключичных, шейных, подлопаточных лимфоузлах. Из внутренних квадрантов грудной железы часть лимфы поступает в окологрудинные лимфоузлы средостения, а при локализации опухоли в нижних отделах — даже в лимфоузлы брюшной полости.

192

КУРС ЛЕКЦИЙ ПО ПАТОЛОГИЧЕСКОЙ АНАТОМИИ. ЧАСТНЫЙ КУРС, ч. II, кн. 1. Под ред. акад. М.А. Пальцева

Гематогенные метастазы в легкие наблюдаются у 60—70% больных. В 30—40% случаев поражаются печень и кости. Иногда отдаленные метастазы проявляются через много лет после радикального удаления опухоли. Пациенток нельзя считать выздоровевшими в течение 15—20 лет.

Прогноз и отдаленные результаты лечения при раке молочной железы определяются многими факторами. Благоприятен прогноз при размере первичной опухоли менее 2 см. Существенно влияет на прогноз характер вовлечения лимфоузлов. При раке без метастазов

вподмышечные лимфоузлы 5-летняя выживаемость составляет 80%, при наличии метастазов в 2—3 лимфоузла — 50%, при метастазах

в4—5 лимфоузлов — 21%.

Выживаемость больных значительно различается в зависимости от гистологического типа и степени зрелости рака. Так, 30-летняя выживаемость при внутрипротоковом раке составляет 74%, при папиллярном раке — 65%, коллоидном — 58%, при инфильтрирующем протоковом — 34%.

На тактику лечения и прогноз влияет наличие или отсутствие эстрогенных и прогестероновых рецепторов. Их определение производится в опухолевой ткани иммуногистохимическим методом. Опухоли с высоким содержанием эстрогеновых рецепторов имеют лучший прогноз. Наилучший ответ на гормональную терапию наблюдается у опухолей, имеющих рецепторы как к эстрогенам, так и к прогестерону.

Высокий индекс митотической активности и анэуплоидия раковых клеток являются индикаторами плохого прогноза. Худший прогноз имеют также опухоли с амплификацией онкогенов, особенно c-erb B2. Однако прогностические факторы недостаточно изучены. Так, у 20—30% пациенток без метастазов развиваются рецидивы. В среднем 10-летняя выживаемость при раке молочной железы не превышает 50%.

Оснащение лекции

Макропрепараты: рак тела матки, лейомиома матки, гидросальпинкс, фолликулярные кисты яичников, эндометриоидная (”шоколадная”) киста яичника, серозная цистаденома яичника, зрелая тератома яичника (”дермоидная киста”), рак молочной железы.

Микропрепараты: хронический цервицит, полип эндоцервикса, цервикальная интраэпителиальная неоплазия, плоскоклеточный рак шейки матки, эндометрий в фазу пролиферации, эндометрий в фазу секреции, простая гиперплазия эндометрия, сложная атипи-

193