09_31_00

КУРС ЛЕКЦИЙ ПО ПАТОЛОГИЧЕСКОЙ АНАТОМИИ. ЧАСТНЫЙ КУРС, ч. I. Под ред. акад. М.А. Пальцева

мозг или лимфоидные органы лимфоретикулярной ткани) и локализации первичного узла все опухоли гемопоэтической и лимфоидной тканей делят на две большие группы — лейкозы (лейкемия или белокровие) и лимфомы.

Под л е й к о з а м и понимают первичные опухолевые поражения костного мозга, т.е. те заболевания, при которых злокачественной трансформации подвергаются стволовые или плюрипотентные клетки непосредственно в костном мозге. Вначале опухолевые клетки (лейкозные клетки) разрастаются в органах, связанных с кроветворением (костный мозг, селезенка, печень, лимфатические узлы), затем гематогенно выселяются в другие органы и ткани, образуя лейкозные инфильтраты по ходу интерстиция вокруг сосудов, в их стенках; паренхиматозные элементы при этом подвергаются атрофии

ипогибают. Инфильтрация опухолевыми клетками может быть диффузной (например, лейкозная инфильтрация селезенки, печени, почек, брыжейки), что ведет к резкому увеличению органов и тканей, или очаговой — при образовании опухолевых узлов, прорастающих капсулу органа и окружающие ткани. Обычно опухолевые узлы появляются на фоне диффузной лейкозной инфильтрации. Для лейкозов весьма характерно появление лейкозных клеток в крови. Учитывая степень увеличения в крови общего числа лейкоцитов, в том числе и лейкозных клеток, различают лейкемические (десятки и сотни тысяч лейкоцитов в 1 мкл крови), сублейкемические (не более 15000—25000 в 1 мкл крови), лейкопенические (число лейкоцитов уменьшено, но лейкозные клетки обнаруживаются) и алейкемические (лейкозные клетки в крови отсутствуют) варианты лейкоза.

Клон опухолевых клеток вытесняет и подавляет другие клеточные клоны костного мозга, что сопровождается появлением характерной для всех лейкозов триады, включающей анемию, вторичный иммунодефицит и склонность к инфекционным осложнениям, а также геморрагический синдром в связи с тромбоцитопенией, анемией и повреждением лейкозными клетками сосудистых стенок. Возникают также тяжелые дистрофические изменения паренхиматозных органов и язвенно-некротические осложнения (некроз

иизъязвление опухолевой ткани — вторичные изменения, характерные для злокачественных новообразований). Последние возникают в лимфоидной ткани (миндалинах, лимфоидных фолликулах кишечника) при ее инфильтрации лейкозными клетками. Учитывая характер течения и степень дифференцировки клеток, лейкозы делят на острые и хронические. Острые лейкозы — быстро прогресси-

124

КУРС ЛЕКЦИЙ ПО ПАТОЛОГИЧЕСКОЙ АНАТОМИИ. ЧАСТНЫЙ КУРС, ч. I. Под ред. акад. М.А. Пальцева

рующие формы с замещением нормального костного мозга бластными клетками из клона, который возникает в результате злокачественной трансформации стволовой кроветворной клетки. При острых лейкозах происходит размножение незрелых (низкодифференцированных) клеток, а при хронических — размножение созревающих (дифференцирующихся) элементов. Для острых лейкозов характерно быстрое прогрессирование, иногда от первых симптомов до смерти пациента проходит менее 3-х месяцев.

Л и м ф о м ы — неоднородная группа новообразований, возникающих в лимфоретикулярной, или лимфатической, системе. Лимфоретикулярная система включает в себя все те ткани и клеточные элементы, которые содействуют иммунному процессу. Применение термина “лимфоретикулярный” — следствие исторического компромисса и направлено на то, чтобы подчеркнуть тесную функциональную связь между лимфоцитами и клетками системы мононуклеарных фагоцитов. Элементы лимфоретикулярной системы широко распространены по всему организму. Лимфоидные органы принято подразделять на две большие группы. Первичные, или центральные, лимфоидные органы представлены костным мозгом и тимусом. Они обеспечивают микроокружение, необходимое для выработки предшественников лимфоцитов и реализации их первоначальной антигеннезависимой фазы развития. Большинство возникающих иммунокомпетентных клеток попадает во вторичные лимфоидные органы — лимфатические узлы, селезенку и мукозоассоциированные лимфоидные ткани (MALT). Условность разделения очевидна: для поддержания целостности иммунного механизма огромная часть лимфоцитов подвергается непрерывной рециркуляции (циркуляции в замкнутом цикле), многие из лимфоидных элементов вторичных органов являются оседлыми клетками лишь временно. Специализированные элементы системы мононуклеарных фагоцитов содержат печень, кожа и костный мозг.

Все лимфомы расценивают как злокачественные опухоли. Это моноклональные заболевания, возникающие из малигнизированной лимфатической клетки разного уровня дифференцировки, созревания, до или после контакта с центральными органами лимфопоэза: тимусом, лимфатическими узлами, селезенкой. Принципиальное отличие от лейкозов состоит в том, что злокачественная трансформация лимфоцита происходит не в костном мозге, а в лимфатических узлах, лимфоидной ткани органов или просто в разных органах (например, при плазмоцитоме опухолевые клетки находятся в костях). Таким образом, первичная органная локализация злокаче-

125

КУРС ЛЕКЦИЙ ПО ПАТОЛОГИЧЕСКОЙ АНАТОМИИ. ЧАСТНЫЙ КУРС, ч. I. Под ред. акад. М.А. Пальцева

ственных лимфом чрезвычайно разнообразна. Любой орган, в котором имеется хоть немного лимфоидной ткани, может поражаться такой опухолью.

Лимфомы делят на болезнь Ходжкина и неходжкинские лимфомы. По крайней мере 30% неходжкинских лимфом развивается в костном мозге, тимусе, коже, желудочно-кишечном тракте, дыхательных путях, яичках, яичниках, а также в головном мозге. Однако большинство лимфом берет начало в первичных или вторичных органах лимфоретикулярной системы, особенно в лимфатических узлах. Со временем в опухолевый процесс могут вовлекаться новые группы лимфатических узлов, а также селезенка, печень, костный мозг. Выраженная лимфаденопатия и спленомегалия становятся типичными признаками такого процесса. Практически все лимфомы способны диссеминировать или метастазировать и в отсутствие лечения заметно укорачивают жизнь больных. В некоторых случаях при прогрессировании лифом опухолевые клетки могут попадать в кровь (лейкозная или лейкемическая фаза) и инфильтрировать разные органы, тогда грань между лимфомой и лейкозом стирается. Клиническое течение злокачественных лимфом варьирует. Иногда больной умирает спустя несколько месяцев и даже недель после постановки диагноза, в других случаях пациенты живут много лет. Тот или иной прогноз определяется высокой или низкой степенью злокачественности опухоли соответственно.

Учитывая цитогенез, или клеточное происхождение, новообразования, затрагивающие клоны белых кровяных телец, могут быть разделены на 3 группы. Первая группа — новообразования лимфоидной ткани, происходящие как из костномозговых предшественников лимфоцитов, так и из лимфоцитов разного уровня дифференцировки и созревания. Эта группа включает неходжкинские лимфомы, лимфому Ходжкина, лимфоидные лейкозы и сходные болезни. Вторая группа — новообразования миелоидной ткани, источником которых является стволовая клетка, из которой в норме образуются гранулоциты, эритроциты и тромбоциты. В эту группы входят острый миелолейкоз, хронические миелопролиферативные заболевания и миелодиспластические синдромы. Третья группа — гистиоцитарные новообразования, или гистиоцитозы, включая гистиоцитоз из клеток Лангерганса. Несмотря на то, что гемопоэтические новообразования классифицируются по преобладающему типу клеток, может быть пролиферация двух и более клеточных линий. Так, размножение мегакариоцитов и тромбоцитов — частый признак хронического миелоидного лейкоза, а при истинной полицитемии пролиферируют эритроидные, миелоидные и мегакариоцитарные клетки.

126

КУРС ЛЕКЦИЙ ПО ПАТОЛОГИЧЕСКОЙ АНАТОМИИ. ЧАСТНЫЙ КУРС, ч. I. Под ред. акад. М.А. Пальцева

Лимфоидные новообразования. Группа лимфоидных новообразований многочисленна и разнообразна. В основном она представлена лимфомами (неходжкинскими лимфомами и лимфомой Ходжкина). В нее входят также лимфолейкозы и плазмоклеточные дискразии. Современный подход требует учета иммунофенотипа опухолевых клеток. Анализ иммунофенотипов клеток по их маркерам производится с помощью моноклональных антител, дающих возможность выделить множество кластеров (скоплений) антигенов дифференцировки (CD). Так, бластные клетки при острых лимфобластных лейкозах экспрессируют антигены CD, которые можно определить также в клет- ках-предшественниках нормального костного мозга, а бласты при Т- клеточных острых лимфобластных лейкозах экспрессируют антигены клеток тимуса. Таким образом, лейкозные клетки могут продуцировать антигены нормальной дифференцировки, но иногда эти антигены появляются в аномальных комбинациях, не встречающихся в нормальных клетках крови и костного мозга. Помимо прикладной ценности для диагностики иммунофенотипирование гемопоэтических элементов помогает узнать этапы развития лейкозов и варианты прогноза, а также выбрать способ лечения. Большую пользу приносит и хромосомный анализ, т.е. кариотипирование опухолевых клеток.

Большинство лимфоидных новообразований происходит из В-клеток (до 80%). Опухоли из Т- и В- клеток построены из клеточных элементов, как бы остановившихся на определенных стадиях дифференцировки и созревания. Маркерами Т-клеточной дифференцировки являются CD2, CD3, CD4, CD7, CD8. К маркерам В-клеточной дифференцировки относятся CD10, CD19, CD20, а также поверхностный Ig (SIg). Маркеры естественных киллеров (ЕК-клеток) — CD16 и CD56. Незрелые Т- и В-клетки (лимфобласты) экспрессируют фермент ДНК-полимеразную терминальную дезокситрансферазу (ТдТ), что отличает их от незрелых миелоидных клеток (миелобластов) и зрелых лимфоцитов. Такие маркеры, как CD13, CD14, CD15, CD64 экспрессируются только на миелоидных клетках, что позволяет различать миелоидные и лимфоидные новообразования. CD34 экспрессируется на плюрипотентной стволовой клетке и характеризует раннего предшественника лимфоидных и миелоидных клеток (табл. 18.1).

Опухоли могут быть построены из довольно зрелых В-лимфоци- тов. В таких случаях их строение фолликулярное и напоминает строение нормального лимфатического узла — фолликулярные лимфомы. Если фолликулы не образуются, такие лимфомы называются диффузными. Они имеют В-клеточное, Т-клеточное или гистиоцитарное происхождение.

127

Поскольку лимфоидная ткань — компонент иммунной системы, при лимфоидных опухолях, как правило, нарушается иммунитет — возникает либо иммунодефицит, либо аутоиммунизация. В свою очередь, у больных с врожденными и приобретенными иммунодефицитами возрастает риск развития лимфом, особенно ассоциированных с вирусом Эпстайна—Барр.

Лимфоидные новообразования — моноклональные. В процессе дифференцировки Т- и В-лимфоцитов происходит реорганизация их генов, кодирующих рецепторы к антигенам, в результате чего каждый лимфоцит приобретает уникальный рецептор к антигену. При опухолевой прогрессии этот рецептор воспроизводится у дочерних клеток. Это явление помогает отличить моноклональную опухолевую прогрессию от реактивных состояний, которые являются поликлоновыми.

В начальной стадии заболевания жалоб на ухудшение общего самочувствия, как правило, нет. Характерное клиническое проявление — синдромы сдавления. Например, сдавление увеличенными лимфатическими узлами желчных путей приведет к желтухе, трахеобронхиального дерева — к тяжелой одышке, обструкция лимфатических сосудов таза или бедра — к отекам ног и т.д. Неходжкинские лимфомы часто диагностируются поздно, когда в процесс уже вовлечены многие ткани, что требует системного лечения. Особенность лимфомы Ходжкина состоит в том, что новые лимфатические узлы или группы лимфатических узлов вовлекаются постепенно. Это позволяет проводить ограниченное лечение, например облучение определенной группы лимфатических узлов.

128

КУРС ЛЕКЦИЙ ПО ПАТОЛОГИЧЕСКОЙ АНАТОМИИ. ЧАСТНЫЙ КУРС, ч. I. Под ред. акад. М.А. Пальцева

Первые классификации лимфоидных новообразований базировались на особенностях клиники и морфологии, но затем этих критериев стало недоставать. Необходимо учитывать также иммунофенотип и цитогенетику опухолевых клеток. Чтобы объединить все критерии, в 1994 г. Международная группа по изучению лимфом создала новую классификацию, сокращенно называемую REAL (A Revised EuropeanAmerican Classification of Lymphoid Neoplasms) (табл.18.2).

Таблица 18.2 Международная классификация новообразований

лимфоидной ткани (R.E.A.L.)

I. В — клеточные опухоли

IА. Опухоли из предшественников В-клеток

1. В-лимфобластный лейкоз (лимфома из предшественников В-клеток)

IБ. Опухоли из периферических В-клеток

1.В-клеточный хронический лимфоцитарный лейкоз (пролиферативный лейкоз), лимфома из мелких лимфоцитов

2.В-клеточный пролимфоцитарный лейкоз

3.Иммуноцитома (лимфоцитарная лимфома)

4.Лимфома из клеток мантийной зоны

5.Лимфома из центра фолликула, фолликулярная

6.Лимфома из В-клеток маргинальной зоны фолликула

7.Лимфома селезенки из клеток маргинальной зоны фолликулов

8.Лимфома из клеток маргинальной зоны лимфоидных фолликулов слизистых оболочек (мукозоассоциированная, MALTома)

9.Волосато-клеточный лейкоз

10.Плазмоцитома (миелома)

11.Диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома

12.Лимфома Беркитта

II. Опухоли из Т-клеток и естественных киллеров (ЕК)

II.А. Опухоль из предшественников Т-клеток

1. Т-лимфобластный лейкоз (лимфома)

II.Б. Опухоли из периферических Т-клеток

1.Т-клеточный хронический лимфолейкоз (Т-пролимфоцитарный лейкоз)

2.Лейкоз из больших зернистых (гранулярных) лимфоцитов (БГЛ)

3.ЕК-клеточный лейкоз

4.Т-клеточная лимфома [лейкоз взрослых (HTLV1+)]

5.Экстранодальная ЕК/Т-клеточная лимфома

6.Т-клеточная лимфома тонкого кишечника

7.Гепатоселезеночная гамма-сигма (γδ ) Т-клеточная лимфома

8.Подкожная панникулито-подобная Т-клеточная лимфома

129

КУРС ЛЕКЦИЙ ПО ПАТОЛОГИЧЕСКОЙ АНАТОМИИ. ЧАСТНЫЙ КУРС, ч. I. Под ред. акад. М.А. Пальцева

Продолжение табл. 18.2

9.Грибовидный (фунгоидный) микоз (синдром Сезари)

10.Анаплазированнная крупноклеточная лимфома, кожный тип

11.Периферические Т-клеточные лимфомы, неуточненные

12.Ангиоиммунобластная Т-клеточная лимфома

13.Анаплазированнная крупноклеточная лимфома, первично распространенный тип

III.Болезнь Ходжкина

1.Лимфоидное преобладание (преобладание лимфоидной ткани)

2.Нодулярный склероз

3.Смешанно-клеточный вариант

4.Лимфоидное истощение (истощение лимфоидной ткани)

Острый лимфобластный лейкоз/лимфома из клеток — предшественников В- и Т-лимфоцитов. Это быстро прогрессирующие опухоли из незрелых лимфоцитов (лимфобластов), чаще встречаются у детей

илиц молодого возраста. Различные опухоли из лимфобластов морфологически неразличимы и имеют сходные клинические признаки. Пре-В-лимфобластные опухоли, как правило, протекают как лейкозы с массивным поражением костного мозга и наличием бластных клеток в периферической крови. Пре-Т-лимфобластные опухоли могут иметь первичную локализацию в тимусе, где в норме происходит дифференцировка Т-лимфоцитов, и выявляются как массивный инфильтрат в средостении с последующей быстрой трансформацией в лейкоз. Таким образом, пре-В- и пре-Т-лимфобластные опухоли клинически представлены острым лимфобластным лейкозом. В детском возрасте к этому варианту относится до 80% лейкозов.

Проявления острого лейкоза практически не зависят от его цитогенеза. Для всех острых лейкозов характерно острое начало. Клинические признаки обусловлены, главным образом, недостаточностью гемопоэза, что приводит к анемии, рецидивирующим инфекциям (из-за уменьшения количества нормальных лейкоцитов) и кровотечениям (вследствие тромбоцитопении). Лейкозная инфильтрация наиболее сильно выражена в костном мозге, селезенке, лимфатических узлах, лимфатическом аппарате желудочно-кишечного тракта, почках и вилочковой железе. Костный мозг губчатых и трубчатых костей малиново-красный, сочный. При исследовании аспиратов костного мозга его ткань практически лишена жира и состоит из бластов. Нормальные элементы гемопоэза (особенно нейтрофилы

имегакариоциты) встречаются крайне редко. Кроме того, наблюдается разрастание ткани костного мозга по каналам тел трубчатых

130

КУРС ЛЕКЦИЙ ПО ПАТОЛОГИЧЕСКОЙ АНАТОМИИ. ЧАСТНЫЙ КУРС, ч. I. Под ред. акад. М.А. Пальцева

костей. Раннее метастазирование и интенсивный рост опухолевой ткани сопровождаются генерализованной лимфаденопатией, спленомегалией и гепатомегалией (данные симптомы более выражены при лимфобластном, а не миелобластном лейкозе). Селезенка становится сочной и красной, рисунок ее стерт. Значительно увеличиваются лимфатические узлы (средостения, брыжейки), на разрезе их ткань бело-розовая, сочная. Такой же вид имеет и вилочковая железа, которая может достигать гигантских размеров. Иногда у детей лимфоидная опухоль тимуса (опухоль Штернберга; K.Stemberg) предшествует развитию Т-клеточного типа острого лимфобластного лейкоза. Нередко лейкозный инфильтрат выходит за пределы вилочковой железы и прорастает ткани переднего средостения, сдавливая органы грудной полости.

В связи с инфильтрацией клетками опухоли костного мозга могут быть боли в костях. Для всех лейкозов, но в большей степени для лимфобластного, характерно поражение центральной нервной системы, связанное с инфильтрацией клетками опухоли мягкой мозговой оболочки (нейролейкоз). Известно, что озлокачествленные клетки при остром лимфобластном лейкозе накапливаются в субарахноидальном пространстве, где они избегают разрушающего действия терапевтических средств (кроме больших доз метотрексата). В ликворе, заполняющем это пространство, эффективные концентрации цитотоксических препаратов не достигаются, поэтому находящиеся там клетки представляют собой потенциальный центр, из которого развивается новый рецидив опухоли. Источником рецидива острого лимфобластного лейкоза могут стать и скопления опухолевых клеток в гонадах, особенно в яичках. В то же время вовлечение в процесс мягких мозговых оболочек и яичек при остром нелимфобластном лейкозе наблюдается редко.

У детей болезнь начинается внезапно с повышения температуры тела, слабости, бледности, кровоточивости десен, петехий на коже. Нередко присоединяется какая-либо инфекция, и при отсутствии лечения течение заболевания от начала до смертельного исхода может занять лишь несколько недель. У взрослых болезнь развивается более медленно, хотя симптоматика та же. У 50% больных количество лейкоцитов в периферической крови увеличено, у 50% — может быть нормальным и даже несколько уменьшенным. В мазках крови видно, что большинство форменных элементов представлено бластами с высоким ядерноцитоплазматическим соотношением и хорошо различимыми ядрышками. Постоянно обнаруживаются анемия и тромбоцитопения. Характерной клеткой при остром лейкозе является

131

КУРС ЛЕКЦИЙ ПО ПАТОЛОГИЧЕСКОЙ АНАТОМИИ. ЧАСТНЫЙ КУРС, ч. I. Под ред. акад. М.А. Пальцева

низкодифференцированная (незрелая) бластная клетка, которая не проходит дальнейшие этапы дифференцировки. В условиях in vitro клеточные элементы, взятые от больного острым лейкозом, дифференцируются до конечных форм только при добавлении в культуру ткани кортикостероидов, гемопоэтических факторов роста

инекоторых лекарств. Однако лечение острых лейкозов основано на разрушении лейкозных элементов, а не на модификации их созревания.

Диагностика острых лейкозов основывается на клинической симптоматике, картинах крови и пунктата костного мозга. Чтобы правильно выбрать лечение и оценить прогноз, необходимо отличать острый лимфобластный лейкоз от острого миелобластного (нелимфобластного) лейкоза (табл. 18.3) и идентифицировать их подтипы (табл. 18.4).

Субклассификация лейкозов базируется на данных Франко-аме- рикано-британской (ФБА) исследовательской группы, которая учитывала строение лейкозных клеток, окрашенных по Романовскому— Гимзе, цитохимические и иммуноцитохимические маркеры. Применяя указанные подходы, лишь около 2% острых лейкозов у взрослых и примерно 1% у детей не удается типировать.

У75% больных детей экспрессируется общий (лимфоцитарный) антиген CD10, а для взрослых этот показатель ниже (CD10 часто фигурирует под синонимом CALLA, что означает общий антиген острого лимфобластного лейкоза). В качестве важного признака, позволяющего отличить острый лимфобластный лейкоз от острого нелимфобластного лейкоза, является наличие в опухолевых элементах ядерного фермента — ДНК-полимеразной терминальной дезокситрансферазы. Этот фермент, участвующий в биосинтезе ДНК, можно обнаружить цитохимическим методом. Показано, что в 95% случаев TдT имеется в клетках при остром лимфобластном лейкозе и почти всегда отсутствует в клетках при остром миелобластном лейкозе. Для острого лимфобластного лейкоза характерны

инекоторые хромосомные аномалии. Наблюдается гиперплоидия с числом хромосом между 50 и 60. В 5% случаев встречается филадельфийская хромосома — t(9,22), еще у 5% больных (как детей, так

ивзрослых) — транслокация другого типа t(4;11). Последняя аберрация характерна также для больных младше 6 мес. При В-клеточ- ных острых лимфобластных лейкозах обнаружена транслокация t(8;14), а при Т-клеточных — t(9,22) и 1(4;11). Все эти аномалии (особенно если они обнаружены после лечения) указывают на плохой прогноз.

132

КУРС ЛЕКЦИЙ ПО ПАТОЛОГИЧЕСКОЙ АНАТОМИИ. ЧАСТНЫЙ КУРС, ч. I. Под ред. акад. М.А. Пальцева

Таблица 18.3 Дифференциально-диагностические признаки острого лимфобластного

лейкоза (ОЛЛ) и острого миелобластного (ОМЛ) лейкоза

Определенное клиническое значение имеет морфо-иммунологиче- ская субклассификация острых лимфобластных лейкозов (табл. 18.4). Общий острый лимфобластный лейкоз, развивающийся из пре- В-клеток и встречающийся как у детей, так и взрослых, обычно отно-

133