09_10_14

Протеинурия — потеря белка с мочой (более 0,3 г/сут).

Гематурия — появление крови в моче. Всегда служит проявлением патологии. Гематурия может обнаружи ваться только микроскопически (микрогематурия) или быть видимой на глаз (макрогематурия). Исследова ние эритроцитов при гематурии в фазово контраст ном микроскопе позволяет отличить гематурию клу бочкового происхождения по изменениям оболочки клеток.

ОСТРАЯ ПОЧЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ

Острая почечная недостаточность (ОПН; МКБ: N17 Острая почечная недостаточность) — син дром, характеризующийся быстрым (в тече ние часов и недель) снижением клубочковой фильтрации, задержкой в организме конечных продуктов азотистого обмена, нарушением объёма внеклеточной жидкости, нарушени ем электролитного и кислотно щелочного равновесия. Под ОПН часто понимают по вышение уровня креатинина сыворотки на 0,5 мг/% в день и азота мочевины крови на 10 мг/% в день на протяжении нескольких дней. ОПН осложняет течение различных за болеваний в среднем у 5% госпитализирован ных больных и до 30% больных, которым про водится интенсивная терапия. ОПН обычно развивается бессимптомно и диагностирует ся при биохимических исследованиях крови по повышению уровня мочевины и креати нина и других азотистых продуктов. При этом в крови повышается уровень остаточного азо та, т.е. азота, не входящего в состав белков, — азотемия. Олигурия (диурез менее 400 мл в сутки) — частый, но не обязательный при знак, сопровождающий ОПН в среднем у 50% больных. В большинстве случаев ОПН обра тима — почки способны к восстановлению после почти полной утраты функций. В то же время ОПН представляет собой частую причину внутрибольничной смертности. ОПН может осложнять различные заболева ния, которые подразделяют по механизмам развития ОПН на 3 категории.

•Заболевания, при которых возникает гипоперфузия почек, без первичного поражения почечной паренхи мы (преренальная азотемия, или преренальная ОПН, 55% всех случаев ОПН).

•Заболевания, при которых происходит повреждение паренхимы почек [ренальная азотемия, или реналь ная (интраренальная) ОПН, 40% случаев ОПН].

•Заболевания, при которых развивается обструкция мочевого тракта (постренальная азотемия, или пост ренальная ОПН, 5% случаев ОПН).

Гепаторенальный синдром (МКБ: K76.7 Гепаторе нальный синдром) — особая форма ОПН, которая часто осложняет печёночную недостаточность, раз вивающуюся при прогрессирующем циррозе, злока чественных опухолях печени, резекциях печени и об струкции желчеотводящих путей. Азотемия в этих случаях развивается медленно (в течение недель или месяцев) параллельно с ухудшением функций пече ни, но возможно и быстрое развитие (провоцируют его кровотечения, парацентез и избыточное при менение диуретиков, вазодилататоров и ингибито ров циклооксигеназы). Следует иметь в виду, что у пациентов с заболеваниями печени могут развить ся другие формы ОПН (в результате сепсиса, при менения медикаментов) и диагноз гепаторенально го синдрома выставляется только после исключения других возможных причин.

РЕНАЛЬНАЯ АЗОТЕМИЯ

Ренальная (структурная) азотемия может осложнять разнообразные заболевания паренхимы почек. По клинико патологическому принципу обосновано разделение причин ренальной ОПН на: 1) заболева ния крупных почечных сосудов, 2) заболевания со судов микроциркуляторного русла и клубочков, 3) ишемическую и нефротоксическую ОПН, 4) тубу лоинтерстициальные заболевания. Ишемия и не фротоксины представляют собой наиболее частые причины ренальной ОПН. В этих случаях развива ются соответственноишемическая и нефротоксичес кая ОПН.

ИШЕМИЧЕСКАЯ ОПН

Ишемическая ОПН развивается из преренальной азотемии. Отличие состоит в том, что при ишеми ческой ОПН снижение почечного кровотока вызы вает ишемическое повреждение клеток почек, осо бенно эпителия канальцев. Восстановление функций почек обычно требует 2–3 нед после вос становления кровотока — время, необходимое для регенерации канальцевого эпителия. В тяжёлых слу чаях ишемия почек приводит к двухстороннему кор тикальному некрозу почек и необратимой почечной недостаточности. Причинами ишемической ОПН служат тяжёлые травмы, операции на ССС, массив ные кровопотери, тяжёлые инфекции (в том числе сепсис), снижение ОЦК, воздействие многих ЛС.

386 ПАТОЛОГИЯ Глава 14

НЕФРОТОКСИЧЕСКАЯ ОПН

Многие ЛС могут приводить к развитию нефроток# сической ОПН. Нефротоксическим действием об# ладает также ряд эндогенных веществ. Риск разви# тия нефротоксической ОПН возрастает с возрастом, при уже существующей ХПН и при сочетанном дей# ствии нескольких токсинов.

Ацикловир, фоскарнет, аминогликозиды, амфотерицин В, пентамидин, химиотерапевтические ЛС (циспла# тин, ифосфамид) оказывают прямое токсическое дей# ствие на эпителий канальцев.

Аминогликозиды. ОПН осложняет 10–30% курсов лече# ния аминогликозидами, даже при их применении в терапевтических дозах.

Амфотерицин В вызывает дозозависимую ОПН благо# даря внутрипочечному сужению сосудов и прямому токсическому действию на эпителий проксимальных канальцев.

Цисплатин, как и аминогликозиды, накапливается в клетках проксимальных канальцев и провоцирует ОПН после введения ЛС на протяжении 7–10 дней. ЛС индуцирует митохондриальное повреждение, ин# гибирует активность АТФазы и транспорт растворён# ных веществ, приводит к свободнорадикальному по# вреждению клеточных мембран.

Рентгеноконтрастные препараты вызывают внутрипочеч# ное сужение сосудов с развитием ОПН (контрастная нефропатия). В тяжёлых случаях развивается острый канальцевый некроз. В типичных случаях контраст# ная нефропатия возникает остро (в течение 24–28 ч) в виде повышения уровня мочевины и креатинина в крови; обратима (пик приходится на 3–5#й день и нормализуется в течение недели). Чаще возникает у лиц с предсуществующей ХПН, СД, сердечной недо# статочностью, гиповолемией или множественной ми# еломой. Эндотелин — потенциальный вазоконстрик# тор, высвобождаемый из эндотелиальных клеток, играет важную роль в сужении сосудов почек при нефропатии и ОПН, обусловленной применением циклоспорина.

Гиперкальциемия может снизить скорость клубочковой фильтрации за счёт сужения внутрипочечных сосудов.

Рабдомиолиз и гемолиз могут привести к ОПН, особен# но у лиц с гиповолемией или ацидозом. Считается, что миоглобин и Hb оказывают токсическое действие на эпителиальные клетки канальцев и индуцируют образование внутри канальцев цилиндров. Отложе# нию цилиндров в нефронах способствуют также ги# поволемия и ацидоз, которые усиливают ОПН. Кроме того, Hb и миоглобин представляют собой потенци# альные ингибиторы активности оксида азота и спо# собствуют внутрипочечной вазоконстрикции и ише# мии у пациентов с пограничной гипоперфузией почек.

Миоглобинурическая ОПН осложняет около 30% слу# чаев рабдомиолиза. Последний чаще всего возни# кает в результате травматического сдавления, ише# мии мышц, судорог, интенсивных упражнений, теплового удара или злокачественной гипертермии, алкоголизма, инфекционных или метаболических расстройств.

ОПН вследствие гемолиза эритроцитов встречается ред# ко, в основном при тяжёлых реакциях на переливание крови.

Миеломная нефропатия возникает вследствие формиро# вания внутриканальцевых цилиндров, содержащих лёгкие цепи Ig и другие белки (в том числе секрети# руемый эпителиальными клетками петли Хенле му# копротеин Тамма–Хорсфолла). Лёгкие цепи Ig могут оказывать прямое токсическое действие на эпителий канальцев.

ПОСТРЕНАЛЬНАЯ АЗОТЕМИЯ

Постренальная (обструктивная) азотемия — до# статочно редкое явление. С обструкцией моче# вых путей связано менее 5% случаев ОПН. По# скольку даже одна почка обладает достаточной выделительной способностью для выделения конечных азотистых продуктов, обструктивная ОПН развивается при нарушении тока мочи между шейкой мочевого пузыря и наружным отверстием мочеиспускательного канала, двух# сторонней обструкции мочеточника либо одно# сторонней обструкции при одной функциони# рующей почке или на фоне ХПН. Обструкция шейки мочевого пузыря — наиболее частая при# чина постренальной ОПН. Обычно её вызы# вают заболевания простаты (гипертрофия, неоплазия, инфекционные заболевания) или терапия антихолинергическими ЛС. Реже при# чиной обструкции служат сгустки крови, кам# ни и уретрит, сопровождающийся спазмом. Обструкция мочеточников может возникать внутри просвета (кровяные сгустки, камни или отделившиеся почечные сосочки при папилляр# ном некрозе), в результате инфильтрации стен# ки мочеточника опухолью или сдавлением из# вне (ретроперитонеальный фиброз, опухоли и абсцессы забрюшинного пространства). На ран# них стадиях обструкции (часы и дни) клубоч# ковая фильтрация продолжается, что приводит к повышению давления в мочевых путях выше места нарушения тока мочи. Постепенно раз# вивается расширение проксимальных отделов мочеточника, почечных лоханок и чашечек. Скорость клубочковой фильтрации падает.

ХРОНИЧЕСКАЯ ПОЧЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ

Хроническая почечная недостаточность (ХПН; МКБ: N18 Хроническая почечная недостаточ# ность) — синдром медленно наступающей не# достаточной деятельности почек, который про# является в постепенном нарастании уровня мочевины и креатинина в крови (обычно вы# зывают прогрессирующие и необратимые по# вреждения клубочков) с исходом в уремию. В

противоположность ОПН, развивающейся при острых поражениях почек и являющейся обра тимой, длительные повреждения почек вызыва ют прогрессирующее и необратимое уменьше ние количества нефронов. Это сопровождается структурной и функциональной гипертрофией сохранившихся нефронов. Компенсаторное по вышение клубочковой фильтрации, связанное с повышением давления в капиллярах клубочков и усилением кровотока, приводит к компенса торной гипертрофии. В конечном итоге эти адаптивные изменения предрасполагают к раз витию склероза в оставшихся клубочках. Гло мерулонефрит, СД и гипертензивные поражения почек представляют наиболее распространённые причины развития ХПН. Независимо от при чины, прогрессирующее снижение числа фун кционирующих нефронов приводит к наруше нию функций всех органов и систем.

Уремия — клинический синдром, наблюдаю щийся в результате тяжёлого нарушения фун кции почек. Термин «уремия» возник в ре зультате предположения о том, что причина синдрома — задержка в крови мочевины и дру гих конечных метаболитов, в норме экскрети руемых мочой. Тем не менее уремия включает не только нарушение экскреторной функции почек. Нарушаются эндокринные и метаболи ческие функции почек. Быстрое прогрессиро вание заболевания в почечную недостаточность сопровождается анемией, нарушением метабо лизма углеводов, жиров, белков, нарушения ми питания и дефектами в утилизации энер гии. Таким образом, уремия представляет ряд признаков и симптомов, связанных с ХПН, не зависимо от её причин. Тяжесть уремии зави сит от степени уменьшения числа функцио нирующих нефронов. На ранних стадиях ХПН, когда скорость клубочковой фильтрации со ставляет 35–50% от нормы, заболевание про текает бессимптомно (благодаря компенсатор ным механизмам, хотя резерв компенсаторных возможностей уменьшен). Все основные фун кции почек сохранены. Уровень креатинина и мочевины крови в пределах нормы или незна чительно повышен (именно поэтому биохими ческий анализ крови на этом этапе часто ма лоинформативен). На более поздней стадии, когда скорость клубочковой фильтрации со ставляет 20–35% нормы, возникает азотемия, появляются первые признаки почечной недо статочности. Симптоматика на этом этапе скуд на, однако компенсаторный резерв почек сни жен настолько, что инфекции, обструкция мочевыделительных путей, дегидратация или

назначение нефротоксических ЛС могут спро воцировать уремию. По ходу дальнейшей ут раты и снижения скорости клубочковой филь трации до 20% от нормы возникает выраженная почечная недостаточность, терминальной ста дией которой и является уремия, — видимыми становятся все клинические и биохимические признаки ХПН.

ГЛОМЕРУЛОПАТИИ

Гломерулопатии — группа заболеваний, по ражающих преимущественно клубочковый ап парат почек. Гломерулопатии могут быть пер вичными (самостоятельные заболевания) и вторичными (проявления другого заболевания). Изменения в почках могут быть как воспали тельного (гломерулонефриты), так и невоспа лительного (невоспалительные гломерулопа тии) характера. При всём многообразии форм поражений клубочков клинические проявления их патологии однотипны. В настоящее время диагноз заболеваний почек основывается на со вокупности клинических симптомов и данных биопсий с иммуногистохимическим и ЭМ ис следованием.

ТЕРМИНОЛОГИЯ

•Первичные гломерулопатии: патология ограничена почками, и любые системные проявления — прямое следствие дисфункции клубочков.

•Вторичные гломерулопатии — одно из проявлений системного заболевания.

•Термин «пролиферативный» используют при описа нии увеличения числа клеток клубочка вследствие их пролиферации. Пролиферация клеток клубочка может быть интракапиллярной (пролиферация эн дотелиальных или мезангиальных клеток) и экстра капиллярной (пролиферация клеток эпителиальной капсулы).

•Полулуния — серповидной формы скопления клеток в клубочке, обычно состоящие из пролиферирующих париетальных эпителиальных клеток капсулы и мак рофагов. Гломерулонефрит с полулуниями (экстра капиллярный пролиферативный) часто ассоциирован с почечной недостаточностью, прогрессирующей в течение недель или месяцев, поэтому клинический термин «быстропрогрессирующий гломерулонефрит» и патологоанатомический термин «гломерулонефрит с полулуниями» часто используют как синонимы.

•Определение «мембранозный» относят к гломеруло нефритам с преобладанием повреждения базальных мембран клубочка иммунными комплексами.

•Склероз — увеличение количества гомогенного нево локнистого внеклеточного материала (сходного по ультраструктуре и химическому составу с базальной мембраной и мезангиальным матриксом) в клубочках и скопление коллагена типов I и III при организации

•По распространённости выделяют очаговую гломеру" лопатию (в патологический процесс вовлечено менее 70% клубочков в исследованных препаратах почеч" ной ткани), диффузную, если поражено 70% клубоч" ков и более, сегментарную — патологические изме" нения определяются в отдельных капиллярных петлях и сегментах клубочка, тотальную (диффузную) — па"

Вторичные гломерулопатии — группа системных заболеваний, при которых одним из основных компонентов является поражение клубочков почки. Изменения почек при вторичных гло" мерулопатиях представлены при описании со" ответствующих нозологических форм.

Первичные гломерулопатии

Первичные гломерулопатии (невоспалительные и воспалительные) — группа самостоятельных заболеваний с преимущественным поражени" ем клубочкового аппарата почек.

НЕВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ГЛОМЕРУЛОПАТИИ

ЛИПОИДНЫЙ НЕФРОЗ

Минимальные изменения (минимальная нефро" патия, липоидный нефроз, идиопатический не" фротический синдром, болезнь эпителиальных клеток, болезнь малых отростков подоцитов; МКБ: N00.0 Острый нефритический синдром, незначительные гломерулярные нарушения) — гломерулопатия неясной этиологии и патогене" за, патология проницаемости стенки капилля" ров сосудистых петель, первая по частоте при" чина нефротического синдрома у детей (70% случаев), обнаруживается в 20% случаев нефро" тического синдрома у взрослых. Заболевание при ЭМ характеризуют диффузные исчезнове" ния малых ножек подоцитов в клубочках (эпи" телиальные клетки тесно прилежат к базальной мембране), при СМ и иммунолюминесцентной микроскопии какие"либо изменения в клубоч" ках практически не обнаруживаются. Отсутствие изменений в клубочках при СМ и наличие вы" раженных дистрофических изменений эпителия проксимальных канальцев (избыточное накоп" ление в клетках белка и липидов) послужило поводом для обозначения этого процесса тер" мином «липоидный нефроз». Большинство слу" чаев болезни минимальных изменений в детс" кой практике приходится на возраст от 1 года до 5 лет, причём мальчики болеют в 2–3 раза чаще, чем девочки. Установить связь с перене" сёнными заболеваниями чаще всего не удаётся (в 20–30% случаев — респираторные инфекции, в 8–10% случаев — обычная профилактическая вакцинация).

Этиология и патогенез. Причины и патогенез липоид" ного нефроза непонятны. Так как в сыворотке боль" ных определяются нормальные уровни компонентов комплемента С3, С4 и пропердина, а в клубочках от" сутствуют отложения Ig и комплемента, можно гово" рить, что гуморальные иммунологические механизмы не участвуют в патогенезе заболевания. Предполагает" ся, что главная роль принадлежит T"лимфоцитам и лимфокинам. Экспериментально у крыс липоидный нефроз получен применением аминонуклеозида — пу" ромицина.

Клинически: селективная протеинурия (альбуминов вы" деляется больше, чем глобулинов). Большинство взрослых и детей с липоидным нефрозом дают пол" ную ремиссию протеинурии через 8 нед после начала

кортикостероидной терапии. Однако у половины па" циентов после отмены кортикостероидов наблюдаются рецидивы протеинурии (иногда в течение 10 лет) без тенденции к прогрессированию, ухудшению функции почек и развитию ХПН. Типичные клинические при" знаки: нефротический синдром (протеинурия >30– 35 г/л, гипоальбуминемия, отёки, гиперлипидемия, липидурия, снижение скорости клубочковой фильт" рации до 10–30%).

ПАТОМОРФОЛОГИЯ

Макроскопически почки резко увеличены, дряблые, кап" сула снимается легко, обнажая желтоватую гладкую поверхность. Кора на разрезе широкая, желтовато" белая или бледно"серая, пирамиды — серо"красные («большая белая почка»).

СМ. Клубочки нормальные, иногда определяются не" ровности и отёк эпителиальных клеток, при длитель" ном течении возможно незначительное увеличение числа мезангиальных клеток и количества мезанги" ального матрикса. Базальная мембрана выглядит не" сколько утолщённой. Иногда можно обнаружить еди" ничные склерозированные клубочки. В эпителии проксимальных канальцев определяются обычные для нефротического синдрома изменения: канальцы рас" ширены, эпителий набухший, содержит включения белка и липидов. Дистрофия, некробиоз и десквама" ция эпителия канальцев сочетаются с его регенера" цией. В просвете канальцев — гиалиновые, зернис" тые и восковидные цилиндры. Атрофия канальцев и интерстициальные изменения отсутствуют.

Иммуногистохимически Ig и комплемент в клубочках обычно не определяются. Иногда в мезангии обнару" живаются неспецифические отложения IgM и С3"ком" понента комплемента.

ЭМ. Определяется выраженная сглаженность или от" сутствие малых отростков подоцитов — структур, фор" мирующих один из компонентов фильтрационного барьера. Подоциты оказываются распластанными по наружной поверхности клубочковой базальной мемб" раны, наблюдаются также отёк и диффузное набуха" ние отростков подоцитов, в телах подоцитов увеличе" но содержание вакуолей, лизосом и других органелл. Электроноплотные отложения не определяются. В ци" топлазме эпителиальных клеток канальцев определя" ется агрегация актина, появляются множественные вакуоли, содержащие липиды и белок.

Исходы и осложнения. Прогноз благоприятный при своевременно начатом лечении глюкокортикоидами. В редких случаях возможны эволюция минимальных изменений в фокальный сегментарный гломеруляр" ный склероз и развитие на поздних стадиях болезни вторично сморщенной почки.

ФОКАЛЬНЫЙ СЕГМЕНТАРНЫЙ ГЛОМЕРУЛЯРНЫЙ СКЛЕРОЗ/ГИАЛИНОЗ

Фокальный (очаговый) сегментарный гломе" рулярный склероз/гиалиноз (МКБ: N00.1 Ос" трый нефритический синдром, очаговые и сег" ментарные гломерулярные повреждения) — гломерулопатия, характеризующаяся внутрика" пиллярным склерозом и гиалинозом (в отдель"

390 ПАТОЛОГИЯ Глава 14

ных клубочках и в отдельных сегментах), при этом неповреждённые сегменты клубочка и не вовлечённые в процесс клубочки выглядят нор" мальными. Клинически проявляется нефроти" ческим синдромом (10% нефротического син" дрома у детей и от 10% до 20% — у взрослых). Заболевание (в отличие от липоидного нефро" за) не поддаётся терапии кортикостероидами. Первичная форма заболевания наиболее часто встречается у детей. Вторичная форма в основ" ном наблюдается у взрослых и считается ги" перфильтрационным повреждением (развива" ется при заболеваниях, сопровождающихся поражением сосудистого компонента некото" рых клубочков, в оставшихся развивается ги" перфильтрация, вызывающая это заболевание). Аналогичные морфологические изменения клу" бочков обнаруживаются при СПИДе, героино" вой нефропатии. На ранних стадиях большин" ство почечных телец выглядят нормальными (изменения обнаруживают примерно в 10% клубочков).

Этиология и патогенез заболевания неясны. Ре" цидив заболевания в почечном трансплантате иногда наблюдается уже через 24 ч, что позво" ляет предположить участие в развитии процес" са системного фактора (цитокины или цирку" лирующие токсины). Фокальный сегментарный гломерулярный склероз/гиалиноз подразделяют на идиопатический, наслаивающийся на дру" гие первичные гломерулопатии (например, на IgA"нефропатию); при уменьшении почечной массы (при нефрэктомии или односторонней агенезии почки); вторичный (связанный с упот" реблением героина или с ВИЧ"инфекцией).

Клиническая картина. Ранний объективный симптом — пенистая моча. Характерны также отёки, повышение АД, на поздних стадиях — ХПН. Типичные клинические признаки: не" фротический синдром (протеинурия >30–35 г/л, гипоальбуминемия, отёки, гиперлипидемия, липидурия, снижение скорости клубочковой фильтрации до 10–30%).

ПАТОМОРФОЛОГИЯ

Макроскопически: почки вначале увеличиваются, а за" тем — прогрессивно уменьшаются в размерах, уплот" няются, поверхность их становится мелкозернистой.

СМ. Первыми поражаются юкстамедуллярные клубоч" ки, в поздних стадиях изменения распространяются к коре. В клубочках наблюдается сегментарный гиали" ноз/склероз, склерозированные сегменты тесно спая" ны с капсулой, в них часто определяются «пенистые клетки», а также отложения гиалиноподобных масс и окклюзия просвета гомогенным эозинофильным ма" териалом (PAS"позитивный материал). Несклерози"

рованные сегменты и неизменённые клубочки вы" глядят нормальными, хотя иногда возможно нараста" ние мезангиальной клеточности клубочков. Очаговая канальцевая атрофия появляется на ранних стадиях заболевания, в более поздних стадиях — тубулоин" терстициальные изменения даже превалируют над клу" бочковыми (очаги атрофии нефротелия, появляются в строме «пенистые клетки» и лимфоидная инфильт" рация).

Иммуногистохимически в поражённых сегментах обна" руживаются отложения IgM и С3, с меньшей часто" той — IgG, C4 и Clq. Эти отложения считаются не" специфическими.

ЭМ. Исчезновение малых отростков подоцитов (как при липоидном нефрозе), складчатость и утолщение гло" мерулярной базальной мембраны, коллапс капилляров, накопление зернистого электроноплотного материала в повреждённых сегментах (плазменные белки — ре" зультат инсудации). Наиболее характерен коллапс утол" щённых капиллярных петель.

Исходы и осложнения. Прогноз неблагоприятный. Обыч" но заболевание нечувствительно к кортикостероид" ной терапии. Исход в нефросклероз и ХПН (у боль" шинства больных в течение 10 лет, в тяжёлых случаях до 3 лет). Трансплантация почки в целом эффектив" на, но более чем у половины реципиентов развивает" ся рецидив (в трансплантированной почке появляют" ся такие же изменения).

МЕМБРАНОЗНАЯ ГЛОМЕРУЛОПАТИЯ

Мембранозная гломерулопатия (нефропатия; МКБ: N00.2 Острый нефритический синдром, диффузный мембранозный гломерулонефрит) — заболевание, характеризующееся отложением иммунных комплексов на эпителиальной (на" ружной) стороне гломерулярной базальной мем" браны. Мембранозная нефропатия — наиболее частая причина нефротического синдрома у взрослых (30% случаев). Мембранозная нефро" патия может развиться в любом возрасте, но чаще наблюдается у лиц среднего возраста. За" болевание не поддаётся терапии кортикостеро" идами и постепенно переходит в ХПН, требую" щую гемодиализа.

Этиология и патогенез. В основе патогенеза лежит им" мунокомплексное воспаление. В состав иммунных комплексов, фиксирующихся на стенках мелких со" судов, входят AT класса IgG. Фиксация иммунных комплексов на стенках сосудов вызывает внутрисосу" дистую гиперкоагуляцию, тромбообразование наруша" ет микроциркуляцию, а повышение проницаемости поражённой сосудистой стенки приводит к геморра" гическому синдрому и системному поражению (не" фрит Хеймана). Иммунные комплексы, появляющи" еся на эпителиальной стороне клубочковой базальной мембраны, фиксируют комплемент, который её по" вреждает (мембраноатакующий комплекс), вызывая протеинурию. Большинство мембранозных нефропа" тий (80–85%) — первичные (идиопатические), 15– 20% мембранозных нефропатий — вторичные с изве" стными Аг экзогенного и эндогенного происхождения:

злокачественные опухоли, чаще лёгких и толстой киш" ки (рак, меланома);

СКВ (до 10% больных СКВ имеют мембранозную не" фропатию);

ЛС и соли металлов — препараты золота, используе" мые для лечения ревматоидного артрита, пеницил" ламин, каптоприл;

инфекции — хронический вирусный гепатит В, си" филис, малярия и др.

Клиническая картина. Обычное проявление мембраноз" ной нефропатии — нефротический синдром (протеи" нурия >30–35 г/л, гипоальбуминемия, отёки, гиперли" пидемия, липидурия, снижение скорости клубочковой фильтрации до 10–30%). Приблизительно у пятой час" ти больных выявляются гематурия и повышение АД.

ПАТОМОРФОЛОГИЯ

Макроскопически: в начальной стадии развития болез" ни наблюдают увеличение, затем — постепенное про" грессивное уменьшение и уплотнение почки.

СМ. Гистологическая картина (рис. 14"1 на вклейке) клубочковых изменений зависит от давности разви" тия заболевания. На начальной стадии клубочки выг" лядят неизменёнными, иногда наблюдается увели" чение размеров клубочков без увеличения их клеточности. На более поздних стадиях определяется видимое утолщение стенок капилляров клубочков, а при серебрении обнаруживаются выросты на наруж" ной поверхности гломерулярной базальной мембра" ны, обозначаемые как «шипы». При трёхцветной ок" раске между «шипами» видны фуксинофильные отложения. В дальнейшем наблюдаются двуконтур" ность и значительное утолщение базальной мембра" ны с формированием субэпителиальных выступов, окружающих отложения иммунных комплексов (зуб" чатый вид базальной мембраны). При серебрении трёх" цветная окраска выявляет интрамембранозные фук" синофильные включения. В конечной стадии развивается коллапс капиллярных петель. В эпителии проксималь" ных канальцев определяются белковые и липидные включения. В поздних стадиях развиваются каналь" цевая атрофия и фиброз стромы почки.

Иммуногистохимически: выявляются мелкогранулярные диффузные отложения IgG и С3 в стенках капилляр" ных петель (редко IgM и IgA).

ЭМ. Прогрессирующие изменения клубочков подраз" деляют на 4 стадии:

I — мелкие электроноплотные субэпителиальные от" ложения на наружной поверхности базальной мем" браны и очаговое сглаживание малых отростков подоцитов;

II — появление «шипиков» из материала гломеруляр" ной базальной мембраны на её эпителиальной сто" роне вокруг депозитов, сглаживание малых отрост" ков подоцитов;

III — депозиты полностью погружены в базальную мембрану, мембрана утолщена;

IV — депозиты элиминируются, в мембране опреде" ляются пустоты (губчатость базальной мембраны, «изъеденная молью» мембрана).

Исходы и осложнения. Течение мембранозной гломеру" лопатии разнообразно: 70% больных, не получая ле" чения, чувствуют себя хорошо в течение нескольких лет; возможны спонтанные ремиссии с растворением иммунных комплексов и возвращением базальной мембраны к нормальной толщине (у 25% больных; причина неизвестна), у 10–20% пациентов быстро прогрессирует почечная недостаточность, наблюдается исход в нефросклероз.

НАСЛЕДСТВЕННЫЙ НЕФРИТ

Наследственный нефрит (синдром Олпорта; МКБ: Q87.8 Другие уточнённые синдромы врождённых аномалий, не классифицирован" ные в других рубриках) — генетически неодно" родное, врождённое заболевание, проявляется поражением клубочков из"за генетически обус" ловленного дефекта строения гломерулярной базальной мембраны, встречается у лиц обоего пола. Более тяжёлое течение наблюдается у мужчин, которые обычно умирают от почеч" ной недостаточности к 40 годам. У части боль" ных женщин также развивается почечная не" достаточность, но у большинства из них продолжительность жизни не меняется. В лю" бом случае характерны прогрессирующие не" фропатия (почечная недостаточность) и глухо" та, связанная с поражением слухового нерва, возможны нарушения зрения, гематологичес" кие расстройства.

Этиология и патогенез. Мутация гена COL4A5, располо" женного в Х"хромосоме и ответственного за синтез полипептида α 5, одного из компонентов коллагена базальной мембраны. В некоторых случаях обнару" живаются также дефекты α 3, α 6 и Р"компонентов. Существуют множество подвидов синдрома и разные типы наследования.

Клиническая картина. Первые проявления болезни — бессимптомная гематурия и артериальная гипертен" зия — чаще возникают в детском возрасте. Почечная недостаточность редко развивается до 10"летнего воз" раста. В более позднем возрасте развиваются цилин" друрия, пиурия, протеинурия, азотемия и прогресси" рующая почечная недостаточность (чаще у мужчин). У одной трети пациентов формируется нейросенсор" ная тугоухость, у 15% отмечают различные расстрой" ства зрения, при некоторых формах возможны гемор" рагические диатезы, лейомиоматозы.

ПАТОМОРФОЛОГИЯ

Макроскопически: в начальной стадии развития болез" ни наблюдают увеличение, затем — прогрессивное уменьшение и значительное уплотнение почки.

СМ. Клубочки поражаются всегда. Наиболее общие и ранние изменения — сегментарная пролиферация и склероз или их сочетание. Количество мезангиально" го матрикса увеличивается. У некоторых пациентов обнаруживаются фетальные клубочки. Часто клубоч" ковые и канальцевые эпителиальные клетки приоб" ретают пенистый вид (в них накапливаются нейтраль"

392 ПАТОЛОГИЯ Глава 14

ные жиры и мукополисахариды — «пенистые клет" ки»). По мере прогрессирования заболевания нарас" тают гломерулосклероз, сужение сосудов, атрофия канальцев, межуточный фиброз и нефрокальциноз. Крайне редко в клубочках определяются полулуния.

Иммуногистохимически отложения Ig и комплемента не определяются.

ЭМ. Характерны изменения гломерулярной базальной мембраны — неравномерная её толщина (чередуются утолщённые и истончённые участки), разрывы и рас" слоения lamina densa. Подобные изменения обнару" живаются и в канальцевых базальных мембранах.

Исходы и осложнения. Прогноз вариабельный, эффек" тивной терапии нет (единственный метод — транс" плантация почек). В остальных случаях исход — вто" рично сморщенная почка и ХПН.

ДОБРОКАЧЕСТВЕННАЯ СЕМЕЙНАЯ ГЕМАТУРИЯ

Доброкачественная семейная гематурия (болезнь тон" кой базальной мембраны; МКБ: N07 Наследствен" ная нефропатия, не классифицированная в других рубриках) — наследственное заболевание, основной признак которого — истончение базальной мембра" ны клубочка. В отличие от синдрома Олпорта, добро" качественная семейная гематурия протекает благо" приятно и не приводит к развитию почечной недостаточности. Этиология и патогенез заболевания изучены плохо.

Клиническая картина. Заболевание проявляется во взрос" лом возрасте. Основной симптом — рецидивирующие протеинурия и гематурия.

ПАТОМОРФОЛОГИЯ

Макроскопически характерных изменений нет.

СМ. Изменения в клубочках обычно не определяются, в эпителии канальцев — вакуоли, содержащие белок и липиды.

Иммуногистохимически Ig и комплемент не обнаружи" ваются.

ЭМ. Наблюдается истончение гломерулярной базаль" ной мембраны.

Исходы и осложнения. Прогноз благоприятный, продол" жительность жизни не уменьшается, почечная недо" статочность не развивается.

ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ГЛОМЕРУЛОПАТИИ

Воспалительные гломерулопатии (гломерулонеф" риты) — группа заболеваний, характеризующихся воспалительными изменениями в клубочках. Ги" стологически характерна пролиферация клеток клубочков, которая может быть диффузной или очаговой.

Клинически гломерулонефриты часто характеризуются нефритическим синдромом, хотя во многих случаях, особенно при незначительных клубочковых измене" ниях, бывают представлены только частью нефрити"

ческого синдрома (например, гематурия), иногда преоб" ладает протеинурия.

ПАТОМОРФОЛОГИЯ

СМ. Можно определить тип пролиферирующих клеток, от" ветственных за повышенную клеточность клубочков.

•При увеличении клеточности клубочков за счёт проли" ферации мезангиальных клеток нефрит обозначают как мезангиально"пролиферативный.

•Когда (наряду с пролиферацией мезангиальных клеток) находят пролиферацию эндотелия, говорят об интрака" пиллярном пролиферативном гломерулонефрите.

•Некоторые формы гломерулонефритов, особенно у детей, сопровождаются появлением в клубочках ней" трофильных лейкоцитов, которые также увеличива" ют их клеточность.

•Пролиферация эпителиальных клеток (подоцитов и пристеночных, выстилающих капсулу почечного тель" ца) в ответ на повреждение ведёт к формированию полулуний — экстракапиллярный пролиферативный гломерулонефрит (гломерулонефрит с полулуниями).

•Воспалительные изменения в клубочках могут быть связаны с иммунологическими механизмами, тром" ботическими осложнениями и др. Наиболее распрос" транёнными и изученными являются иммунологичес" кие механизмы повреждения клубочков. Их можно разделить на 4 основных типа:

1)отложения ЦИК в клубочках;

2)образование иммунных комплексов на месте;

3)активация комплемента по альтернативному пути;

4)клеточно"опосредованные иммунные реакции.

•Гломерулонефрит, связанный с отложением ЦИК в клу" бочках, можно вызвать введением кролику чужеродно" го белка (например, бычьего альбумина). В течение 10– 14 дней АТ против этого белка образуются в достаточном количестве, чтобы связать избыток Аг. Образующиеся иммунные комплексы пенетрируют базальную мембра" ну клубочков и задерживаются в субэпителиальном про"

странстве. При ЭМ в этих случаях видны субэпите" лиальные «горбы», а при иммунофлюоресцентном исследовании (с анти"IgG" и анти"С3"сыворотками) вид" но периферическое гранулярное свечение. Чаще иммун" ные комплексы не проникают сквозь базальную мемб" рану клубочков и оседают в субэндотелиальной зоне или в мезангии. Локализация оседающих в клубочках им" мунных комплексов зависит от многих факторов: раз" мер и заряд иммунных комплексов, клубочковой гемо" динамики, наличия вазоактивных веществ, функции мезангия, постоянства заряда гломерулярного барьера. Аг в ЦИК могут быть экзогенного (например, Аг стреп" тококка или вируса гепатита В) и эндогенного проис" хождения (например, ДНК при развитии волчаночного нефрита).

•При образовании комплексов «Аг–АТ» на месте цир" кулирующие АТ связываются либо с собственными Аг клубочков (аутоантитела), либо с Аг, которые не присущи клубочкам, но фиксированы в них (Аг бак" терий, вирусов, ДНК и сами Ig). Наиболее известный пример нефрита в этой группе — синдром Гудпасче" ра (Аг — глобулярный домен коллагена типа IV). При иммуногистохимическом исследовании в этих случа"

ях выявляют линейные отложения IgG. Образование комплексов «Аг–АТ» ведёт к активации комплемента и развитию быстропрогрессирующего гломерулонеф" рита. Другой пример — нефрит Хеймана, который может быть аналогом идиопатической мембранозной нефропатии.

•Альтернативный путь активации комплемента пред" ставлен в патогенезе мезангиокапиллярного гломеру" лонефрита и болезни Берже.

•Хотя нет прямых доказательств того, что клеточно" опосредованные процессы являются причиной ка" кой"либо формы гломерулонефрита у человека, в не" которых случаях обнаруживается мононуклеарная инфильтрация клубочков при отсутствии отложений Ig. Непрямые доказательства участия клеточно"опосредо" ванного иммунитета получены в экспериментах, ког" да лимфоциты некоторых больных гломерулонефри" том in vitro взаимодействуют с Аг клубочков.

ОСТРЫЙ ПОСТИНФЕКЦИОННЫЙ ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТ

Острый постинфекционный гломерулонефрит (острый диффузный пролиферативный гломе" рулонефрит; МКБ: N00 Острый нефритичес" кий синдром) — болезнь, которая является следствием различных инфекций (стафило" кокк, пневмококк, спирохеты, вирусы), но наиболее часто его вызывает β "гемолитический стрептококк группы А. Это заболевание харак" теризуется клинически внезапным началом с развитием нефритического синдрома, а мор" фологические изменения в почках представ" лены диффузным увеличением количества кле" ток в клубочках.

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ

•Нефритогенными являются только определённые типы β "гемолитического стрептококка группы А (в 90% слу"

чаев представлены типы 12, 4 и 1).

•Продолжительность латентного периода обычно 9–14 дней. У большинства больных при этом заболевании обнаруживается повышение титра АТ к одному или нескольким Аг стрептококка. Снижение уровня ком" племента в плазме свидетельствует об участии систе" мы комплемента. Появление гранулярных иммунных депозитов в клубочках предполагает участие в патоге" незе иммунных комплексов (при ЭМ — электроноп" лотные депозиты на эпителиальной стороне базаль" ной мембраны капилляров). Аг стрептококка часто не удаётся идентифицировать. Это может быть связа"

но с тем, что они быстро выводятся из повреждённых клубочков или оказываются «замаскированными» Ig

и комплементом.

•Гломерулярная базальная мембрана и Ig, повреждён" ные ферментом стрептококка (нейраминидазой), так" же способны выступать как Аг и участвовать в пато" генезе острого гломерулонефрита (или одновременно с Аг стрептококка или в разное время).

Клинически типично развитие острого нефритического синдрома с олигурией, протеинурией, гематурией, развитием отёков и артериальной гипертензии через

9–14 дней после перенесённых фарингита или ангины, а также после поражений кожи в виде пиодермии, импе" тиго, рожи. Серологически обнаруживаются АТ к Аг стрептококка, часто определяется снижение сывороточ" ного С3"комплемента в остром периоде. У большинства больных изменения возвращаются к норме через 2–4 нед.

ПАТОМОРФОЛОГИЯ

Макроскопически: почки несколько увеличены, набухшие, кора серовато"коричневая с мелким красным (или блед" но"серым) крапом на поверхности и разрезе, пирамиды тёмно"красные («большая пёстрая почка»).

СМ. В течение первых 3–4 нед заболевания обнаружива" ются следующие изменения:

•диффузное увеличение размеров клубочков и их отёч" ность;

•пролиферация клеток (эндотелия и мезангия) и ин" фильтрация нейтрофилами и макрофагами;

•облитерация просветов капилляров.

•Клубочки в патологический процесс вовлечены цели" ком, иногда может быть подчёркнута дольчатость клу" бочка или в отдельных клубочках формируются полу" луния. Изменений гломерулярной базальной мембраны

нет. При трёхцветной окраске выявляются фуксино" фильные и расположенные субэпителиально «горбы».

•Тубулоинтерстициальные изменения незначительные, очаговые — канальцевая атрофия, межуточный отёк и лимфоидная инфильтрация. В просветах канальцев можно обнаружить эритроцитарные цилиндры. Сосу" ды не изменены.

•Морфологические изменения быстро подвергаются об" ратному развитию (примерно к 8"й нед с момента на" чала заболевания), но небольшое диффузное накоп" ление мезангиального матрикса и незначительная мезангиальная пролиферация могут сохраняться го" дами (при отсутствии клинических и лабораторных проявлений). Тяжёлое повреждение клубочков встре" чается редко (появляются полулуния в большом коли" честве), у таких больных быстро прогрессирует по" чечная недостаточность.

Иммуногистохимически: типичны гранулярные отложения IgG и С3 вдоль базальных мембран клубочков (соответ" ственно положению фуксинофильных «горбов»), а так" же мезангиальные отложения. В некоторых случаях уда" ётся обнаружить в клубочках отложения IgM и С4.

ЭМ. Характерное изменение — субэпителиальные «гор" бы» из электроноплотного материала, которые иног" да сочетаются с появлением субэндотелиальных и мезангиальных депозитов. Количество депозитов кор" релирует с выраженностью воспалительной инфиль" трации клубочков.

Прогноз благоприятный, процесс отложения иммунных комплексов является кратковременным, почечная не" достаточность развиваются редко.

МЕЗАНГИОКАПИЛЛЯРНЫЙ ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТ

Мезангиокапиллярный гломерулонефрит (мем" бранозно"пролиферативный, хронический ги" покомплементный; МКБ: N00.5 Острый не"