09_10_07

Уровень заболеваемости и смертности от неоплазм варьи рует в разных странах мира, что объясняется различиями в экологической обстановке, этнических привычках и на следственности. Например, уровень смертности от рака желудка в Японии в 8 раз выше по сравнению с США, в то время как смертность от рака МЖ и предстательной же лезы в Японии составляет 1/4 и 1/5 от соответствующих показателей в США.

Различия в частоте развития той или иной опухоли часто могут быть связаны с генетическими особенностями оп ределённых групп населения и с различиями в их социаль ном статусе. Известно, что раком лёгкого болеют чаще люди, работающие и живущие вблизи вредных произ водств, перенёсшие туберкулёз. Различия могут нивели роваться при изменении условий жизни людей. Так, на пример, американцы японского происхождения болеют раком желудка с той же частотой, что и местное населе ние.

Отмечаются некоторая стабилизация уровня заболева емости раком лёгкого и значительный рост заболевае мости раком толстой кишки. В структуре заболеваемос ти женщин первые три места делят между собой рак МЖ, матки и толстой кишки. В России ситуация не сколько иная. У мужчин наиболее частыми являются рак лёгкого, желудка, кожи; у женщин — рак МЖ, опу холи кожи и рак желудка.

В четвёртых, структура заболеваемости и смертности по стоянно меняется в связи с учащением одних опухо лей и снижением заболеваемости другими опухоля ми. В ряде случаев такое снижение заболеваемости связано с использованием эффективных профилак тических мероприятий. Например, в США в связи с запретом на курение в общественных местах и стро гим контролем за выбросом бензпирена и других кан церогенных веществ в атмосферу произошла стаби лизация показателей заболеваемости раком лёгкого.

В последние годы в эпидемиологической ситуации по заболеваемости и смертности от опухолей обна руживается ряд тенденций.

Во первых, наметился рост заболеваемости и смертности во всех странах мира; 50% погибших от онкологических заболеваний проживали в развитых странах. Онкологи ческие заболевания многие годы уверенно занимают 2 е место в структуре причин смерти после сердечно сосу дистой патологии. Поскольку имеется тенденция к сни жению смертности от последних, то опухоли имеют яв ный шанс стать лидером среди причин смерти в ХХI веке.

Во вторых, рост заболеваемости регистрируется во всех возрастных группах, но наибольшее число больных составляют люди старше 50 лет. В этой связи опухоли превратились в геронтологическую проблему.

В третьих, установлены половые различия по частоте и структуре заболеваемости между мужчинами и жен щинами. Заболеваемость неоплазиями среди мужчин выше в 1,5 раза, чем среди женщин, а в старших воз растных группах — более чем в 2 раза. В структуре заболеваемости мужчин с 1981 г. лидирующие места занимают рак лёгкого, рак желудка и толстой кишки.

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ ОПУХОЛЕЙ

Различные этиологические факторы способные выз вать развитие опухолей, называются канцерогенны ми факторами, или канцерогенами. Выделяют 3 ос новные группы канцерогенных агентов: химические, физические (радиационные) и вирусные. Полагают, что 80–90% злокачественных опухолей являются ре зультатом неблагоприятного воздействия окружаю щей среды. Таким образом, проблема рака может считаться экологической проблемой. Процесс раз вития опухолей под влиянием канцерогенных фак торов носит название канцерогенеза. Среди причин развития опухолей человека и животных называют различные канцерогенные агенты, что легло в осно ву построения множества теорий канцерогенеза. Ос новными теориями являются теория химических канцерогенов, физических канцерогенов, вирусно генетическая, инфекционная и полиэтиологическая. Исторический интерес представляет дизонтогене

164 ПАТОЛОГИЯ Глава 7

тическая теория Ю. Конхайма, или теория «эмбри ональных зачатков».

ТЕОРИЯ ХИМИЧЕСКИХ КАНЦЕРОГЕНОВ

Вероятно, первое наблюдение химического канце рогенеза у человека принадлежит сэру Персивалю Потту (1775), описавшему рак мошонки у трубочи стов. С тех пор список потенциальных химических канцерогенов расширился до нескольких тысяч; из них только 20, как было доказано, инициируют опу холи человека. Хотя основные исследования в об ласти химического канцерогенеза проводят на ла бораторных животных и в клеточных культурах, имеются наблюдения опухолей человека, развитие которых обусловлено воздействием химических канцерогенов. Яркими примерами могут служить профессиональные опухоли — рак мочевого пузы ря у работающих с анилиновыми красителями, рак лёгкого у лиц, контактирующих с асбестом, рак пе чени работников поливинилхлоридного производ ства и др.

•Канцерогенные агенты — в зависимости от их способно сти взаимодействовать с ДНК — подразделяют на 2 боль шие группы: генотоксические и эпигенетические. К ге нотоксическим канцерогенам относятся полициклические ароматические углеводороды, арома тические амины, нитрозосоединения и др. Эпигенети ческие химические канцерогены не дают положитель ных результатов в тестах на мутагенность, но их введение вызывает развитие опухолей. Эпигенетические канце рогены представлены хлорорганическими соединения ми, иммунодепрессантами и другими.

•Часть генотоксических канцерогенов может напрямую вза имодействовать с ДНК, поэтому они называются прямы ми. Другие же должны претерпеть химические превраще ния в клетках, в результате которых они становятся активными, могут концентрироваться в ядрах клеток и взаимодействовать с ДНК. Этот вид генотоксических канцерогенов называют непрямыми. Активация непря мых генотоксических канцерогенов происходит при участии ряда ферментных систем: монооксигеназной фер ментной системы, основным действующим компонентом которой является цитохром Р450, эпоксидгидратазы, а также трансфераз, катализирующих реакции конъюгации канцерогенных веществ. Активированные метаболиты реагируют с различными участками ДНК, вызывая алки лирование её оснований — аденина, гуанина, цитидина и тимидина. Так, образование алкилгуанина может приво дить к точковым мутациям в геноме клетки. Названные ферментные системы обнаружены в клетках печени, бронхиального, желудочного, кишечного и почечного эпителия и др. клетках.

•Происхождение химических канцерогенов может быть экзо

иэндогенным. Известными эндогенными канцерогенами считаются холестерин, жёлчные кислоты, триптофан, не которые стероидные гормоны, перекиси липидов. Накоп лению эндогенных канцерогенов в организме могут спо

собствовать некоторые заболевания, а также хронические гипоксические состояния.

•Химический канцерогенез имеет многоступенчатый харак тер и протекает в несколько стадий: инициации, промоции и прогрессии опухоли. Каждая из стадий требует специаль ных этиологических факторов и отличается морфологи ческими проявлениями. В стадию инициации происходит взаимодействие генотоксического канцерогена с геномом клетки, что вызывает его перестройки. Однако для злока чественной трансформации этого бывает ещё недостаточ но. Трансформация обеспечивается действием ещё одного повреждающего агента, вызывающего дополнительные пе рестройки в геноме, — промотора. Клетка малигнизирует ся, начинает бесконтрольно делиться. В качестве промо торов нередко выступают эпигенетические канцерогены, а также вещества, не являющиеся сами по себе канцероге нами. Эффект химических канцерогенов зависит от дли тельности введения и его дозы, хотя нет той пороговой минимальной дозы, когда канцерогенный агент может счи таться безопасным. Инициация является необратимым процессом. Кроме того, эффект от действия различных химических канцерогенов может суммироваться.

Резюмируя данные по химическому канцерогене зу, следует подчеркнуть, что для реализации своего действия химические канцерогены должны воздей ствовать на ядерную ДНК и вызвать её поврежде ния.

ТЕОРИЯ ФИЗИЧЕСКИХ КАНЦЕРОГЕНОВ

Кфизическимканцерогенамотносятся3группыфак торов:солнечная,космическаяиУФ радиация;иони зирующая радиация; радиоактивные вещества.

•Солнечная, космическая и УФ радиация, пожалуй, яв ляется самым распространённым канцерогенным фактором, с которым приходится контактировать че ловеку. Имеются убедительные экспериментальные доказательства и клинические наблюдения канцеро генного эффекта солнечной радиации. Известны фак ты о предрасположенности к развитию меланом жи телей околоэкваториальных регионов, особенно обладающих белой кожей с низким уровнем синтеза меланина, который является экраном, защищающим клетки кожи от мутагенного воздействия УФ. Мута генное действие УФ подтверждается также наблюде ниями за больными пигментной ксеродермой, имею щими генетический дефект ферментов, осуществляющих репарацию ДНК. В результате не происходит удаления повреждённых участков ДНК, что приводит к появле нию малигнизированных клеток и частому развитию у этих больных рака кожи.

•Особого внимания заслуживает вопрос о развитии опухо лей под действием как ионизирующей, так и неионизи рующей радиации. Актуальность этой проблемы стала особенно высока во второй половине ХХ века в связи с атомной бомбардировкой Хиросимы и Нагасаки, ядер ными испытаниями и авариями на атомных электро станциях.

•Эпидемиологические данные, подтверждающие канце рогенное воздействие радиации, касаются использова ния рентгеновских лучей в медицине, работ с радиоак тивными источниками в промышленности и наблюдений

за лицами, пережившими атомную бомбардировку и ава рии на атомных электростанциях.

•Использование рентгеновских лучей в медицине имело не только положительные последствия. На заре примене ния рентгеновских лучей врачи не использовали защит ные средства, а пациентам назначали необоснованно высокие дозы облучения. Тогда то и была зарегистриро вана высокая частота развития злокачественных опухолей рук у рентгенологов, а затем лейкозов у пациентов, полу чавших облучение позвоночника и костей таза по поводу анкилозирующего спондилита. В последние годы описано учащение развития злокачественных опухолей у детей, матери которых проходили рентгеновское обследование таза во время беременности. Хотя эти результаты и вызы вают споры, однако хорошо известно, что ткани плода обладают особо высокой чувствительностью к рентгено вскому облучению.

•Профессиональный рак лёгкого, вызванный вдыханием радиоактивного газа радона, был впервые описан у шах тёров урановых рудников. Саркома костей у рабочих, разрисовывающих циферблаты часов люминесцирую щими красителями, также связана с накоплением в кос тях радиоактивных частиц. Имеются противоречивые данные о более высокой частоте развития лейкозов у людей, живущих вблизи предприятий, обрабатывающих отходы ядерного топлива.

•Радиационные катастрофы, такие как атомная бомбар дировка японских городов во время 2 й мировой войны, ядерные испытания на полигонах в области Семипала тинска и Маршалловых островов, а также авария 1986 г. на Чернобыльской атомной электростанции привели к резкому росту онкологических заболеваний среди пост радавшего населения. Был отмечен рост в несколько раз развития лейкозов и солидных опухолей (в первую очередь, щитовидной железы), особенно среди детей. Поражение щитовидной железы связывается с избира тельным накоплением в её ткани радиоактивного йода, образующегося в ходе ядерных цепных реакций.

•Становится ясным, что канцерогенное действие радиа ции может суммироваться с другими канцерогенными агентами — химическими и вирусными. Кроме того, как было показано в экспериментах, радиация может акти вировать вирусы (например, вирус миелоидного лейкоза мышей).

Подводя итог разделу о физических канцерогенных агентах, следует подчеркнуть, что — как и химичес кие канцерогены — они реализуют канцерогенное действие через повреждение ДНК генома клеток.

ИНФЕКЦИОННАЯ ТЕОРИЯ — ВИРУСНЫЙ И МИКРОБНЫЙ

КАНЦЕРОГЕНЕЗ

Основоположником теории по праву считается Л.А. Зильбер [118]. Согласно данной теории, ряд опухолей можетразвитьсяподдействиемособыхвирусов,кото рыеназываютсяонкогенными.Первыеэксперименты по доказательству роли вирусов в развитии опухолей ставили с использованием бесклеточных фильтратов изтканинеоплазмы,которыевызывалиразвитиеопу

Опухолевый рост 165

холейуживотных реципиентов.Такимспособомв1908 г.впервыеудалосьвызватьлейкозукур.Первыйонко генный вирус описал в 1911 г. экспериментатор пато логРокфеллеровскогоинститутаПэйтонРаускакфиль трующийся агент, способный вызывать развитие саркомы у кур. В 1930 х гг. были открыты вирус рака МЖ мышей и вирус папилломы кроликов. До недав неговременивирусныйканцерогенезсчиталсяпрису щим только животным. В последние десятилетия по лучены данные о значении вирусов и в развитии некоторыхопухолейчеловека:африканскойлимфомы Беркитта (ДНК вирус Эпстайна–Барр), лимфомы Беркитта(вирусЭпстайна–Барр),назофарингеальной карциномы (вирус Эпстайна–Барр), папилломы и ракакожигениталий(ДНК вирус папилломы),неко торыхвидовТ клеточныхлейкозовилимфом(РНК ви рус HLTVI) и др. Онкогенные вирусы отнесены к се мействамДНК иРНК содержащихвирусов.

ДНК онковирусы содержат 2 группы генов: первая группа — гены, необходимые для репликации вируса, вторая группа

— гены структурных белков вируса. ДНК онковирусы встраиваются полностью или только частично в геном клет ки хозяина и в подавляющем большинстве случаев вызы вают гибель этой клетки. Основной механизм смерти ин фицированной клетки связан с разрушением её мембраны в момент выхода вирусных частиц. Высказывается предпо ложение, что при попадании ДНК онковируса в чувстви тельные клетки только в одном из миллиона случаев воз никает злокачественная трансформация клетки. К ДНК онковирусам относятся аденовирусы, вирусы груп пы герпеса, паповавирусы, вирус ветряной оспы и вирус гепатита В. Вирусы данной группы значительно чаще вы зывают различные инфекционные болезни, нежели опу холевый рост.

РНК онковирусы относятся к ретровирусам и не приводят (за исключением ВИЧ и вируса гепатита С) к развитию инфекционных заболеваний. Многие из ретровирусов су ществуют в организме хозяина годами, не вызывая при этом никаких патологических явлений. Все РНК онко вирусы подразделяются на быстро и медленнотранс формирующие. Геном РНК вирусов содержит 3 группы генов — gag, кодирующие белки вируса, pol — обратную транскриптазу, необходимую для синтеза на РНК вирус ной ДНК, которая полностью или частично встраивается в геном клетки хозяина, env — белки вирусного капсида. Инфицированная вирусом клетка не погибает, так как РНК вирусы покидают её в основном путём отпочкова ния без разрушения клеточной мембраны, и это делает РНК вирусы весьма эффективными в отношении транс формации клеток. Известно множество онкогенных рет ровирусов, вызывающих развитие сарком, лейкозов и со лидных опухолей у животных и людей.

В 1976 г. в ретровирусе саркомы Рауса был обнару жен первый ген, ответственный за злокачественную трансформацию клетки, — src онкоген. Экспери ментально было установлено, что вирусы саркомы Рауса, лишённые src онкогена, не способны вызы

166 ПАТОЛОГИЯ Глава 7

вать развитие опухоли. В настоящее время изве стно более 100 генов вирусов, ответственных за развитие опухолей. Их называют вирусными он когенами. Трансфекция вирусных онкогенов в клетки приводит к злокачественной трансфор мации.

Helicobacter pylori — бактерия, обитающая в по лости желудка в норме и приспособленная к ус ловиям жизни в кислой среде, признана этиоло гическим фактором в развитии лимфом (мальтом). При этом хроническая инфекция H. pylori индуцирует появление реактивных T лимфоцитов, продуцирующих цитокины, сти мулирующие пролиферацию B лимфоцитов. В пролиферирующих B лимфоцитах со временем накапливаются мутации, приводящие к их зло качественной трансформации, когда рост при обретает моноклональный характер и не регули руется Т клетками. В литературе обсуждается также роль H. pylori в возникновении рака же лудка.

РОЛЬ НАСЛЕДСТВЕННОСТИ

Злокачественные новообразования встречаются с различной частотой среди разных этнических групп, проживающих на одной территории. В США заболеваемость раком лёгкого среди афро американцев в 2 раза выше, чем среди белого населения, что связывают с различиями в наслед ственной предрасположенности. Большая груп па опухолей детей имеет явное наследственное происхождение: ретинобластома, опухоль Виль мса и гепатобластома. В семьях больных данны ми опухолями обнаруживают специфические хромосомные аномалии. Так, развитие ретино бластомы коррелирует с обнаружением делеции хромосомы 13 с потерей гена p53, являющегося антионкогеном. Другим примером может слу жить наследственная пигментная ксеродерма с генетическим дефектом репарации ДНК, когда в 1000 раз возрастает риск развития рака кожи.

С наследственными факторами связывают воз никновение опухолей при синдроме атаксиите леангиэктазии (высокая частота лейкозов и лим фом), анемии Фанкони (лейкозы), синдроме Блума (лейкозы и другие опухоли), множествен ном полиэндокринном аденоматозе. Установле но, что рак МЖ, толстой кишки и почек неред ко регистрируется чаще в определённых семьях, хотя наследственных факторов, которые могли бы участвовать в передаче этих заболеваний, в семьях не найдено.

ПОЛИЭТИОЛОГИЧЕСКАЯ ТЕОРИЯ

Эта теория объединяет все другие теории, по скольку опухоли — множество разных болезней, в развитии каждой из которых могут участвовать разные этиологические факторы. Кроме того, эффект всех известных канцерогенов может сум мироваться и усиливаться. Достижения экспери ментальной и клинической онкологии ХХ в. по зволили установить, что развитие опухолей является результатом возникновения мутаций в соматических клетках, происходящих при по вреждении молекул ДНК. Это заключение под тверждается тремя группами фактов: 1) наличи ем корреляций определённых хромосомных мутаций с некоторыми типами опухолей; 2) раз витием опухолевого фенотипа в клетках при трансфекции в них онкогенных вирусов; 3) об наружением мутагенных свойств у большинства известных канцерогенных агентов.

МОЛЕКУЛЯРНЫЕ ОСНОВЫ КАНЦЕРОГЕНЕЗА

Рассматривая различные теории этиологии опу холей, поражаешься тому факту, что разнообраз ные канцерогенные агенты, отличающиеся по механизмам своего действия, приводят к одно му и тому же результату — развитию опухолей (рис. 7 6).

Объяснение этому феномену было дано лишь в последние десятилетия, когда рак стали рассмат ривать как генетическое заболевание. Генетичес кие перестройки могут происходить под дей ствием канцерогенных агентов как в соматических, так и в половых клетках. При этом четыре класса генов являются мишенями канце рогенных агентов:

•протоонкогены, регуляторы пролиферации и диффе ренцировки клеток;

•гены супрессоры опухолей (антионкогены), ингиби рующие пролиферацию клеток;

•гены, участвующие в гибели клеток путём апоптоза;

•гены, отвечающие за репарацию ДНК.

КЛЕТОЧНЫЕ ОНКОГЕНЫ — ПРОМОТОРЫ ОПУХОЛЕВОГО

РОСТА

Представление о канцерогенезе в настоящее вре мя связывают с возможностью различных кан церогенных агентов вызывать такие повреждения генома клеток, которые сопровождаются акти вацией клеточных онкогенов и/или инактиваци ей антионкогенов. Связь канцерогенеза с этими генами не случайна, так как именно они прини

мают участие в регуляции клеточного цикла, кон тролируют пролиферацию и дифференцировку клеток.

Ðèñ. 7-6. Молекулярные основы канцерогенеза и морфогенез опухолевого роста.

В 1976 г. у птиц, а в 1978 г. у млекопитающих [71, 72]

был обнаружен участок ДНК, гомологичный вирусным

онкогенам. В активном состоянии такие участки полу

чили название клеточных онкогенов, в неактивном —

протоонкогенов.

Протоонкогены — нормальные гены клеток. В зрелых тканях они, как правило, неактивны. Активация протоон когенов и превращение их в клеточные онкогены проис ходят при опухолевом росте, а также в ходе эмбриогенеза. Некоторые из клеточных онкогенов активируются также при пролиферации и дифференцировке клеток в очагах репаративной регенерации.

Клеточные онкогены кодируют синтез белков, которые называются онкобелками (онкопротеинами). Многие из вестные к настоящему времени онкопротеины прини мают участие в передаче сигналов от клеточной мемб раны до ядра к определённым генам клеток. Это значит, что большинство факторов роста и других цитокинов в той или иной степени могут взаимодействовать с онко белками.

По функциональной активности и структурному сходству с элементами сигнальной митогенетической цепочки все онкобелки (рис. 7 7) могут быть подразделены на онко белки гомологи факторов роста (c sis, int r, k fgt и др.), онкобелки гомологи рецепторов к факторам роста (c erb

Опухолевый рост 167

B, c erb A и др.), онкобелки, связанные с работой рецеп торов, — аналоги G белка (c ras) и протеинкиназные бел ки (c src, c fps, c fes, c abl, c met), онкобелки, передаю щие ростовые сигналы на ДНК (c fos, c jun, c myc и др.).

Для того чтобы стимулировать пролиферацию кле ток, протоонкогены должны превратиться в клеточ ные онкогены. Известны 4 основных механизма ак тивации протоонкогенов: 1) инсерционная активация — активация под действием встроенных в геном генов (вирусных), 2) активация при транс локации участка хромосомы с встроенным в него протоонкогеном, 3) активация путём амплифика ции (умножении копий) протоонкогена, 4) актива ция при точковых мутациях протоонкогенов (рис. 7 8).

Инсерционная активация происходит при участии РНК и (реже) ДНК вирусов, которые могут встраиваться в геном клетки и своими генами модулировать активность близле жащих клеточных генов, среди которых могут оказаться протоонкогены. Ретровирусы могут быть носителями ви русного онкогена или выполнять роль активаторов онко генов (энхенсеров).

Транслокация участков хромосом в клетках может приво дить к контакту протоонкогенов с сильными энхенсера ми, как это происходит при лимфоме Беркитта и хрони ческом миелолейкозе (ХМЛ) человека.

При лимфоме Беркитта наблюдается реципрокная транс локация участков хромосом 8 и 14. В результате участок хромосомы 8q24, содержащий c myc, транслоцируется на участок хромосомы 14 14q32, в зону действия гена тяжё лых цепей Ig. В 10% случаев происходит другой вариант реципрокной транслокации с встраиванием участка 8q24, несущего c myc, в хромосому 2, вблизи генов лёгких цепей Ig. Активные гены Ig выступают в роли энхенсеров по от ношению к клеточному онкогену c myc.

Хронический миелоидный лейкоз человека характери зуется специфическим генетическим дефектом — фила дельфийской хромосомой, которая образуется в резуль тате реципрокной транслокации между хромосомами 9 и 22. Участок хромосомы 9, несущий протоонкоген с abl, оказывается на фрагменте хромосомы 22, где фор мируется новый ген гибрид c abl bcr, белковый продукт которого обладает тирозиназной активностью.

Амплификация клеточного онкогена проявляется в уве личении числа его копий и может захватывать как от дельные гены, так и целые участки хромосом. При этом могут появляться добавочные мелкие хромосомы. Ам плификация описана для c myc и с ras при раке лёгко го, мочевого пузыря, толстой кишки, поджелудочной железы. Амплификация N myc найдена при нейроблас томе в 38% случаев и коррелирует с плохим прогнозом жизни больных. Амплификация c neu, онкобелок ко торого гомологичен рецепторам к фактору роста эпи дермиса, является плохим прогностическим критерием при раке МЖ. Накопление в клетках карциномы он копротеина с neu приводит к усиленному связыванию факторов роста, которые синтезируются самими же опу холевыми клетками (a ТФР), что стимулирует рост опухо ли по аутокринному механизму.

ГЕНЫ — СУПРЕССОРЫ РАКА

В геноме обнаружены гены, которые тормозят про лиферацию клеток и обладают антионкогенным действием. Потеря клеткой таких генов может при водить к развитию рака. Наиболее изученными ан тионкогенами являются p53 и Rb. Потеря Rb об наруживается при ретинобластоме (частота ретинобластомы 1 на 20 000 детей). 60% ретиноб ластом развивается спорадически, а 40% относят ся к наследственным опухолям с аутосомно доми нантным типом наследования. При наследственном дефекте Rb второй аллель норма лен, поэтому опухоль может развиться только при одновременном повреждении второго (нормально

Опухолевый рост 169

го) гена Rb. При спонтанно развившейся ретиноб ластоме потеря Rb затрагивает сразу оба аллеля (рис. 7 9).

Молекулой 1995 г. назван ген супрессор p53. Суще ствует 2 формы антионкогена p53: «дикая» (неиз менённая) и мутированная. В опухолевых клетках при многих типах рака обнаруживается накопление либо мутированной, либо «дикой» формы p53 в из быточном количестве, что оказывает отрицатель ное действие на регуляцию клеточного цикла, в свя зи с чем клетка приобретает способность к усиленной пролиферации (рис. 7 10).

170 ПАТОЛОГИЯ Глава 7

Регуляция пролиферативной активности клетки с помощью p53 осуществляется через усиление или ослабление им апоптоза. Активация p53 на фоне активации клеточных онкогенов c fos и c myc при водит опухолевые клетки к смерти, что и наблюда ется при действии на опухоль химиопрепаратов и радиации. Мутации p53 или инактивация его дру гими способами на фоне усиления экспрессии c fos, c myc и bcl2, наоборот, заканчивается уси лением пролиферации клеток и злокачественной трансформацией.

ГЕНЫ — РЕГУЛЯТОРЫ АПОПТОЗА

Апоптоз — генетически запрограммированная смерть клеток в живом организме — проис ходит и при опухолевом росте. Апоптоз в опухолях может быть спонтанным и инду цированным различными терапевтическими воздействиями. Из известных генов регулято ров апоптоза наиболее изученными являются клеточные онкогены семейства bcl2, c myc и ген супрессор p53. Гиперэкспрессия bcl2 в опу холевых клетках предохраняет их от апоптоза и тем самым поддерживает рост опухоли. По добные изменения зарегистрированы, напри мер, в В клеточной фолликулярной лимфоме, в мелкоклеточном раке лёгкого. При этом ги перэкспрессия bcl2 в В клеточной фолликуляр ной лимфоме обусловлена транслокацией t(14;18) в зону локуса активно работающих ге нов, регулирующих синтез тяжёлых цепей Ig. Другим примером может служить гиперэкспрес сия мутантного p53 при раке лёгкого, не спо собного вызывать апоптоз опухолевых клеток, а напротив, стимулирующего их пролиферацию.

ГЕНЫ РЕПАРАЦИИ ДНК

Гены, отвечающие за репарацию повреждён ной ДНК, являются основным фактором ан тибластомной защиты, работающим на уровне генома клетки. Значение их велико, посколь ку они регулируют восстановление нормаль ной структуры ДНК, повреждённой в ходе пролиферации клеток или действия канцеро генных агентов. Потеря, мутации или наслед ственный дефект генов репарации ДНК при водят к накоплению мутаций в геноме и злокачественной трансформации клеток. По добные ситуации описаны при ряде наслед ственных заболеваний: неполипозном раке толстой кишки, пигментной ксеродерме, син дроме Блума, анемии Фанкони и атаксии те леангиэктазии.

ОСНОВНЫЕ СВОЙСТВА ОПУХОЛЕЙ

Основными свойствами опухолей являются ав тономный рост, наличие атипизма, способность к прогрессии и метастазированию.

АВТОНОМНОСТЬ

Автономный рост опухоли характеризуется от сутствием контроля за пролиферацией и диффе ренцировкой клеток со стороны организмаопу холеносителя. Это вовсе не означает, что опухолевые клетки находятся в каком то проли феративном хаосе. В действительности клетки опухолей переходят на аутокринный или пара кринный механизм регулирования своего роста. При аутокринной стимуляции роста опухолевая клетка сама продуцирует факторы роста или он кобелки — аналоги факторов роста, а также их рецепторы или онкобелки — аналоги рецепто ров факторов роста.

Так происходит, например, в мелкоклеточном раке лёг кого, клетки которого продуцируют бомбезин (гаст ринрилизинг гормон GRP) и одновременно рецепто ры к нему. При этом происходит и паракринная стимуляция, поскольку бомбезин может взаимодейство вать и с соседними клетками. Ярким примером пара кринной стимуляции опухоли может быть продукция инсулиноподобного фактора роста 2 (соматомедин) фибробластами стромы рака лёгкого. При этом сома томедин взаимодействует с рецепторами на раковых клетках и стимулирует их пролиферацию. Автономный рост опухоли выражается в утрате контактного тормо жения и иммортализации (приобретение бессмертия) опухолевых клеток, что может быть объяснено пере ходом клеток на аутокринный и паракринный пути ре гулирования своего роста.

Автономность опухоли носит относительный ха рактер, поскольку опухолевая ткань постоянно получает от организма приносимые с током кро ви различные питательные вещества, кислород, гормоны, цитокины. Кроме того, она испытыва ет воздействия иммунной системы и прилежа щей окружающей неопухолевой ткани. Таким образом, автономность опухоли следует пони мать не как полную независимость опухолевых клеток от организма, а как приобретение опухо левыми клетками способности к самоуправле нию.

В злокачественных опухолях автономный рост выражен в значительной степени, и они растут быстро, прорастая прилежащие нормальные тка ни. В доброкачественных опухолях он выражен крайне слабо, некоторые из них поддаются ре гуляторным воздействиям, растут медленно, не прорастая соседние ткани.

ПАТОЛОГИЯ МИТОЗА И АПОПТОЗА

Для опухолевой ткани характерна патология мито за, регистрирующаяся в гистологических и цитоло гических препаратах, а также при проточной ци тофотометрии. Митотический цикл, как и в нормальных клетках, состоит из пяти фаз (G0, G1, S, G2, M). При этом длительность митотического цикла в опухолевых клетках, как правило, равна или даже больше по сравнению с гомологичными зре лыми неопухолевыми клетками, но фракция деля щихся клеток в опухолевой ткани значительно выше и составляет около 20% клеток.

Нарушение регуляции митоза и апоптоза в опухо левых клетках приводит к возникновению их дис баланса. Для опухолевого роста известно 2 вариан та дисбаланса между пролиферацией и спонтанным апоптозом.

•Недостаточный апоптоз по отношению к уровню про лиферативных процессов. Снижение уровня апопто за способствует выживанию мутированных клеток и развитию опухолей, что наблюдается при мутациях p53 и в гормонально зависимых карциномах МЖ, предстательной железы и яичника. Недостаточный апоптоз «запрещённых» клонов активированных по каким либо причинам В лимфоцитов, продуцирую щих аутоантитела, может приводить к развитию ауто иммунных болезней.

•Незавершённый апоптоз в связи с отсутствием фаго цитоза апоптозных телец, обнаруженный нами при раке лёгкого [126]. Незавершённый характер апопто за (без последующего фагоцитоза апоптозных телец) можно считать проявлением его патологии при опу холевом росте. Можно предположить, что незавершён ный апоптоз в раке лёгкого с последующим аутоли зом апоптозных телец может ещё в большей степени стимулировать рост опухоли (рис. 7 11).

Ðèñ. 7-11. Взаимоотношения между апоптозом и проли-

ферацией в опухолевой ткани.

Таким образом, рост опухолевой ткани обеспечи вается в основном за счёт увеличения фракции де лящихся клеток, дисбаланса между митозом и апоп тозом, а также незавершённым характером апоптоза.

Опухолевый рост 171

АТИПИЗМ

Термин «атипизм» происходит от греч. atypicus — от клонение от нормы. Помимо этого термина, используются также такие понятия, как ана плазия (возврат к эмбриональному этапу раз вития) и катаплазия (уподобление эмбрио нальной ткани). Последний термин более корректен, так как при опухолевом росте ни какого возврата к эмбриональной ткани не происходит, хотя многие свойства опухоле вой ткани сближают её с эмбриональной. В опухолях выделяют 4 вида атипизма: морфо логический, биохимический, антигенный и функциональный.

Морфологическийатипизм

Морфологический атипизм (атипизм структу ры опухоли) выражается в том, что ткань опу холи не повторяет строение аналогичной зре лой ткани, и клетки опухоли могут быть не похожи на зрелые клетки того же происхожде ния. Морфологический атипизм представлен двумя вариантами: тканевым и клеточным.

•Тканевый атипизм выражается в изменении со отношения между паренхимой и стромой опу холи (чаще с преобладанием паренхимы), из менением величины и формы тканевых структур с появлением уродливых тканевых образований раз личной величины (рис. 7 12 и 7 13 на вклейке, см. также рис. 7 1, 7 2, 7 3).

•Клеточный атипизм заключается в появлении по лиморфизма клеток (как по форме, так и по вели чине), укрупнении в клетках ядер, имеющих час то изрезанные контуры, увеличении ядерно цитоплазматического соотношения в пользу ядра, появлении крупных ядрышек. В ре зультате патологических митозов в опухолевых клетках обнаруживаются клетки с гиперхромны ми ядрами, гигантскими ядрами, многоядерные клетки и фигуры патологических митозов (см. рис. 7 4 и 7 5).

Злокачественным опухолям присущи оба типа мор фологического атипизма. Имеется определённая положительная корреляция между степенью их вы раженности и злокачественностью опухоли. Доб рокачественным опухолям свойственен только тка невый атипизм, поскольку они построены из зрелых, дифференцированных клеточных элемен тов.

Структурные изменения затрагивают все компонен ты опухолевой клетки — ядро, цитоплазму, мемб раны, органеллы и цитоскелет, что называется