Учебники / Адо

лестеринакцепторных) свойств ЛВП несомненно относятся к числу причин, объясняющих тот факт, что перекисное окисление липидов в сосудистой стенке способствует развитию атеросклероза.

2.2. Общие реакции организма на повреждение

Повреждение, вызываемое различными болезнетворными факторами, кроме местных изменений, одновременно приводит к развитию общих реакций организма. Степень выраженности общих реакций различна и имеет разное проявление. К этим реакциям относятся стресс, реакции «острой фазы», лихорадка, шок, кома и др.

2.2.1. Общий адаптационный синдром (стресс)

При действии на организм различных повреждающих факторов в нем возникают двоякое рода изменения. С одной стороны, выявляются полом, повреждение, а с другой включаются защитно-компенсаторные механизмы как реакция на повреждение. Последняя группа механизмов всегда привлекала внимание исследователей. И.П. Павлов обозначил ее как «физиологическую меру» организма. В 1932 г. американский физиолог У. Кеннон сформулировал принцип гомеостазиса, суть которого заключается в том, что организм непрерывно поддерживает постоянство внутренней среды и при действии повреждающих факторов, нарушающих это постоянство, включается сложная цепь различных компенсаторно-при- способительных. механизмов, направленных на его восстановление. Эти механизмы обычно стереотипна и включаются при действии различных повреждающих факторов. Следовательно, они по своему характеру неспецифичны. У. Кеннон подчеркнул значение симпатического отдела нервной системы в этих реакциях, а Л.А. Орбели в 1935 г. сформулировал положение об адаптационно-трофической роли симпатической нервной системы. Было показано, что при повреждающих воздействиях именно через симпатическую нервную систему активируются высшие отделы центральной нервной системы, идет мобилизация энергетических ресурсов, стимулируется деятельность сердечно-сосудистой системы, усиливается работоспособность мышц, активируются иммунологические механизмы и другие процессы.

Дальнейшим этапом в изучении компенсаторно-приспособительных механизмов организма являются работы канадского патолога Г. Селье. Он назвал повреждающие воздействия (например, болевое раздражение, холод, возбудители инфекционных заболеваний, яды, психические травмы и др.) термином стрессоры (от англ. stress — напряжение). При действии на организм они вызывают два вида реакции: специфические, связанные с качеством действующего фактора, и неспецифические, общие при действии различных стрессоров. Эту совокупность характерных, стереотипных общих ответных реакций организма на действие раздражителей самой различной природы Г. Селье обозначил как стресс или общий

48

адаптационный синдром. Такие реакции имеют прежде всего защитный характер и направлены на приспособление организма к новым условиям, выравнивание тех изменений, которые вызваны действующим фактором.

Заслуга Г. Селье состоит в том, что он подробно изучил и показал важнейшую роль гипофизарно-надпочечниковой системы в развитии общего адаптационного синдрома. Общий адаптационный синдром, по Г. - Селье, в своем развитии проходит три стадии.

Первая стадия — реакция тревоги — характеризуется уменьшением размеров вилочковой железы, селезенки, лимфатических узлов, что связано с активацией коры надпочечников и выбросом в кровь глюкокортикоидов. Во второй стадии — стадии резистентности — развивается гипертрофия коры надпочечников с устойчивым повышением образования и секреции кортикостероидов. Они увеличивают количество циркулирующей крови, повышают артериальное давление, оказывают антигистаминный эффект, усиливают глюконеогенез. Эти эффекты связаны как с непосредственным действием кортикостероидов, так и в значительной степени со способностью их активировать эффекты симпатической нервной системы, ее адаптационно-трофическое влияние. В этой стадии обычно повышается устойчивость организма к действию ряда чрезвычайных раздражителей, хотя бывают случаи и повышения чувствительности. Если действие стрессора прекращается или оно незначительно по своей силе, изменения, вызванные им, постепенно нормализуются. Однако если влияние патогенного фактора оказывается чрезмерно сильным или длительным, развивается истощение функции коры надпочечников и наступает гибель организма. Это третья стадия адаптационного синдрома —

стадия истощения.

Известно, что при перенапряжении той или иной функции она может оказаться неадекватной условиям и из физиологической перейти в патологическую, т.е. стать источником дальнейших нарушений. Так, например, перенапряжение процесса возбуждения в коре головного мозга может привести к развитию запредельного торможения, которое само становится причиной различных расстройств. По этому поводу И.П. Павлов писал: «Под влиянием патологических раздражителей приспособительные защитные реакции организма могут чрезвычайно возрастать и, подвергаясь перенапряжению, превращаются в реакцию патологическую, вредную для организма».

При анализе последствий общего адаптационного синдрома Г, Селье утверждал, что хотя этот синдром в целом имеет защитно-приспосо- бительный характер, в ряде случаев ответная реакция организма может оказаться неадекватной условиям, ее вызывающим. Она может быть более сильной, чем нужно, ослабленной или извращенной, и тогда эта реакция, возможно, станет причиной последующих патологических изменений в организме. Подобные патологические изменения в организме

Г. Селье назвал болезнями адаптации, или дистрессом. Один из таких

механизмов можно представить следующим образом. Известно, что глюкокортикоиды необходимы для развертывания иммунологических меха-

49

низмов защиты организма (образование антител, фагоцитоз и др.). Однако если при общем адаптационном синдроме секреция глюкокортикоидов окажется чрезмерной, они будут угнетать эти же механизмы, подавят развитие неспецифических защитных реакций (воспаление), и тогда попавшие в организм микроорганизмы получают возможность беспрепятственно размножаться, что может привести к сепсису.

Оценивая положительно вклад Г. Селье в изучение механизмов действия повреждающих факторов, следует указать на ряд спорных положений его учения, например по вопросам о первом медиаторе стресса, «патогенной ситуации» как причине заболевания, о параллелизме в действии нервной и эндокринной систем.

2.2.2. Активация протеолитических систем плазмы крови

Протеолитические системы широко представлены в организме. К ним относятся системы комплемента, калликреин-кининовая, фибринолитическая, свертывания крови. Все они играют определенную роль в физиологических процессах, а также участвуют в развитии некоторых компенсаторных приспособительных реакций организма при действии на него различных повреждающих факторов. И только в случаях, когда активация этих систем становится неоптимальной данным конкретным условиям, они превращаются в патогенный фактор, обусловливающий развитие патологического процесса. В данном разделе будет показано значение калликреин-кининовой системы и системы комплемента.

Роль калликреин-кининовой системы. Активация этой системы приводит к образованию кининов (сх. 2.1). Кинины — группа биологически активных нейровазоактивных полипептидов. Наиболее изученной является калликреин-кининовая система плазмы крови и один из кининов — нонапептид брадикинин.

зывают непосредственное влияние на тонус и проницаемость сосудистой стенки, вызывая расширение прекапиллярных сосудов и увеличивая

ЗАПУСК ПРОЦЕССА СВЕРТЫВАНИЯ КРОНЫ

ЛОВРЕЖДАЮЩЦЕ аоздЕистаия |

Кимиидзы

Схема 2 1. Активация калликреин-кининовой системы

50

взаимодействии кининов с рецепторами клетки приводит к активации кальциевых каналов и поступлению кальция в цитоплазму, где он и стимулирует процесс сокращения. Это действие усиливается на фоне снижения активности (3-адренергических рецепторов, а последнее, как правило, выявляется у больных бронхиальной астмой. Поэтому может сложиться и такая ситуация, когда концентрация кининов, недостаточная для того, чтобы вызвать бронхоспазм у здорового человека, будет вызывать его у больного, имеющего сниженную активность (3-адренергических рецепторов.

Активация калликреин-кининовой системы обнаружена при шоках различной этиологии, ревматизме, нефритах, артритах, карциноидном и демпинг-синдромах, атеросклерозе, гипертонической болезни и других заболеваниях. Соотношение защитного и патогенного компонентов в каждом конкретном случае различно. Применяя ингибиторы протеолиза, можно ограничить активность калликреин-кининовой системы и тем самым в той или иной мере ограничить выраженность соответствующих симптомов и интенсивность развития патологического процесса.

Роль системы комплемента. Комплемент— система функционально связанных сывороточных белков, активация которых приводит к образованию биологически активных веществ, участвующих в осуществлении защитных реакций организма. Комплемент обозначают буквой «С», а его компоненты — соответствующей цифрой. При обозначении активированного компонента над цифрой ставится черточка: С1, С2 и т.д. Различают два пути активации комплемента: классический и альтернативный.

Классический путь активируется комплексом Аг + Ат (схема 2.2). Как видно из схемы, в процессе активации происходит расщепление ряда компонентов С с образованием активных продуктов. Некоторые из них уходят из цепи активации, другие объединяются. Конечным этапом активации является образование комплекса С5—9, оказывающего цитотоксическое действие на клетки-мишени (клетки тканей, микробы с фиксированными на них антителами). Если проанализировать эффекты различных компонентов С, то окажется, что все они участвуют в развитии того или иного компонента воспалительной реакции. Поэтому сложилось представление, что биологический смысл активации С заключается в под-

ключении к иммунной (специфической) реакции неспецифических меха-

низмов защиты — фагоцитоза, воспаления, при помощи которых образовавшийся комплекс фиксируется и фагоцитируется.

Альтернативный путь активации С является важнейшим механизмом противоинфекционной защиты и активируется бактериальными полисахаридами. Он включается быстро и без участия иммунных механизмов. В отличие от классического пути активация начинается с расщепления СЗ с участием ряда дополнительных факторов. Процессы активации комплемента контролируются ингибиторами различных звеньев этой системы. Наиболее изучены С1- и СЗ-ингибиторы. С1-ингибитор эстеразы блокирует спонтанную активацию С1. Кроме того, он ограничивает активность калликреин-кининовой и фибринолитической систем.

52

VU zs

UI

U

а

Схема 2.2. Классический путь активации комплемента

и биологические эффекты продуктов его активации.

Процесс начинается с присоединения к антителу комплекса Ciq, а затем Clr. Последний приобретает протеазную активность и расщепляет Cls, в результате чего он превращается в активную эстеразу. Происходит активация первого компонента — С1. В свою оче-

редь С1 вызывает расщепление С4 и С2 Из фрагментов С4в + С2а образуется активный

компонент С4в2а, являющийся конвертазой третьего компонента — СЗ-конвертазы. Она

расщепляет СЗ на два фрагмента: СЗа и СЗв. Последний компонент совместно с С4в2а

принимает участие в активации последующих компонентов комплемента.

Неконтролируемая активация комплемента приводит к развитию па-

тологических процессов. Возможны генетически детерминированные дефициты отдельных ингибиторов, передающиеся по аутосомно-рецес- сивному типу. Так, при дефиците С1 -ингибитора различные, даже не очень выраженные повреждения запускают начальную цепь классического пути активации комплемента до СЗ, которая обрывается СЗ-ингибитором. В результате формируется врожденный ангионевротический отек в связи с образованием С2Ь-фрагмента, обладающего кининоподобной активностью (см. схему 2.3). При дефиците СЗ-ингибитора усиливается действие СЗ и нарушается функционирование альтернативного пути активации, что приводит к снижению противоинфекционной защиты с развитием тяжелых бактериальных инфекций (пневмония, отиты, гаймориты, менингиты).

53

эндотоксин

С1 С 1 — С З

Схема 2.3. Эндотоксины как активатор протеолитических систем плазмы крови.

Встречаются случаи дефицита отдельных компонентов системы С. Они обычно передаются также по аутосомно-рецессивному типу и служат причиной бактериальных инфекций и волчаночноподобных синдромов.

Избыточная активация того или иного компонента комплемента яв-

ляется патогенетическим факторов ряда патологических процессов. Она лежит в основе многих случаев неиммунологических аллергических реакций (псевдоаллергических) на лекарственные препараты, принимает в той или иной степени участие в развитии некоторых видов шока, особенно септического. Последнее связано с выраженными активирующими свойствами эндотоксина. Эндотоксин является универсальным активатором ряда протеолитических систем (сх. 2.3) плазмы крови. И если эта активация не носит лавинообразного характера, то только потому, что она ограничивается различными ингибиторами и механизмами обратной связи.

Активирующим действием обладают и некоторые эндогенно образующиеся ферменты. Так, трипсин, плазмин, калликреин могут запускать альтернативный путь активации комплемента. Все эти энзимы обычно активируются при различных повреждающих воздействиях.

2.2.3. Шок

Шок (от англ. shock — удар) — остро развивающийся синдром, характеризующийся резким уменьшением капиллярного (обменного, нутритивного) кровотока в различных органах, недостаточным снабжением кислородом, неадекватным удалением из ткани продуктов обмена и проявляющийся тяжелыми нарушениями функций организма.

Шок необходимо отличать от коллапса (от лат. collabor — падать, спадать), так как иногда одно и то же состояние обозначают то как шок, то как коллапс, например кардиогенный коллапс, кардиогенный шок. Это

54

связано с тем, что в обоих случаях происходит падение артериального давления. Коллапс представляет собой острую сосудистую недостаточность, характеризующуюся резким снижением артериального давления, уменьшением массы циркулирующей крови, Человек при этом теряет сознание. При шоке также снижается артериальное давление и затемняется сознание.

Однако между этими двумя состояниями имеются принципиальные различия. При коллапсе процесс развивается с первичной недостаточностью вазоконстрикторной реакции. При шоке в связи с активацией симпатикоадреналовой системы вазоконстрикция резко выражена. Она же и является начальным звеном развития нарушений микроциркуляции и обмена веществ в тканях, получивших название шок-специфических, которых нет при коллапсе. Например, при потере крови вначале может развиться геморрагический коллапс, а затем произойти трансформация процесса в шок. Есть еще некоторые различия между коллапсом и шоком. При шоках, особенно травматическом, в основном можно видеть две стадии в их развитии: возбуждения и угнетения. В стадии возбуждения артериальное давление бывает даже повышенным. При коллапсе нет стадии возбуждения и сознание выключается полностью. При шоках сознание спутано и выключается только на поздних стадиях и в тяжелых случаях развития.

По этиологии различают следующие виды шоков:

1)геморрагический;

2)травматический;

3)дегидратационный;

4)ожоговый;

5)кардиогенный;

6)септический;

7)анафилактический.

Естественно, что патогенез каждого вида шока имеет свои особенности развития, свои ведущие звенья. В зависимости от характера действующей причины и особенностей развивающегося повреждения основными ведущими патогенетическими звеньями становятся: гиповолемия (абсолютная или относительная), болевое раздражение, ин-

фекционный процесс на стадии сепсиса, снижение насосной функции сердца (схема 2.4). Их соотношение и выраженность при каждом виде шока различны. Вместе с тем в механизмах развития всех видов шока можно выделить и общее звено. Им становится последовательное включение двух типов компенсаторно-приспособительных механизмов.

Первый (вазоконстрикторный) тип — активация симпатикоадрена-

ловой и гипофизарно-надпочечниковой систем. Они включаются ведущими патогенетическими звеньями. Гиповолемия абсолютная (потеря крови) или относительная (снижение минутного объема крови и венозного возврата к сердцу) приводит к снижению артериального давления крови и раздражению барорецепторов, что через центральную нервную систему активирует указанный приспособительный механизм. Болевое раз-

55

Схема 2ЛГ Некоторые этапы патогенеза шока.

дражение, как и сепсис, стимулирует его включение. Результатом активации симпатикоадреналовой и гипофизарно-надпочечниковой систем является выброс катехоламинов и кортикостероидов. Катехоламины вызывают сокращение сосудов, имеющих выраженную <а1рИа>-адреноре- цепцию (главным образом кожи, почек, органов брюшной полости). Нутритивный кровоток в этих органах резко ограничивается. Коронарные и мозговые сосуды не имеют этих адренорецепторов, поэтому не сокращаются. Происходиттак называемая централизация кровообращения, т.е. сохранение кровотока в жизненно важных органах — сердце и мозге и поддерживается давление в крупных артериальных сосудах. Именно в этом заключается биологическое значение включения первого типа компенса- торно-приспособительных механизмов.

Однако резкое ограничение перфузии кожи, почек, органов брюшной полости вызывает их ишемию. Возникает гипоксия. Это включаетвго- рой (вазодилататорный) тип механизмов, направленных на ликвидацию ишемии. Начинают образовываться вазоактивные амины, полипептиды и другие биологически активные вещества, вызывающие расширение сосудов, повышение их проницаемости и нарушение реологических свойств крови. Значительный вклад в их образование вносят поврежденные ткани, в которых идет распад тучных клеток, активация протеолитических систем, выход из клеток ионов калия и др. Развивается неадекватность вазодилататорного типа компенсаторно-приспособительных механизмов из-за избыточного образования вазоактивных веществ. Последствием этого является изменение микроциркуляции в тканях, снижение капиллярного и усиление шунтового кровотока, изменение реакции прекапиллярных сфинктеров на катехоламины и увеличение проницаемости капиллярных сосудов. Меняются реологические свойства крови, включаются

56

Схема 2,5 Шок-специфические нарушения микроциркуляции и обмена.

механизмы повреждения по принципу «порочного круга». Это и есть шокспецифические изменения микроциркуляции и обмена (схема 2.5). Результатом этих нарушений является выход жидкости из сосудов в ткани и уменьшение венозного возврата. Включается «порочный круг» и на уровне сердечно-сосудистой системы, ведущий к уменьшению сердечного выброса и снижению артериального давления. Болевой компонент приводит к угнетению рефлекторной саморегуляции сердечно-сосудистой системы, усугубляя развивающиеся нарушения. Течение шока переходит в следующую, более тяжелую стадию. Возникают расстройства функции легких (шоковое легкое), почек, свертывания крови.

При каждом виде шока степень активации симпатикоадреналовой и гипофизарно-надпочечниковой систем, а также характер, количество и соотношение различных видов образующихся биологически активных веществ различны, что отражается на быстроте и степени развития микроциркуляторных нарушений в различных органах. Развитие шока зависит также от состояния организма. Все факторы, вызывающие его ослабление (период реконвалесценции, частичное голодание, гипокинезия и др.), способствуют развитию шока. И наоборот, благоприятные условия труда, быта, физическая нагрузка тормозят его возникновение.

Каждый вид шока имеет особенности в своем развитии. Геморрагический шок. Возникает при наружных (ножевое, пуле-

вое ранение, эрозивные кровотечения из желудка при язвенной болезни, опухолях, из легких при туберкулезе и др.) или внутренних (гемоторакс, гемоперитонеум) кровотечениях в условиях минимального травмирования тканей.

57