6 курс / Эндокринология / Эндокринология_подростков,_Строев_Ю_И_,_Чурилов_Л_П_

Зависимость различных клеток от инсулина неодинакова. Центральная нервная система, надпочечник, гонады, глаза — «инсулинорезистентны» и получают гаюкозу из крови без транспортёров, запускаемых инсулином. Напротив, скелетные мышцы, липоциты, вся соединительная ткань, клетки крови и иммунной системы— высоко «инсулиночувствительные». Печень, почки, сердцеи некоторые другие органы поинсулиночувствительности — промежуточые.

Ранние эффекты инсулина опосредованы его действием на поверхностный инсулиновый рецептор (рис. 10), в то же время инсулин путем рецепторного эндоцитоза проникаетвнутрьклетки и далее—в ядро, а его отсроченные и хронические эффекты с трофическим и морфогенетическим действием опосредованы прямым взаимодействием гормонрецепторного комплекса с цис-регуляторными элементами генома.

В инсулиночувствительных клетках есть мощная антисигнальная система, способная уменьшать или блокировать информационные последствия взаимодействия инсулина с его рецептором. Это — вырабатываемый адипоцитами и клетками иммунной системыФНОа (кахексии), который через специфические рецепторы снижаетактивностьтирозиновой протеинкиназы, особенно в мио- и липоцитах. Белок Rad из Ras-суперсемейства ГТФаз ингибирует перемещение транспортера глюкозы GluT4, что важно для понимания неоднородности инсулинорезистентности.

Глюкагон проявляет эндокринные эффекты в основном в печени. Скелетныемышцы экспрессируют егорецепторы лишь при физических нагрузках. Гормональные егорецепторы присутствуют на липоцитахи в мышце

Рис. 81. Ранняя и поздняяфазы инсулинового ответа на нагрузку глюкозой в норме (в середине), при ИЗСД 1-го типа (внизу) и ИНСД 2-го типа (вверху)

сердца. Общее его действие опосредовано через цАМФзависимые протеинкиназы, причем под его влиянием возрастает содержание цАМФ в клетках-мишенях. Эффекты глюкагона на метаболизм напоминают симпатоадреналовые и по отношению к инсулину — зеркальны. Глюкагон стимулирует гликогенолиз и глюконеогенез в печени, липолиз и калоригенез—в адипоцитах, оказывает положительный инотропный эффект на сердце. Это — потенциально кетогенный гормон. Глюка-

гон паракринно и через глюкагоноподобный полипептид кишечника (энтероглюкагон) — способствует секреции инсулина (Шрейбер В., 1987), а на уровне гипоталамуса подавляет аппетит и пищевое поведение, участвуя в лептинзависимых механизмах регуляции массы тела (Джаретт Л., 1996).

Соматостатин — мультисистемный ингибитор, тормозит аппетит, моторику желудка, двенадцатиперстной кишки и желчного пузыря, всасывание глюкозы, все пищеварительные функции слюнных желез, желудка, тонкого кишечника, поджелудочной железы, а также выработку других гормонов островка, большинства гормонов энтериновой системы, аденогипофиза и т.д. Он способен, таким образом, пролонгировать усвоениепищи и ее утилизацию. Его ингибиторные эффекты широки и захватывают метаболические и физиологические процессы, к питанию прямо не относящиеся. Он подавляет функции тромбоцитов, снижает основной обмен, ингибирует некоторые электрофизиологические процессы в возбудимых тканях. В гипоталамо-гипофизарном нейросекреторном комплексе соматостатин одновременно служит и пролакто-тиростатином. Ставится вопрос о влиянии соматостатина на механизмы анабиоза.

Функционирующие опухоли поджелудочной железы делят на ортоэндокринные, секретирующие гормоны, свойственные физиологической функции островков Лангерганса, и параэндокринные, выделяющие продукты, островкам не свойственные. К первым относятся инсу-

линома, глюкагонома, соматостатинома. При этих опухолях тяжело нарушается продукция гормонов островкового аппарата.

ИНСУЛИНОМА

Определение. Инсулинома — чаще доброкаче-

ственная ортоэндокринная опухоль (апудома) В-клеток островков Лангерганса либо опухоль эктопической локализации, которая автономно от глюкозного контролирующего сигнала производит избыток инсулина, что вызывает гипогликемические состояния.

Синонимы: инсулома, органический гиперинсулинизм, органическая гипогликемия, гипогликемическая болезнь, спонтаннаягипогликемия,инсулин-секретиру-

ющая апудома, незидиома, незидиобластома, болезнь Харриса.

Распространенность. Частота инсулиномы —

1:900-1000 вскрытий. При жизни диагностируется редко. У половиныбольныхпервичный диагнознесоответствует окончательному. Из всех больных с инсулиномой дети и подростки составляют около 5 %. Девушки болеют чаще юношей.

Этиология и патогенез. Этиология инсулиномы

точно не установлена. Как неоплазия она вызывается соматическими мутациями, и еепричинными факторами служат мутагены.

Инсулинома — узел размером от 0,3 до 7 см с локализацией чаще в хвосте поджелудочной железы, под капсулой. Может быть ее эктопическая локализация (кишечные, печеночные и иныеапудомы). Изредка бывает диффузная гиперплазия В-клеток островков как причина органического гиперинсулинизма. Инсули-

номы бывают паренхиматозными, фиброзными и смешанными, 10-30 % случаев — малигнизируются (карциномы). Инсулиномы — автономные опухоли с гиперпродукцией инсулина и его предшественников

(проинсулин, С-пептид) независимо от уровня гликемии.

Ведущее звено в патогенезе — истинный гиперинсулинизм с резкой гипогликемией и недостаточным снабжением глюкозой головного мозга, для которого она — основной источник энергии (в мозгу окисляется за 1 час не менее 6 г глюкозы). Ее нехватка вызывает выраженный энергодефицит мозга с клиникой нарушения поляризации плазматических мембран нейронов, что приводит к ряду расстройств нервной системы в определенной последовательности (кора мозга —> подкорка —> средний мозг —» продолговатый мозг) вплоть до гипогликемической комы. Быстрое снижение гликемии активирует контринсу-

лярные гормоны (адреналин, глюкагон, кортизон,

соматостатин). При этом возникают тревожное состояние, внутренняя дрожь, тахикардия, потливость, общая слабость, преобладают симптомы со стороны головного мозга, не отличающаяся от клиники передозировки инсулина при ИЗСД.

Гипогликемия — синдром, развивающийся при снижении уровня глюкозы в крови ниже 3,8 мМ/л (80 мг/

дл). Гипогликемия у подростков — не редкость, в

связи с этим приводим о ней подробные сведения. Причинами гипогликемического синдрома могут быть снижениепоступленияглюкозы в кровьизпечени и/или кишечника, повышенное её усвоение тканями и выведениеиз крови и комбинация этих механизмов. Различают следующие виды гипогликемии.

1. Инсулиновая — при наличии у подростка инсулиномы или при лечении подростка с ИЗСД. Этому способствуют пропуск приема пищи, передозировка инсулина или чрезмерные физические нагрузки (например, ходьба на лыжах, игра в футбол), что усиливает поглощение глюкозы мышцами. Иногда используют введение избыточных доз инсулина с суицидной целью. У подростков-медсестёр описан ятрогенный шперинсулинизм в результате тайного введения инсулина.

Патогенез неожиданной гипогликемии у прежде компенсированного больного подростка с ИЗСД не столь прост. При ИЗСДиз-заавтономной нейропатии, нарушающей продукциюконтринсулярныхгормонов, современем «ослабляется» способность выделять глюкагон и катехоламины при легких гипогликемиях. Из-за этого компенсация гипогликемии запаздывает. Постепенно вследствие диабетической микроангиопатии портальной системы гипофиза формируется вторичный гипопитуитаризм, ослабляющий ответ на гипогликемию. Так как ранние симптомы гипогликемии (раздражительность, дисфория, сердцебиение, потливость) связаны с гиперадреналинемией, недостаточная мощность контринсулярного ответа может привести к отсутствию указанных предвестников и к внезапности тяжелой гипогликемии. Другая причина неожиданных гипогликемии при ИЗСД—диабетический гломеруло склероз с хронической почечной недостаточностью и удлинением времени циркуляции инсулина — феномен Зуброды-Дана (см.ниже).

Недавно при патокинезе ИЗСД в полной мере оценены возможности идиотип-антиидиотипических взаимодействий. Инсулинотерапия вызывает образование антиинсулиновых антител, что заставляет повышать дозу гормона. Но эти антитела вызывают продукциюаутоантиидиотипическихиммуноглобули-

нов против эпитопов активного центра антител к инсулину. Некоторые антитела второго порядка воспроизводят взаимодействие инсулина с его рецептором и служат «приблизительной иммунологической копией» гормона. Активация рецептора такими аутоанти-идиотипическими иммуноглобулинами может вызвать гипогликемию даже у больного, соблюдающего все рекомендации врача. Эти механизмы играют роль в патогенезе так называемого «лабильного диабета». Если ИЗСД— часть аутоиммунной полиэндокрино-патии, то тогда гипогликемии способствует недостаточность коры

надпочечников сгипокортицизмом.

2. Гипогликемия возникает также от недостаточности контринсулярных гормонов. Наиболее типич-

на тенденция к гипогликемии в промежутках между

приёмами пищи, вызывающая непереносимость голода. Часто так проявляется гипопитуитаризм, так как при нем снижается продукция практически всех тропных гормонов гипофиза и секретов зависящих от них периферических желез, а также других многочисленных гормонов (например, глюкагона), являющихся контринсулярными регуляторами. Поэтому гипогликемия сопровождает гипокортицизм, гипотироз, острую недостаточность мозгового вещества надпочечников.

Выброс контринсулярных гормонов в ответ на гипогликемию («рикошетная» гипергликемия в течение 8-24 часов после эпизода гипогликемии), описанный М.Сомоджи (1939), чаще наблюдается у детей и подрост-

ков и получил название феномена Сомоджи. Феномен Сомоджи отличается от так называемого «рассветного феномена», который выражается в повышении уровня глюкозы и потребности в инсулине в ранние утренние часы вследствие ночного пика выброса сома-

тотропина.

Люди с неконтролируемыми вспышками раздражения на голодный желудок знакомы каждому из нас. Такие индивиды являются объектом добродушных насмешек в юмористических рассказах о мужьях, возвращающихся с работы в плохом настроении. Однако кроме сакраментальной фразы о том, что «путь к сердцу мужчины лежит через его желудок», подобные симптомы должны подсказывать профессионалу-ме- дику, что у пациента возможно латентное снижение функциональных резервов гипоталамо-гипофизарно- надпочечниковой системы. Не случайно к подобному поведению склонны жертвы хронического стресса.

3.Гипогликемия от недостаточного расщепле-

ния гликогена характерна для гликогенозов и для агликогеноза. К этой жегруппеотносятгипогликемиюпри печеночной недостаточности. У лиц с алкогольной гепатопатией малые запасы гликогена в печени могут вызывать тяжелые гипогликемии, если прием алкоголя не сопровождается адекватным приемом углеводов («закуской»).

4.Алиментарная гипогликемия сопровождает об-

щее и углеводное голодание. Сюда же относят эндогенное углеводное голодание при кишечной и энзимопатической мальабсорбции углеводов. Транзиторная

гипогликемия новорожденных — переходное со-

стояние смешанного генеза, связанное как с алиментарным фактором, так и с относительной незрелостью печеночных механизмов мобилизации глюкозы.

5.Гипогликемия как следствие гиперглюкозурии бывает при отравлении монойодацетатом и флоридзином. Эти яды нарушают нетолькоренальную реабсорбцию, нои кишечное всасываниеглюкозы.

6. Описаны аутоиммунные формы гипогликемии,

связанные с инсулиномиметическим действием аутоантител к инсулиновым рецепторам.

Гипогликемия независимо от причин приводит к типовым последствиям.

Гипогликемия на уровне до 3 мМ/л (50-70 мг/дл) вызывает нервозность, тремор, потливость, тревогу, чувство голода и гиперсекрецию глюкагона и катехоламинов. В чистом виде это — классический стрессор. Далее следуют притупление чувствительности, дезориентация и галлюцинации. Если уровень глюкозы не нормализуется, то при гликемии в 3-2,5 мМ/л (30-50 мг/дл) ограничение продукции АТФ в нейронах ведёт к снижению активности калий-натриевого и кальций-магниево- го насосов, к утрате ионных градиентов, деполяризации клеток мозга, к клоническим судорогам (имеющим определённое компенсаторное значение из-за гликогенолиза в мышцах и усиления поставки лактата в реакции глюконеогенеза). С углублением гипогликемии сознание утрачивается не сразу. Часто лица с гипогликемией совершают сложные автоматические или связанные с волевой установкой действия, не вполне отдавая себе отчёт в содеянном. При этом типичны случаи ложной диагностики. Так, гипогликемию у подростков и взрослых обычно принимают за алкогольное опьянение. Это является банальным поводом для помещения их в вытрезвители, что без надлежащей экстренной помощи (внутривенного введения глюкозы) может приводить к тяжелым последствиям, так как прогрессирование энергодефицита мозга приводит к гипогликемической коме. В судебно-медицинской практике зафиксированы случаи, когда больные с ИЗСД в состоянии гипогликемии совершали противоправные действия, квалифицировавшиеся как хулиганство или иное уголовное преступление, но освобождались от уголовной ответственности как не полностью вменяемые в момент их совершения.

Подробныесведения опатогенезеи клиникегиперинсулинизма содержатся в монографии Н. А. Майстренко(2004) «Органический гиперинсулинизм».

Клиника. Глюкагонома у подростка проявляется в виде спонтанных гипогликемии, которые провоцируются такими факторами, как физическое перенапряжение, воздержание от приема сладостей или, наоборот, их активное потребление, стимулирующее инсулиногенез, длительное голодание, предменструальный период (относительный избыток эстрогенов приводит к диспропорции продукции инсулина и егоантагониста —глюкагона).

Подростки жалуются на частые, нередко сильные головныеболи типа мигрени, чувствоголода, двоение в глазах, онемениегубилибольшихпальцев рукиног,иног- да—на ночной энурез, прибавкувеса или, реже, на по-

худание. Приступы чаще бывают по утрам, после ночногоголодания. Подростки просыпаются оглушенными, дезориентированными, плохо соображают, на вопросы отвечают невпопад, могут дрожать и покрываться холодным потом. Иногда их вообще трудно добудиться. Приступы голода приводят кперееданию углеводов и к ожирению, а ожирение способствует гиперинсулинизму, в результате чего возникает патологический замкнутый круг.

Поведение подростков бывает бессознательным и напоминает наркотическоеили алкогольное опьянение (дурашливость, агрессивность, драчливость, кривляние, сквернословие; в любой обстановке они могут спонтанно запеть, залаять, затанцевать, отбить чечетку и пр.). Бывают и общее угнетение, заторможенность, зевота, сонливость. Возможны эпизоды бродяжничества: подростки уходят куда глаза глядят. Позжеони непомнят, как там оказались.

При тяжелой гипогликемии развиваются клоническиесудороги,какприэпилепсии,гиперкинезыпотипухореи на фонеобильной вегетативной симптоматики. При глубокой комевозникают недержаниекала и мочи, патологические рефлексы Бабинского, Россолимо, орального автоматизма.

Послеприступов гипогликемии подростки с инсулиномой обычноничегонепомнят вследствиеретроградной амнезии.

Осложнения. Тяжкое осложнение инсулиномы— гипогликемическая кома с непредсказуемыми последствиями (снижение интеллекта, памяти, полная амнезия, паркинсонизм). Возможен летальный исход (отек мозга). В последующем у подростков может постепенно развиваться гипогликемическая энцефалопатия с потерей умений и навыков, со значительным отставанием в учебе, общей деградацией. Может развиться гипогликемический полиневрит.

Постоянное чувство голода может привести к истинной булимии сожирением, темболеечтоинсулин— липогенетический гормон, но бывает и истощениецентрального генеза.

Классификация. Различают органический гиперинсулинизм (инсулинома) и функциональный (при ряде патологических состояний). В органическом гиперинсулинизме выделяют периоды: предвестников или первого приступа, компенсации, субкомпенсации и декомпенсации. Их продолжительность варьирует. Течение может быть галопирующим, с более или менее продожительными промежутками времени между эпизодами гипогликемии, и латентным (с продолжительным периодом предвестников).

Диагностика. Диагностика инсулиномы трудна из-заобилиянервно-психическихсимптомов,ноонаоб-

легчается, если не забывать о возможности существованияданнойпатологии какпричиныгипогликемии.

При истинном гиперинсулинизме имеется классическая триада Уиппла — нейропсихические приступы с потерей сознания натощак, падение уровня глюкозы в крови ниже 2,75 мМ/л, купирование приступов внутривенным введением или пероральным приемом глюкозы или сладостей. В моче уро-

вень глюкозы, как правило, неопределяется.

Чаще бросается в глаза ожирение подростка, реже — истощение.

Почти всегда наблюдаются странности в поведении (повышенная возбудимость или, напротив, заторможенность). Важно выяснить, как подросток ведет себя дома, когда у него возникают эпизоды неадекватногоповедения(после сна, натощакили после еды, особенно сладкой, по поводу или без повода, какую пищу он предпочитает, злоупотребляет ли углеводами).

Патогномоничный признак болезни — снижение уровня глюкозы в крови, особенно во время приступа судорог или при странном поведении. Важно—устра- нениевсех симптомов послеприема сладкого.

Принято исследование уровня проинсулина, инсулина и С-пептида в крови, но их повышение обнаруживается не в каждом случае болезни. Более показательно отношение уровня инсулина (в мкЕД/мл) к уровню глюкозы крови (в мг/дл), которое при инсулиноме всегда выше 0,4.

Малые размеры опухоли не позволяют ее пальпировать, поэтомупри подозрении на инсулиномунеобходимы лучевыеи иные методы визуализации поджелудочной железы и других объектов брюшной полости (УЗИ, КТ, МРТ, ангиография поджелудочной железы, сканирование с 75Sе-метионином).

На ЭЭГ во время эпизода гипогликемии может исчезать а-ритм, появляются 0-и А-волны, напоминающиеэпилепсию или гипопаратироз. После приступа гипогликемии ЭЭГ нормализуется.

В диагностике инсулиномы важна проба с голода-

нием, которую проводят обязательно в стационаре из-

за опасности развития гипогликемической комы. Для этогопослеобеда в течение72 часов каждые3 часа исследуют уровень гликемии. Обычноприступ возникает через 12-16 часов полного голодания. Если в течение 3 суток глюкоза крови непадает допатологических цифр, пробусчитают отрицательной. При возникновении гипогликемии целесообразно взять кровь на инсулин и записать ЭЭГ, после чего как можно скорее вывести больного из состояния гипогликемии.

Используют также пробу с нагрузкой толбутами-

дом (1,0 г внутривенно) или лейцином (200 мг на кг

массы тела внутрь или внутривенно). При этом у больных инсулиномой часто отмечается высокий уровень инсулина крови. Если уровень гликемии через 20-30 минут снизится более чем на 50 %, то это подозри-

тельно на органический гиперинсулинизм. При исход-

ной гликемии ниже 2,3 мМ/л проба противопоказана из-за опасности развития инсулинового шока.

Изредка прибегают к пробной лапаротомии с ревизией поджелудочной железы. Описаны случаи, когда аденому выявляли лишь после третьей операции (оккультные формы). В целом комплексная диагностика дает положительный результат в 80-95 % случаев инсулиномы.

Критерии диагноза. Наличие триады Уиппла, повышение в крови вовремя приступов гипогликемии уровня проинсулина, инсулина и особенноС-пептида, определениекоэффициента отношения уровня инсулина к уровню глюкозы (0,4 и выше), лучевые методы диагностики поджелудочной железы, положительная проба с голоданием, эффект от внутривенного введения глюкозы делают диагноз инсулиномы весьма вероятным.

Пример диагноза. Инсулинома хвоста поджелудочной железы. Пароксизмальная гипогликемия по типу прекомы от ... числа. Алиментарное ожирение II степени.

Дифференциальный диагноз. Заболевание диф-

ференцируют с функциональным гиперинсулиниз-

мом, то есть с иными причинами гипогликемии, возникающих от внепанкреатических причин, а также с такими синдромосходными заболеваниями, как орга-

нические поражения головного мозга, эпилепсия, гипопаратироз и феохромоцитома.

При органических поражениях центральной нервной системы отсутствует зависимость приступов от голодания, уровни глюкозы, инсулина и С-пеп- тида в крови — нормальные.

Больные инсулиномой часто безуспешно лечатся от мнимой эпилепсии, их могут принимать за алкого-

ликов, наркоманов или токсикоманов, неврастени-

ков. При инсулиноме судороги обычно длительные (иногда часами), сопровождаются гиперкинезами, хореоподобными подергиваниями, обилием вегетативных симптомов, не купируются обычными противосудорожными средствами, но всегда устраняются внутривенным введением глюкозы. При истинной эпилепсии уровень глюкозы в крови не снижается.

В дифференциальной диагностике инсулиномы с гипопаратирозом в момент приступа важно определение уровней общего и ионизированного кальция, которые при гипопаратирозе всегда снижены, а в межприступных периодах выражены пробы на повышенную нервно-мышечную возбудимость.

В начальной стадии инсулиннезависимого сахар-

ного диабета 2-го типа, часто сочетающегося с ожирением, могут быть гипогликемии, нопри этом, несмотря на высокие уровни С-пептида и инсулина, наблюдаются эпизоды гипергликемии, важен семейный диабетический анамнез.

При ятрогенном гиперинсулинизме симптомы ги-

погликемиинарастаютбыстро, уровеньглюкозыпадает до2 мМ/ли ниже, в крови—высокий уровень инсулина при низком С-пептиде, можновыявить следы инъекции инсулинана коже.

При гиперинсулинизме бывают эпизоды артери-

альной гипертензии, что в сочетании с вегетативными расстройствами очень напоминает феохромоци-

тому, однако при феохромоцитоме повышение давления крови более значительное, а в крови всегда гипергликемия.

При почечном диабете может быть гипогликемия с головными болями, слабостью, но при этом всегда — глюкозурия, небывающая при инсулиноме.

Гипогликемию могут вызывать различные опухоли и их метастазы (более 1-2 кг весом), которые ассимилируют для своего роста много глюкозы.

Функциональный гиперинсулинизм бывает при хронических гепатитах и циррозах печени, при беременности и лактации, при повышенной врожденной чувствительности к L-лейцину и изолейцину (синдром Мак-Куори).

Некоторые опухоли (рак бронха, разные апудомы) могут продуцировать инсулин. Случайно выявленная опухоль поджелудочной железы во время УЗИ может оказаться гастриномой, которая вызывает язвенную болезнь с выраженным болевым и диспепсическим симптомами, но без спонтанных гипогликемии (синд-

ром Золлингер-Эллисона).

Исходы заболевания и прогноз. При ранней ди-

агностике и своевременной успешной операции прогноз инсулиномы благоприятный, но при удалении аденомы может быть летальный исход, достигающий 5- 6 %. Без операции прогноз во всех случаях плохой не только из-за гипогликемии со структурными изменениями мозга (чаще — после третьей комы и последующих), но и при малигнизации инсулинозы с метастазированием. При удачной операции возможны полная обратимость церебральных расстройств и нормализация ЭЭГ. Рецидивы опухоли после операции крайне редки. Изредка после нее возникают расстройства психики, желудочно-кишечные кровотечения, вторичный (панкреатический) сахарный диабет.

Повторяющиеся гипогликемические коматозные состояния со временем приводят к энцефалопатии с изменением личности.

Лечение. При инсулиноме назначают белково-жи- ровую диету с дробным питанием, исключая богатые лейцином продукты (яйца, рыбу, молочные продукты, макаронные изделия, рис, горох, орехи). Запрещают-

ся сладости.

Радикальное лечение инсулиномы — хирургическое, которое должен проводить опытный хирург-эндок- ринолог.

При отказе больных подростков и их родителей от операции, а также при тяжелой сопутствующей патологии необходима постоянная консервативная терапия, смысл которой — предупреждать или купировать приступы гипогликемии.

Гипогликемию с потерей сознания лучше всего купировать глюкагоном. Глюкагон нужно вводить с 5 % глюкозойкаждые2часапо1-2млвнутривенноиливнут- римышечно, чточерез 5-20 минут проясняет сознание подростка.

Вотсутствиеглюкагонапри гипогликемическомпри-

ступе внутривенно вводят 40 % раствор глюкозы

(40-100 мл), не более, во избежание осмотических нарушений. При отсутствии эффекта повторно вводят 50 мл той жe глюкозы. Если сознание не проясняется,

то переходят на внутривенное капельное введены 5 % раствора глюкозы. Повышает эффект одновре-

менное введение глюкокортикоидов (преднизолон,

гидрокортизон) из расчета 1 мг на 1 кг массы тела 3- 4 раза в сутки.

Для профилактики отека мозга внутривенно вводят

25 % раствор сульфата магния или 15-20 % ра-

створ маннитола (0,5-1 г на 1 кг массы тела). По по-

казаниям вводят сердечные средства, кокарбоксилазу, аскорбиновую кислоту.

Введение нор адреналина, глюкагона или глюко-

кортикоидов в межприступном периоде не используют из-за возможных осложнений.

Из лекарств наиболее эффективен препарат из груп-

пы бензотиазидов — гиперстат (диазоксид,

прогликем) по 50-100 мг 3-4 раза в сутки, который

тормозит секрецию инсулина. Его можно применять годами, периодически назначая салуретики, так какгиперстат задерживает натрий и воду.

Иногда при гиперинсулинизме помогает дифенин (по400 мг в сутки), стабилизирующий гликемию.

При малигнизации инсулиномы и ее метастазах хороший эффект дает стрептозотоцин.

Профилактика. Профилактика инсулином, как и всех опухолей, проблематична. Гиперфункцию В-клеток островков Лангерганса можнов известной степени предупредить запретом на злоупотреблениесладостями.

Диспансеризация. Диспансерная группа — Д-3.

Подростки даже после удаления инсулиномы дол-

жны постоянно наблюдаться эндокринологом (не реже 1 раза в квартал) с исследованием уровней глюкозы, инсулина или С-пептида в крови, а также с УЗИ органов брюшной полости. По показания подростки наблюдаются психоневрологом. При успешной операции через 2 года показано снятие таких подростков с диспансерного учета.

Больных подростков нужно научить распознаванию надвигающихся приступов гипогликемии и методам их профилактики. Они постоянно должны носить с собой некоторый запас углеводов (конфеты, кусочки сахара, печенье).

Вопросы экспертизы. Группа здоровья — 5.

Как провокаторы гипогликемии запрещаются физкультура и спорт. Школьники с инсулиномой освобождаются от переводных и выпускных экзаменов, которыемогут спровоцировать гипогликемию.

Вопрос о профпригодности таких подростков решается индивидуально в зависимости от частоты приступов иналичияневрологической патологии.

Учитывая склонность подростков с инсулиномой к злоупотреблению углеводами, их профессия не должна быть связана с доступом к сладостям (кондитерские фабрики, бакалейные магазины, предприятия общественного питания и пр.).

Юноши синсулиномой не подлежат службев армии и не годны к приему в военные учебные заведения. После операции им дается отсрочка от призыва на 6 месяцев с дальнейшим переосвидетельствованием.

ГЛЮКАГОНОМА

Определение. Глюкагонома — опухоль (апудома) островков Лангерганса или эктопической локализации, секретирующая избыточное количество глюкагона с развитием синдрома, включающего нарушение толерантности к углеводам влоть до явного сахарного диабета, дерматит, малокровие, диарею и похудание.

Синонимы: глюкагонома-синдром. Распространенность. Глюкагонома встречается

очень редко, чаще уженщин. Описано около200 случаев заболевания. Самый молодой возраст больной был 18лет,ввозрастедо30летописано4больных.85%лиц

сглюкагономой—старше50лет (АнтоновА.В.,1996).

Этиология и патогенез. Впервые гистоморфоло-

гически доказанный случай глюкагономы был описан лишь в 1966 году (МакГаврен М.Г. с соавт.), хотя первоеупоминаниеозаболеваниипоявилосьв1942году и принадлежит B.C. Бекеру с соавт.

Этиология заболевания неизвестна. Играют роль мутагены, вызывающиесоматическиемутации и кло-

нальный неопластический процесс А-клеток островков Лангерганса. Опухоль может быть частью MEN-син- дрома I типа. Описана наследственная семейная неопухолевая глюкагонемия.

В типичных случаях глюкагонома — заболевание, обусловленное повышенной продукцией глюкагона аденомой поджелудочной железы.

Глюкагонома относится к ортоэндокринным опухолямподжелудочной железы. Первичнаяопухоль, какправило, — одиночная, солиднаяи достаточно крупнаяапудома. Формы может быть сферической и неправильной. Достигает размеров от 4 до 20 см в диаметре и может захватывать всю поджелудочную железу. Размер А- клеток в опухоли обычно больше, чем в нормальной железе. Вес — до 50-100 г. Располагается чаще в хвосте поджелудочной железы, но могут быть и эктопические ее локализации. Растет глюкагонома медленно.

Продукция глюкагона значительно нарастает во время стресса. Его секреция стимулируется катехо-

ламинами, СТГ, АКТГ и кортизолом. Секреция глю-

кагона стимулируется некоторыми аминокислотами, в частности, аргинином, аланином, а также норадерналином. Свободные жирные кислоты продукцию глюкагона ингибируют. В фармакологических дозах он демонстрирует инотропный эффект на сердце, усиливает желудочную и дуоденальную перистальтику, расслабляет сфинктер Одди. В норме глюкагон выступает двояко — как антагонист и как стимулятор секреции инсулина. Поэтому часто одновременно с гиперглюкагонемией обнаруживаются гиперинсулинемия и гипергастринемия.

У здоровых лиц нормальный уровень глюкагона в сыворотке не должен превышать 0,05-0,2 нг/мл, при семейной наследственной неопухолевой гиперглюкагонемии он умеренно повышен, но только при глюкагономе может в десятки и сотни раз (до 96 нг/мл!) превышать норму. Проявляется патологическое воздействие гиперглюкагонемии на гомеостаз глюкозы, на секрецию инсулина, усиливаются липолитические процессы, гликогенолитическое воздействие (в печени, но не в мышцах!), влияние на пищевое поведение.

В результате у подавляющего большинства боль-

ных обнаруживается симптоматический вторичный сахарный диабет или нарушения толерантности к глюкозе, выявляемые лишь при глюкозо-толерантном тесте. Сахарный диабет при глюкагономе протекает чаще легко, не дает диабетических микроангиопатий сетчатки глаз и почек, возможно, благодаря стимулированному глюкагоном гиперинсулинизму. По-видимо- му, последнее является и причиной того, что у больных с глюкагономой практически никогда небывает кето-

ацидоза. Но и гипогликемии у них также не бывает. Кромеэтого, глюкагон мобилизует липолиз и повышает содержание жирных кислот. Поэтому только около 25% больных глюкагономой нуждаются в инсулине.

Постоянно повышенный уровень глюкагона в крови приводит в организме к усилению катаболических процессов и к ускорению распада белков и аминокислот, в результате чего наблюдается диспротеинемия (гипоальбуминемия) и гипоаминоацидемия. Вследствие выраженных катаболических процессов из-за гиперглюкагонемии возникает нарушение аминокислотного и белкового обмена также в соматическом секторе, включая тканевые структуры кожи. Итогом этого является глюкагонемический дерматит (эри-

тема), напоминающий псориаз. Особенность глюкагонного дерматита - полиморфизм. Гистологически выявляются некроз и лизис с пузырчатым отслоением эпидермиса. Дерма практически не изменяется или незначительно отекает и инфильтрируется гистио-моно- цитарными элементами. Эритема имеет тенденцию к распространению. Это послужило поводом именовать ее некролитической мигрирующей эритемой. Фоку-

сы могут сливаться в обширные зоны поражения. Более чем у половины больных с глюкагономой воз-

никает поражение слизистых оболочек — глоссит,

стоматит, гингивит.

Характерно для глюкагономы постепенное развитие нормохромной анемии с падением гематокрита при незначительном снижении железа в сыворотке. При этом витамин В12 и фолиевая кислота сохраняются на нормальном уровне, усвоению которых способствует, по-ви- димому, достаточная под воздействием избытка гастрина продукция желудочногосока и фактора Касла.

Иногда возникают диспепсические явления в виде поносов (стеаторея).

У 9-10 % больных с глюкагономой возникают эпи-

зоды тромбозов и тромбоэмболии, патомеханизм которых не вполне ясен. Возможно, они являются следствием малигнизации глюкагономы, так как злокачественным новообразованиям вообще свойственна гиперкоагуляция крови.

Клиника. Больные с глюкагономой могут жаловаться на общую слабость, похудание. Потеря веса может достигает 20-25 кг за полгода. Снижение массы тела происходит в среднем на 20-25 % от ее исходной величины.

Возникают жалобы на головокружение, одышку, боли в животе, тошноту и рвоту, неустойчивый стул (до изнуряющих поносов). Анорексии не бывает. Иногда больных беспокоят жажда, сухость во рту и полиурия, зуд половых органов. Могут возникать вульвовагинит, баланитили баланопостит. Больных могут беспокоить

расстройства координации (атаксия) и двигательные нарушения. Иногда нарушается речь в видедизартрии Могут быть нарушения зрения.

Но ведущими остаются жалобы на кожные высы пания. Некоторые больные с глюкагономой годами (до|20 лет!) безуспешно лечатся у дерматолога.

Кожа чащеанемичная, бледная, таккакпадаютсывороточноежелезо,гемоглобинигематокрит.Накоже возникаетхарактерныйдерматитввидепятнистойэри- темы,чаще—нанижнихконечностях,впаховыхобла- стях, в промежности, вокруг ануса, в нижней части жи-вота, ноэритема может быть и другой локализации. Обычноэритеманачинаетсяспятнаилис группыпятен,Затем на этих местах появляются папулы, а после -везикулы.Везикулывскрываются, образуякоркииэро-зии.Далеевцентральнойчасти эритемынаступаетза-тиханиепроцессаи гиперпигментация,чтопридаеткожепятнистость.Очаги могутиметьвидкольца.Весьциклдлитсяотоднойдо двухнедель.Чащепоражаютсяместаповышенного давленияитренияодеждой.Кожныепроявлениямогут иметьцикличностьтечения.Нередконакожные проявлениянаслаиваетсяинфекцияввидестафило-или стрептодермии, кандидоза. Наблюдаются истончение волос и изменениеногтей.

В области губ и углов рта почти всегда обнаруживается хейлит. Язык обычно большой, сочный, болезненный, иногда липкий, сосочки его сглажены—лаки- рованный язык (глоссит). Имеются непостоянные признаки гингивита и стоматита. При обследовании могут выявляться гастродуоденит или язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки (из-за избытка гастрит).

Сосудистых поражений обычно не бывает. Но периодически могут возникать тромбозы и эмболии.

В связи снарушением толерантности кглюкозенередко развивается восходящая инфекция мочевых путей.

Изредка наблюдаются нервно-психические расстройства вплоть до легкой деменции. Может наблюдаться повышение сухожильных рефлексов. До выраженной энцефалопатии дело обычноне доходит.

Осложнения. Самоегрозное осложнение глюка-

гономы — ее малигнизация с метастазированием.

При этом может развиватьсявыраженноеистощение прихорошемаппетите.Вообщепохуданиеобычнопреследует до 80 % больных глюкагономой.

Более чем у половины больных развивается выраженная нормохромная анемия с характерным снижениегемоглобина (до60 г/л) и гематокрита (до26 %).

Возникает явная или скрытая гипергликемия. Лег-

кое нарушение толерантности к углеводам может прогрессировать и перерасти в потребность в экзогенном инсулине. Появляется склонность к инфекциям.

Некролитическая эритема может осложняться присоединяющимися инфекционными поражениями кожи.

Возможно развитие дуоденальной язвы с типичными осложнениями (кровотечение).

Иногда возникают неврологические расстойства

ввиде нарушений статики, атрофии зрительного нерва. Классификация. Глюкагонома бывает доброкачественной и злокачественной (малигнизированной). Локализация глюкагономы может быть типичной (поджелудочная железа) и эктопической.

Диагностика. Основное в диагностике глюкагономы —радиоиммунологическое или иммуноферментное определениев плазмекрови уровняглюкагона, который можетзначительно(в десятки раз)превышатьнормальныепоказатели. Приглюкагономеобычновыявляются гипохолестеринемия, гипоаминоацидемия (в сыво-

роткекрови особенноснижается содержаниеаланина и глутамина), гипопротеинемия с гипоальбуминемией. Важным признаком глюкагономы у больного под-

ростка является мигрирующая некролитическая эритема.

Другие важный признак — прогрессирующая нормохромная анемия при некотором снижении уровня сывороточногожелеза ипринормальныхконцентрациях фолиевой кислоты и витамина В12.

Похудание является важным симптомом при подозрениинаглюкагоному.Вообщенапрактикепохудание является банальным поводом для исключения онкопатологии, чтов свою очередьнередкопомогаетслучайному выявлению глюкагономы.

Топическая диагностика глюкагономы проводится с помощью УЗИ, тепловидения, КТ, МРТ, радионуклидного сканирования поджелудочной железы и других органов брюшной полости. При необходимости проводят артериографию системы чревного ствола, чрезкожную транспеченочную портальную венографию, пункционную биопсию опухоли, а по показаниям — диагностическую лапароскопию.

Сахарный диабет при глюкагономе иногда протекает бессимптомно и выявляется только при пробе на толерантность к глюкозе. В некоторых случаях содержаниеинсулина может дажеповышаться.

Критерии диагноза. Сахарный диабет, похудание и некротическая мигрирующая эритема и повышенная продукция глюкагона являются достоверны-

ми диагностическим признаками глюкагономы (МакДермотт М.Т., 2001). Особое диагностическое значение имеет гипоаминоацидемия.

Обнаружение с помощью УЗИ, тепловидения (термографии), КТ, МРТ, артериографии и рационуклидно-

го сканирования объемного образования в поджелудочной железе подтверждает диагноз глюкагономы.

Однако прижизненно глюкагонома до сих пор диагностируется весьма редко. Возможно, это связано с недостаточным знакомством с ней практических врачей и с редкостью этого заболевания. Принято считать, что

увеличение содержания глюкагона в плазме крови выше 500 пг/мл весьма подозрительно на глюкагоному.

Вэтом отношении заслуживает внимания следующее наше наблюдение.

Больная Б-я Л., 43 лет (и/б 24110), поступила в приемный покой Мариинской больницы Санкт-Пе- тербурга с диагнозом: «Бронхиальная астма, инфек- ционно-аллергическая, гормонозависимая, в стадии обострения, астматический статус». Жаловалась на большую общую слабость, кашель с трудно отделяемой мокротой, сердецебиение, чувство страха, многолетнюю крупную сыпь на лице и туловище. Из астматического статуса выведена внутривенным введением 90 мг преднизолона. Учитывая тяжесть состояния, госпитализирована.

Ванамнезе с детства — астматический бронхит

спериодическими обострениями, хронический пиелонефрит, необычный аллергический дерматит, который еще в юности неоднократно вызывал подозрение на системную красную волчанку (СКВ), но диагноз ни разу не подтвердился. С появлением УЗИ выявлен пролапс митрального клапана. Со временем развилась настоящая бронхиальная астма с систематической терапией преднизолоном. Несмотря на постоянный его прием, дерматит продолжал прогрессировать. Примерно с 30-летнего возраста на коже лица и туловища возникла необычного вида, постоянно перемещающаяся, крупная, кругло-пят- нистого характера, красно-лиловая сыпь. Периодически — умеренные повышения уровня гликемии. Стала заметно худеть. Падает гемоглобин.Часто госпитализировалась с обострениями бронхиальной

астмы.

Клин. ан. крови: эр. — 3,5x10'2/л, гем. — 107 г/л,

Ц.П. — 0,91, гематокрит — 0,315, лейк. — 13,4?х09/л, П. — 6, С — 75, эоз. — 3, лимф. — 15,М. — 1%, СОЭ —

4 мм/ч. Ан. мочи — следы белка, в остальном без патологии. В мокроте — ед. эозинофилы. Клетки LE в крови трижды не обнаружены. Общий белок крови

—8,48 г/дл,алъб. — 60, глоб. — 40 (а1— 4,0, а2 — 8,2, (3— 12,1, у—15,7) %;триглицериды — 1,49мМ/ л,

холестерин — 6 мМ/л; креатинин — 84 мкМ/л; сыв. Fe

—15,3 мМ/л. ГТТ— нат. — 3,88 м М/л, через 30 мин

—6,39, через 60мин — 6,66, через 90мин — 4,99,

через 120 мин — 4,72, через 150 мин — 4,16 мМ/л. RWотрицательная.

Консультация врача КВД Центрального района Санкт-Петербурга Е.А. Чащиной: Многолетний дерматологический процесс с периодическими обострениями, в летнее время — некоторое ухудшение. Со слов больной, дерматит распространенным никогда не был, и других кожных явлений не наблюдалось. Субъективных ощущений дерматит не вызывает. Высыпания на коже лица, частично — на груди однотипные: геморрагического вида гладкие пятна, не шелушащиеся, различной величины, без компонентов острого воспаления. Учитывая давность процесса, монотонность высыпаний, можно думать о системном заболевании.

Консультация эндокринолога-терапевта (доцент Ю.И. Строев): Наличие с детства аллергического дерматита, до сих пор безуспешно трактовавшегося как СКВ, склонность к аллергозам, гормонозависимая бронхиальная астма, преходящая гипергликемия, дерматит лица и верхней половины тела в виде полиморфных красных пятен, анемизация, похудение, несмотря на лечение преднизолоном, требуют исключения опухоли поджелудочной железы — глюкагономы. Необходимо исследовать уровень глюкагона в крови, провести КТ и УЗИ брюшной полости.

При КТ живота (№ 6380) печень немного увеличена без очаговых образований в паренхиме, плотность ее диффузно равномерно снижена, внутрипеченочные желчные протоки не расширены, желчный пузырь и селезенка не изменены. Поджелудочная железа обычных размеров и расположения, но имеет дольчатое строение. Почки обычных размеров. Увеличенных лимфоузлов и свободной жидкости не определяется.

При УЗИ органов брюшной полости явной патологии не выявлено, при УЗИ сердца подтвержден пролапс передней створки митрального клапана.

Термографическое исследование (врач-термогра- фист Г.В. Гладкова): При термоскопии грудной клетки спереди и сзади тепловой рисунок — пятнистого типа. Отмечается неоднородное усиление инфракрасного излучения в области корня и нижней доли левого легкого до +0,8-1,1 °С. При термоскопии живота выявляются гипотермия в зоне желудка и очаговая гипертермия (до +1,8°С) — в зоне двенадцатиперстной кишки. Область печени и кишечника — без патологической гипертермии. В зоне тела и хво-

ста поджелудочной железы выявляется диффузная гипертермия до +0,7°С с одним очагом патологической гипертермии в зоне хвоста поджелудочной железы до +1,ГС.

Исследование глюкагона в плазме крови больной было предпринято в США (Long Beach Medical Center, SmithKline Beecham Clinical Laboratories, New-York 11561-2300, спонсор — доктор медицины P. Дордон-Березовски). Двукратное контролируемое исследование выявило у больной значительное повышение уровня глюкагона — до 560 пг/мл, что значительно превышало цифры нормы (50-200 пг/мл).

Данные анамнеза, клиники, результатов термографии поджелудочной железы и патологически высокого уровня глюкагона в плазме крови дают веские основания для диагноза — глюкагонома. Больной были предложены МРТ-исследование органов живота и диагностическая лапароскопия, от которой она предпочла воздержаться. Повторных госпитализаций больше не было.

Пример диагноза. Опухоль хвоста поджелудочной железы (глюкагонома). Некролитическая миграционнаяэритема. Легкий сахарный диабет. Нормохромная анемия I ст. Бронхиальная астма, гормонозависимая. Трофологическая недостаточность II степени.

Дифференциальный диагноз. Повышенные пока-1

затели глюкагона в плазме крови могут наблюдаться при сахарном диабете, при длительной терапт глюкокортикоидами, при феохромоцитоме, циррозе печени, хронической почечной недостаточности, квашиоркоре, спру, глютеновой болезни, кандидозах, семейной гиперглюкагонемии.

Однако при перечисленных заболеваниях уровень глюкагона в плазме крови никогда не достигает таких значений, как при глюкагономе — в 10-100 раз выше нормы, и типично только для глюкагоносекретирующих опухолей поджелудочной железы (Хиггис Г.А. с соавт., 1979).

Дифференциальная диагностика проводится также с кожными и венерическими заболеваниями — псоршзом, пемфигусом, токсическим эпидермалъным некрозом, энтеропатическим акродермитом, кожными проявлениями сифилиса. В этих случаях необходима консультация опытногодерматолога-венеролога.

Исходы заболеванияипрогноз.Прогнозпосле опе-

рации — аденомэктомии — сомнительный. У подавляющего числа больных глюкагонома современем озлокачествляется. Злокачественная глюкагонома склонна к метастазированию. К моменту распознавания болезни большинствобольных (до85%) ужеимеет метастазы глюкагономы вовнутренниеорганы, чаще— в печень.

После успешной операции — удаления глюкагономы — обычно наступает нормализация биохимическихпоказателей крови. Внекоторых случаях сахарный диабет остается и после оперативного удаления опухоли (Бергер В. с соавт., 1980). После удаления опу-