6 курс / Эндокринология / Stroev_Endokrinologia_podrostkov

полняет роль символа, включающего пакет плеиотропных эффектов, создающих сцену или контекст для интерпретации других сигналов.

Один и тот же гормональный сигнал имеет для одной и той же клетки разное значение и вызывает неодинаковые последствия в зависимости от того, каково метаболическое состояние организма и данной клетки, каков контекстный фон, какие действуют иные регуляторы и каков этап онтогенеза.

Именно данное объективное обстоятельство, помимо прочего, вызывает необходимость в создании специального руководства по эндокринологии подросткового периода.

Логика нервного регулятора бинарна и дискретна, но «химический компьютер» эндокринной системы оперирует более многозначными символами, чем просто «ноль и единица» — то есть сигнал и его отсутствие! В области доминирования нервной регуляции «работают» усредняющие формы контроля и применимы широкие, ступенчатые регуляторные характеристики типа «симпатический тонус» и «парасимпатический тонус». Но эндокринная регуляция индивидуализирует своё воздействие на конкретную мишень в определенный момент ее онтогенеза и достигает поэтому большой многогранности.

Наряду с пермиссивностъю второй важнейшей предпосылкой эндокринологической логики служит

принцип сервоконтроля или теория обратных и прямых связей в эндокринной системе.

Еще М.М. Завадовский (1933) выдвигал концеп-

цию «плюс-минус взаимодействий», то есть отри-

цательных обратных связей как основы взаимоотношений эндокринных желёз. Развивая эти поиски, А. Минз (1943)создал представления о «гипофизар-но- тироидной оси», объединяющей эти железы. Однако явственно теория обратных связей как форма взаимодействия гипоталамо-гипофизарного нейросекреторного аппарата и периферических эндокринных желез, подконтрольных гипофизу, оформилась только после создания и популяризации основ кибернетики (Винер Н., 1948). Практически немедленно после выхода в свет винеровской книги «Кибернетика: наука об управлении в животном и машине» Р. Хоскинз

(1949) объединил идеи обратной связи и «гипофи- зарно-тироидной оси» в своей концепции «тиро-

стата», а позже Г. фон Эйлер и Б. Хольмгрен

(1957) экспериментально доказали реальность тирок-

синового игибирования секреции аденогипофизарного ТТГ.

В дальнейшем представления о сервоконтроле гормональных функций стали одной из аксиом эндокринологии. В настоящее время твёрдо установлено, что принцип обратной связи, когда регулируемый параметр оказывает обратное влияние на продукцию гормонального регулирующего сигнала, служит повсеместной основой самоуправления в эндокринной системе.

Регулируемым параметром может быть концентрация гормона в крови. Повышение уровня гормона периферической эндокринной железы может понижать секрецию тропного гормона аденогипофиза или его гипоталамического либерина (длинная петля обратной связи). Возможны подобные соотношения между концентрациями тропного гормона и рилизинг-фак-

тора {короткая петля обратной связи). Наконец, сам тропный гормон или его либерин понижают соб-

ственную продукцию {ультракороткая петля обратной связи).

Вроли регулируемого показателя может выступать

исодержание какого-либо метаболита, подавляющее по принципу сервомеханизма продукцию гормона, повышающего такой показатель. Пример — взаимоотношения концентрации кальция и секреции паратгор-

мона, уровня глюкозы и гормонов островков Лангерганса, калий-натриевого соотношения в плазме и секреции альдостерона, осмолярности внеклеточной жидкости и продукции вазопрессина.

Наряду с отрицательными обратными связями в отдельных случаях во взаимоотношениях центральных

ипериферических эндокринных образований были обнаружены проявления положительной обратной связи. Так, при овуляции эстрогены, синтезируемые под влиянием гонадотропинов, способствуют пиковому повышению концентрации ЛГ и ФСГ.

Представления об обратных связях в ауторегуляции эндокринной системы имеют большое значение для диагностики и лечения эндокринопатий. В соответствии

сними эндокринные заболевания можно разделить на

первичные эндокринопатий и вторичные эндокри-

нопатий.

При первичных эндокринопатиях патологический процесс, вызвавший нарушения гормональной регуляции (аутоиммунное повреждение, воспаление, опухоль, генетический дефект), локализован в самой эндокринной железе. При вторичных эндокринопатиях начальное поражение (которое также может принадлежать к одной из перечисленных выше категорий) находится в пределах гипоталамо-гипофизарного нейросекреторногоаппарата, а дисфункция перифери-

Судьба гормонального сигнала в клетке

Гормонорецепторные взаимодействия — ключевое звено метаболизма гормонов и эндокринной ре-

гуляции. Достигая клеток-мишеней, гормоны связываются с распознающими молекулами. Основные процессы, определяющие биоэффекты гормонов, представляются в настоящее время следующим образом.

Первым этапом служит комплементарное взаимодействие гормона с внутриклеточным или мембранным поверхностным гормональным рецептором. Специфичность этих рецепторов высока, но не абсолютна. Так, кортизол взаимодействует не только с глюкокортикоидным, но и с минералокортикоидным рецептором, и, наоборот, алъдостерон способен действовать на.рецепторы глюкокортикоидов.

Инсулин часть своих эффектов опосредует не через инсулиновый рецептор, а через рецепторы инсулиноподобных ростовых факторов.

До последней четверти XX столетия казалось устоявшимся представление о том, что белковые и катехоламиновыебиорегуляторы действуют на клетки-мишени исключительно с поверхности клеток — не проникая внутрь их, а стероидные и тироидные — только через внутриклеточные рецепторы (Юдаев А.Н. с соавт., 1976).

Хотя подобное разграничение и имеет известный смысл, оно не должно более восприниматься как абсолютное или как диктуемое исключительно гидрофильным или гидрофобным характером молекул биорегуляторов.

Еще в 80-х годах прошлого века было твёрдо установлено, что белковым регуляторам не может приписываться только дистантный механизм действия. Доказано, что многие белковые гормоны (и даже такие биорегуляторы, как антитела!) после их рецепции на плазматической мембране таргетных клеток подвергаются адсорбтивному эндоцитозу и таким путём оказываются внутри клеток, а далее могут транспортироваться в органоиды, включая ядро (Зайчик А.Ш., 1973;Аларкон-Сеговия Д., 1973;Расмуссен Г., 1982; Чурилов Л.П., 1986; Зайчик А.Ш. с соавт., 1988).

Схема процесса показана на рис. 6.

Это позволяет гормонам иметь «раннюю волну» эффектов, наблюдаемых на протяжении первых минут после взаимодействия с клеткой, опосредованную мембранным рецептором и пострецепторными посредниками, а также «позднюю волну», наступающую в сроки 2-4 часа и позже, связанную с внутриклеточным и внутриядерным переносом белковых регуляторов и адресованнуюнепосредственногенам. Доказан,напри-

мер, внутриядерный перенос инсулина (Голдфайн А.

с соавт, 1982), хорионического гонадотропина (Яс-

келяйнен К. с соавт, 1983), люлиберина (Шлессин-

гер Ю. с соавт, 1983), многих других пептидных гормонов, а также антител (Зайчик А.Ш., 1973; Алар-

кон-Сеговия Д., 1973).

В «позднюю волну» эффектов белковых гормонов входят, в частности, такие результаты их действия, как морфогенетическое влияние гормонов, регуляция пролиферации клеток-мишеней, индукция синтеза ключевых белков, контролирующих каскады внутриклеточных событий, например, ключевых протеинов стероидогенеза (Дазо А., 1983).

У стероидных и тироидных гормонов тоже име-

ется не только вутриклеточный набор отсроченных эффектов, но и определенные эпигенетические ранние эффекты, связанные с их действием на мембраны и с мобилизацией внутриклеточных посредников того же типа, что и у белковых гормонов (Фауси А., 1982).

Так, например, тироидные гормоны именно через поверхностные рецепторы опосредуют свой усиливающий эффект на захват клетками аминокислот и глюкозы, а также прямо активируют мембранную АТФ-азу плазмалеммы (Катцунг Б.Г., 1998).

Таким образом, дистантный и внутриклеточный механизмы — не альтернативные виды действия бел-

ковых, либо тироидных и стероидных гормонов, а со-

трудничающие способы передачи соответственно

Рис.6.Переносгормоноввклеткуивядропосредствомрепепторного эидоцитоза (Г -гормон, Р -рецептор)

раннего и отсроченного гормональных эффектов (Бэкстер Дж., 1987). Учение о внутриклеточном действии гормональных сигналов получило название «эн-

доэндокринологии».

Механизмы внутриклеточного опосредования эффекта гормонов на поверхностные рецепторы

разнообразны и представлены на рис. 6-9. В качестве комментария заметим, что различные, обнаруженные за последние 35 лет внутриклеточные посредники действия гормонов (циклонуклеотиды ц-АМФ и ц-ГМФ, кальций и связывающие его белки, фосфатидилинозит и его производные, эйкозаноиды, пептиды) — это в большинстве случаев не альтернативные мессенд-

жеры, как полагали изначально, а взаимодействую-

щие части целостной системы. Тот или иной гормон,

оперируя с разными типами рецепторов, может в разной степени затрагивать различные части этой системы. Но целостный ансамбль эффектов, вызываемых гормоном, всегда требует участия нескольких интрацеллюлярных посредников.

Механизмы действия гормонов на внутриклеточные рецепторы представлены на рис. 7. Гормон связывается с цитоплазматическим рецепторным белком, чтобы попасть в ядро. До прихода гормона цитоплазматический рецептор блокирован белком-инактиватором. Для глюкокортикоидных рецепторов таким инактива-

тором служит белок теплового шока (БТШ-90).

Белки теплового шока используются в этом качестве

Рис.7.Механизмыдействиястероидных(С)итироидных(Т) гормонов.Р—рецептор,ЯР—ядерныйрецептор

24

и другими цитоплазматическими гормональными рецепторами.

В клеточном ядре гормон взаимодействует с цисрегуляторными элементами хроматина, формируемыми комплексами ДНК и негистоновых белков, которые условно и называют «ядерными рецепторами». Тироидные гормоны располагают и митохондриальными рецепторами, поскольку митохондрии также содержат ДНК и ассоциированные с нею протеины. Изменения конформации цис-регуляторного элемента хроматина способствуют ассоциации гена с ДНК-зави- симой РНК-полимеразой, а также его экспрессии. Как сказано выше, и тироидные, и стероидные гормоны

имеют, кроме этого, эпигенетические механизмы действия, опосредованные через звенья, аналогичные мессенджерам белковых гормонов. Внутриклеточные ре-

цепторы тироидных и стероидных гормонов вместе с рецепторами витамина А принадлежат к классу бел- ков-регуляторов транскрипции и гомологичны онкобел- ку—продукту онкогена еrbА. Один гормон может иметь несколько разновидностей erbA-подобных рецепторов (например, тироксин).

Минералокортикоиды, глюкокортикоиды, эстрогены, андрогены, кальциферол и прогестины име-

ют разные подтипы подобных рецепторов. Лиганды (сигнальные молекулы) некоторых аналогичных рецепторов всё еще не найдены, что вселяет надежду на обнаружение новых стероидных гормонов. По неко-

торым данным (Уайт А. с соавт, 1981; Шрай-бер В., 1982), неохарактеризованные гипотетические гормоны-стероиды вырабатывают тимус (тимостерин), а также, возможно, субкапсуляр-ный слой минералокортикоидной зоны коры над-

почечников (кардиотропные или натрийурети-

ческие стероиды —антиминералокортикоидного действия, возможно, аналоги уабаина или сердечных гликозидов).

Клонирование и секвенирование новых рецепторов стероидного типа может привести в дальнейшем к повтору ситуации с эндогенными опиатами, когда рецепторыв организмеживотныхбыли открыты ранее своих естественных лигандов.

Рецепторы гормонов на плазматической мембране характеризуются известным разнообразием (рис. 8, 9). Они принадлежат по меньшей мере к пяти типам, использующим посредниковые механизмы по-разному.

Крупнейшая группа поверхностных гормональных рецепторов принадлежит к семейству ассоциированных с G-белками (ГТФ-связывающими белками). Прояснение механизмов их функциониро-

вания было начато первооткрывателем циклонуклеотидных вторичных посредников лауреатом Нобелевской премии по медицине 1971 г. Э.У. Сазерлендом (младшим). Современная концепция функционирования G-белков сложилась благодаря работам А. Г. Гилмэна и М. Родбелла, также удостоенных Нобелевскрй премии за 1994 г. Подробная характеристика системы G-белков и нарушений, связанных с ними, содержится в ряде руководств (Катцунг Б.Г., 1998;

Зайчик А.Ш., Чурилов Л.П., 2001). Рецепторы рас-

сматриваемой группы имеют внеклеточный домен, связывающий гормон или иной биорегулятор, а также внутримембранную часть, пронизывающую плазмалемму несколько раз (откуда второе название группы

—серпантинные рецепторы), и, наконец, внутриклеточный домен, способный связывать клеточный адаптер — G-белок. Ассоциация лиганда и рецептора ведёт к связыванию и гидролизу G-белком ГТФ, что позволяет запустить цепи из нескольких внутриклеточных посредников, параллельно обеспечивающих ансамбль ранних метаболических изменений, диктуемых гормоном.

Одновременно активируется аденилатциклаза, причём образованная ц-АМФ обеспечивает активацию ряда протеинкиназ класса А, фосфорилирующих энзимы и распознающие белки клетки (рис. 8). Данный циклонуклеотид также напрямую способствует открытию натриевых ионных каналов мембраны.

Другая, параллельно развивающаяся линия эффектов, запускаемая G-белком, включает активацию ферментов инозитол-фосфатаз, известных под условным именем «фосфолипаза С». Эти энзимы прямо из инозитол-фосфатидов мембраны изготовляют фос- фатидил-инозитол-4,5-дифосфат, переходящий в трифосфоинозит (ИТФ) и диацил глицерин (ДАГ). ДАГ активирует протеинкиназы класса С, фосфорилирующие в свою очередь ряд функциональных белков клетки

(рис. 9).

Третья линия событий, спровоцированных активацией рецептора из данного семейства, заключается в генерации из материала мембраны арахидоновой кислоты и эйкозаноидов (в чём участвуют фосфолипазы С и А2 и ДАГ-липаза). Эйкозаноиды дополняют веер гормонозависимых эффектов, опосредованных G-бел-

ками.

Наконец, подвлияниемИТФизвнутриклеточныхрезервуаров освобождается еще один важный участник ансамбля посредников гормонального эффекта—каль- ций. Кальций входит в стимулированную гормоном клеткуи извне, чему способствует открытие (при участииаденилатциклазныхмеханизмов)ионныхканалов.

Рис.8.Циклонуклсотид—протеинкиназнаячасть опосредующего механизма гормонального сигнала

Рис. 9. Роль кальция и инозитфосфатидов в опосредовании гормонального сигнала. N—гуанилатсвязывающий белок, ДАГ— диацилглицерин, ФИТФ — фосфатидилинозитолтрифосфат, ГДФ — гуанозинтрифосфат, R — рецепторная единица

гормона Рис. 10. Рецептор инсулина — пример гормональногорецептора тирозинкиназного типа

Кальций (см. стр. 227) не представляет собой альтернативного независимого посредника гормонального действия в клетке, но взаимодействует с вышеназванными мессенджерами. Он распознаётся внутриклеточным рецепторным белком калъмодулином и некоторыми протеинами цитоскелета. Цитоскелет под влиянием кальция обеспечивает движение органоидов или клетки, что вносит вклад в ансамбль гормональ- но-зависимых эффектов. Калъмодулин в одних системах включает фосфодиэстеразу и снижает эффективность аденилатциклазной передачи (например, именно так катехоламины вызывают расслабление гладких мышц, сокращающихся под влиянием ацетилхолина).

Но в других системах и, что особенно важно, при действии тройных гормонов на периферические железы внутренней секреции кальмодулиновый и аденилатциклазный механизмы выступают синергистами. К данной группе гормональных рецепторов при-

надлежат рецепторы ЛГ, ФСГ, ТТГ, АКТГ, вазопрессина, глюкагона, катехоламинов, паратгормона, соматостатина, калъцитонина, бомбезина, опиатных пептидов, серотонина, мускариновый ре-

цептор ацетилхолина и рецепторы многих других биорегуляторов. Здесь же — обонятельные и зрительные рецепторы. При этом АКТГ, адреналин, кальци-

тонин, ФСГ, глюкагон, ЛГ, паратгормон повышают уровень ц-АМФ в клетках-мишенях, так же как и ускоряют кругооборот инозит-фосфатидов. АКТГ, вазопрессин, ТТГ и ЛГ к тому же заметно повышают

цитоплазматическую концентрацию ионизированно-

го кальция. В то же время соматостатин, оперируя через G-белки, снижает уровень ц-АМФ в таргетной клетке. Это свидетельствует о том, что разные биорегуляторы в различных клетках используют вышеописанный комплекс посредников неодинаково. Зарегистрированы при патологии и получены в эксперименте антитела к рецепторам этого класса, имитирующие и блокирующие действие соответству-

ющих гормонов (ТТГ, АКТГ, гонадотропинов).

Другая группа гормональных рецепторов представ-

ляет собой тирозиновые протеинкиназы. Эти рецеп-

торы не оперируют с G-белками, как бы сокращая вышеописанную посредниковую цепь событий (рис. 10). Каждый такой рецептор — мембранный гликопротеин из пары а-субъединиц снаружи и двух Р-субъединиц, пронизывающих мембрану. Наружные субъединицы связывают гормон, а внутренние — гидролизуют АТФ и фосфорилируют себя и внутриклеточные функциональные белки, вызывающие гормонозависимый ответ клетки. Показанный на рис. 10 рецептор — инсулиновый. Помимо важнейшего гормона инсулина, к этой группе принадлежат рецепторы инсулиноподобных ростовых факторов I и II, фактора роста эпидермиса, тромбоцитарных ростовых факторов и,

возможно, фактора роста нервов. Как видно из этого перечня, данный тип рецепции очень важен в эндокринной регуляции ростовых и анаболических процессов. По некоторым данным, подобные двухвалентные рецепторы при активации должны попарно сшиваться гормоном или антителом. При действии инсулина и ростовых факторов уровень ц-АМФ снижается. Вместе с тем подобная рецепция не исключает участия компонентов посредниковой системы, на которой основывается адаптерная роль G-белков. Так, эпи-

дермальный ростовой фактор сочетает тирозин-

протеинкиназный механизм активации клетки-мише- ни с повышением уровня цитоплазматического кальция и с активацией инозит-фосфатидов, как и гормоны, влияющие через G-белки. Тирозиновые протеинкиназы кодируются многими онкогенами. Получены в эксперименте и зарегистрированы при патологии антитела к рецепторам данного класса как имитирующие действие гормона, так и блокирующие его (в частности, к инсулиновому рецептору и к рецептору эпидермального ростового фактора).

Меньше известно о механизмах опосредования внутриклеточных эффектов пролактина, плацетар-

ного лактогена и гормона роста. Эти гормоны (а с ними — ряд цитокинов и фактор роста нервов) имеют рецепторы в виде трансмембранной молекулы из од-

многие гормоны практически не попадают за пределы определённых зон. Некоторые биорегуляторы действуют только паракринно (например, мюллеров ин-

гибирующий полипептид).

В организме ответ нейроэндокринной системы всегда бывает плюригландулярным и вызывает разные влияния нескольких гормонов на разные клетки. Примером может служить интегральный ответ на гипогликемию: глюкагон и адреналин побуждают печень к гликогенолизу и тормозят гликогеногенез, а также (вместе с кортизолом) усиливают в этом органе глюконеогенез. Параллельно в липоцитах СТГ, кортизол и адреналин стимулируют липолиз, причём печень будет превращать глицерин в глюкозу, а жирные кислоты послужат альтернативным источником энергии. Однако захват глюкозы липоцитами эти гормоны останавливают. Адреналин способствует распаду мышечного гликогена. Коршизол ингибируетпотреблениеглюкозывинсулинозависимых

тканях, а в ряде органов (например, в лимфоидных)

сдвигает баланс распада и синтеза белка в катаболическую

сторону, поставляя субстраты для глюконеогенеза. Данная реакция известна как метаболический ком-

понент стрессорного ответа и ответа острой фа-

зы, причем в последнем случае она координируется с действием цитокинов острой фазы, не позволяющим упомянутым гормональным воздействиям метаболически «обокрасть» иммунную систему и кроветворные органы.

Приведенные примеры свидетельствуют о большой пластичности и об интегрированном ансамблевом характере деятельности эндокринной системы. Концепция гормональных рецепторов имеет важное общемедицинское значение. С одной стороны, по П. Эрлиху

(1901), «антитела есть оторвавшиеся от клеточной поверхности рецепторы». Это вводит иммунную систему и физиологический аутоиммунитет в круг участников эндокринной регуляции (Зайчик А.Ш., Чури-

ловЛ.П.,2002).

Генерируя антитела к гормональным рецепторам,

а затем — аутоантиидиотипические антитела про-

тив антирецепторных иммуноглобулинов (рис. 11), иммунная система в принципе способна изготавливать болееили менееточныеиммунологическиекопии (об-

разы) различных гормонов, которые взаимодействуют с гормональными рецепторами, блокируют их либо стимулируют (Блэчер М. 1984; Линденманн Ж., 1979;

Зайчик А.Ш. с соавт., 1988;ФаридН.,Линтикам Д., 1988). Длямногих, причемнетолькобелковых, нои аминокислотных гормонов такая возможность и реальное существование этого явления уже доказаны. Более того, наличие в организме рецепторов к лекарствам растительного или синтетического происхождения ставит вопрос о существовании еще не найденных, но действующих в нашем теле эндогенных гормонов, для которых природа эти рецепторы предназначила. В. Шрайбер (1987) приводит данные о наличии пока не идентифицированных эндогенных гормонов с противотревожным бензодиазепиновым действием, антиминералокортикоидным эффектом, антидепрессивным влиянием и пр.

Типовые нарушения эндокринной регуляции

Патология эндокринной системы затрагивает все виды метаболизма, а также рост, размножение, регенерацию, индивидуальное развитие организма, его онтогенетическое становление. Классические представления о патогенности недостатка или избытка того или иного гормона сложились уже на заре эндокринологии. В XX веке к ним добавилось понимание того, что тканевая резистентность или гиперчувствительность к действию гормона могут вызвать картину болезни даже при его адекватной продукции. Современные представления о том, чем и как могут быть вызваны эндокринопатии, отражены на рис. 12.

Эндокринопатии всегда сопровождаются избыточным или недостаточным эффектом какого-либо гормона на те или иные мишени, что и порождает клиническую картину. Известны, правда, и исключения. Так, дефицит тирокальцитонина у человека бессимптомен, так как кальций-фосфатный гомеостаз при этом эффективно поддерживается компенсаторными изменениями, связанными с его антагонистами паратгор-

моном и кальциферолом. Избыток тестостерона у

мужчин, а прогестерона у лиц обоего пола также не дает клинических симптомов.

Недостаточное действие гормона может быть следствием нескольких типовых причин, так или иначе затрагивающих железу, где он производится.

•Нарушение выделения гормона в кровь эндокрин ной железой происходит либо при деструкции, либо при информационной блокаде гормонообразующих клеток. Причиной деструкции могут быть различ ные процессы.

S Негормонообразующие опухоли, как это происходит, например, при хромофобных (нульклеточных) опухолях гипофиза, вызывающих гипопитуитаризм. К этой же этиологической группе может быть отнесена гипофункция железы при метастазах в нее неэндокринных опухолей и инфильтрации лейкозными бластами (например, аддисонова болезнь в результате метастазов опухоли в надпочечники).

S Инфекция и последующее воспаление с альтерацией железы (примером служит острый тироидит, туберкулёз надпочечников как причина болезни Аддисона и т.д.).

S Неинфекционое воспаление, главным образом — аутоаллергической природы (на-

пример, аутоиммунный тироидит Хасимото*, аутоиммунный гипопаратироз, аутоиммунный гипофизит). Известны слу-

чаи деструкции эндокринных органов при их воспалении, вызванном травмой. В Мариин-

ской больнице Санкт-Петербурга в 1995 г. авторы наблюдали случай вторичного сахарного диабета, развившегося после боевого (в Афганистане) огнестрельного ранения в брюшную полость, сопровождавшегося обширной травмой поджелудочной железы.

S Острое нарушение кровообращения, приводящее к ишемическому некрозу или тромбоэмболической апоплексии эндокринного органа (примером служит синдром Уотер-

хауза-Фридериксена — острая надпочечниковая недостаточность при двусто-

ронней тромбоэмболической апоплексии мозгового вещества надпочечников, возникающей на фоне диссеминированного внут-

* В русскоязычной литературе и в устной речи эта фамилия пишется и произносится как «Хашимото», что не совсем пра вильно, так как в японском языке звука «ш»вообще не существует. Таким искажением фамилия Н. Hashimoto обязана английскому произношению. Поэтому правильнее писать и говорить — Хаси-

мото.

рисосудистого свёртывания крови в результате менингококкового сепсиса).

S Генетически обусловленный дефект синтеза гормона, приводящий к его недостатку или ненормальной структуре (как при наследственных формах гипотироза и в эсквизит-

ных случаях инсулиннезависимого сахарного диабета).

S Дефицит компонентов, из которых производится гормон (гипотироз при геохимической недостаточности йода; иммунодефицит при нехватке цинка, входящего в состав тимули-

на; гипофункция щитовидной железы и мозгового вещества надпочечников при на-

следственном нарушении окисления тирозина, из которогосинтезируются их гормоны).

S Интоксикации, избирательно нарушающие продукцию гормонов. Сюда относятся как случаи ятрогенного подавления продукции гормонов при лечении и самолечении (например, индукция гипокортицизма метирапоном, гипотироза — мерказолилом), так и случаи влияния пищевых факторов. Роданиды и цианиды репы, редьки, кабачковых, краснокочанной капусты, маниоки и тапиоки

Рис.12.Возможныемеханизмыэндокринопатий.ГГНСА—ги- поталамо-гипофизарный нейросекреторныйаппарат

в больших дозах могут вызывать понижение продукции тироидных гормонов. Так, подсчитано, что килограмм репы по антитироид-ному действию приближается к половине таблетки мерказолила. S Важно отметить, что в некоторых случаях блокада рецепторов тропных гормонов на эндокриноцитах антирецепторными аутоан-тителами ведет к неэффективности стимуляции железы ее физиологическими регуляторами и к отсутствию продукции гормона интактными в других отношениях эндокри-ноцитами, несмотря на метаболическую в нем потребность. Так как многие тропные гормоны (гормоны-стимуляторы гормонообразования) служат для своих мишеней и секреторными, и митогенными сигналами (Павликовски М., 1982), то такой информационный блок ведет не просто к недостаточности гормонов регулируемой железы, но и к ее атрофии, без признаков воспалительного или иного деструктивного процесса. Примерами могут служить атрофия коры надпочечников при наличии блокирующих аутоантител к рецепторам АКТГ (Давидай М. с

соавт., 1984), гипергонадотропный гипогонадизм из-

за аутоаллергии против рецепторов ФСГ (Диас X. с

соавт., 1982) и аутоиммунный атрофический гипотироз, вызванный иммуноглобулинами, блокирующими рецептор ТТГ (Де Сент Ж.П., Вемо Ж. Л., 1982). Во многих случаях недостаточное действие того или иного гормона имеет

внежелезистое происхождение.

S Недостаточный переход прогормона в гормон вызывает симптомы дефицита его активности, даже при не нарушенном синтезе. Примерами могут служить подавление перехода проренина в ренин при сахарном диабете, связанное с механизмами диабетической нефропатии, а также витамин D- резистентные формы рахита, рассматриваемые ниже в разделе, посвященном нарушениям функций паращитовидных желез. При дефекте фермента 5а-редуктазы тканимишени не превращают тестостерон в дигидротестостерон, что ведет к частич-

ному гипоандрогенизму, ибо собственная андрогенная активность предшественника намного ниже, чем дигидроформы этого стероида.

30

S Циркулирующие антагонисты гормона могут снизить его эффективные концентрации. В роли таких антагонистов нередко выступают

антитела к гормону (вазопресси-ну — при неопухолевых формах несахарного диабета, инсулину — при вторичной инсулинорезистентности). Неиммунологическими циркулирующими антагонистами, вызывающими понижение эффективности действия гормона, могут быть и другие гормоны (симптоматический вторичный сахарный диабет при гиперкортизолизме, феохромоцитоме, глюкагономе), а также ятрогенно введённые лекарства (гипоандрогенизм и импотенции под влиянием противоязвенного гистаминово-го блокатора циметидина и его аналогов, гипотироз при передозировке мерказолила) ИЛЕ метаболиты (избыток свободных жирных кислот снижает эффективность действия ин сулина). S Как уже отмечалось выше, при нормальном функционировании

сервомеханизмов обратной связи одно только усиление связывания гормона с белкомпереносчиком, как и изоли-рованное ускорение деградации гормона, не могут вызвать стабильного дефицита действия гормона. Преходящие изменения будут ком пенсироваться. Но в условиях нарушенного механизма обратной связи как увеличение степени связывания, так и скорости разруше ния гормона способны отразиться на его эффек тивной концентрации. Это хорошо проясняю следующие примеры. Повышение содержани тестостеронсвязывающего глобулина способ но вызвать снижение действия тестостеро на у женщин, поскольку у них нет механизм обратной связи, контролирующего уровень это го стероида. Высокий уровень транстирети на и тиросвязывающего глобулина плазмы неведет к гипотирозу у здоровых людей, но ва-жен для больных, находящихся на экзогенном тироксине. Поскольку тироидные гормоны ускоряют катаболизм глюкокортикоидов, ги пертироз способен вызвать переход скрытого гипокортицизма в явный или обусловить резистентность к лечению кортикостероидами, хотя сам по себе не ведет к гипокортицизму, если только резервы коры надпочечников и гипофиза адекватны. Периферическая резистентность к гормонам -важная внежелезистаяпричинапониженияэффек-