6 курс / Эндокринология / N_Lavin_red__ENDOKRINOLOGIYa

сперматозоидов — подтверждает аутоиммунную патологию. В последнем случае рекомендуется длительное лечение глюкокортикоидами.

V.Варикоцеле А. Этиология и патогенез. Варикоцеле — это варикозное расширение вен лозовидного

сплетения семенного канатика, вызванное повышением гидростатического давления в яичковых венах. Левая яичковая вена впадает в левую почечную вену, а правая яичковая вена — в нижнюю полую вену. Повышение давления в левой яичковой вене обусловлено недостаточностью клапана между ней и левой почечной веной либо стенозом левой почечной вены. Изолированное повышение давления в правой яичковой вене наблюдается редко и вызвано тромбозом или недостаточностью клапанов нижней полой вены. Патология левой почечной вены встречается гораздо чаще, поэтому в

90% случаев варикоцеле наблюдается слева. Правостороннее варикоцеле, как правило, сочетается с левосторонним и в таких случаях обусловлено сбросом венозной крови через коллатерали слева направо.

Б. Клиническая картина. Варикоцеле встречается у 10% мужчин, преимущественно в возрасте 15—40 лет. Иногда варикоцеле бывает бессимптомным, но чаще больные жалуются на неприятные ощущения или тянущую боль в мошонке или в паху. Боль усиливается при физической нагрузке, половом возбуждении. У 20—30% больных снижаются половое влечение и потенция, могут развиться олигозооспермия, бесплодие

идаже атрофия яичка. Предполагают, что олигозооспермия обусловлена повышением температуры в мошонке (из-за интенсивного коллатерального кровообращения). Варикоцеле легко определяется при пальпации мошонки (больной при осмотре должен стоять). Небольшие варикозные узлы становятся заметными после пробы Вальсальвы. Чтобы выявить латентное варикоцеле, просят больного сделать нескольких физических упражнений или полчаса постоять. Раньше для подтверждения диагноза проводили ретроградную флебографию. Теперь ее место заняли неинвазивные методы — УЗИ, тепловидение и сцинтиграфия.

В. Лечение. Лечение варикоцеле только хирургическое. Общепринятые методы — перевязка или эмболизация яичковой вены на стороне поражения.

1. Показания к хирургическому вмешательству: бесплодие, сильная боль, признаки атрофии яичка у мальчиков препубертатного возраста. При бесплодии показанием к операции считается олигозооспермия (содержание сперматозоидов в эякуляте < 20 млн/мл) в сочетании с нарушением подвижности и морфологии сперматозоидов,

а также азооспермия, вызванная задержкой сперматогенеза.

2.Эффективность лечения. Принято считать, что хирургическое вмешательство позволяет излечить бесплодие у 55% больных с варикоцеле. Однако недавно было проведено контролируемое испытание эффективности перевязки яичковых вен у больных с числом сперматозоидов > 20 млн/мл, которое показало, что фертильность восстанавливается всего в 10% случаев. Поэтому при обсуждении плана лечения с больным не стоит делать слишком оптимистичных прогнозов.

VI. Гинекомастия. Гинекомастия — увеличение молочных желез у мужчин — очень распространенное заболевание. Гинекомастия наблюдается у 70% подростков в пубертатном периоде и у 30% мужчин старше 40 лет.

А. Развитие молочных желез. К 10-й неделе эмбриогенеза формируются зачатки молочных желез — «молочные линии», к 20-й неделе появляются соски. На 25-й неделе начинается ветвление первичных млечных протоков, а между 32-й и 40-й неделями — интенсивная пролиферация клеток протоков. Молочные железы у новорожденных девочек и мальчиков выглядят одинаково. Дальнейшее развитие молочных желез у девочек стимулируется эстрогенами и прогестероном. У мальчиков рост молочных

251

желез в норме тормозится андрогенами и потому зависит от соотношения эстрогенов и андрогенов в сыворотке.

Б. Этиология и патогенез. Для большинства заболеваний, вызывающих гинекомастию,

характерно увеличенное отношение эстрадиол/тестостерон в сыворотке.

Другая причина гинекомастии — резистентность к андрогенам (при этом нарушается тормозящее действие андрогенов на развитие молочных желез). Изредка гинекомастия наблюдается при гиперпролактинемии. Вероятно, избыток пролактина тормозит секрецию гонадолиберина, из-за чего снижаются уровни ЛГ и ФСГ и изменяется отношение эстрадиол/тестостерон. Морфологическая картина при биопсии молочной железы зависит от длительности гинекомастии. На ранней стадии отчетливо видны млечные протоки, окруженные рыхлой соединительной тканью. Через несколько лет соединительнотканная строма подвергается фиброзу и гиалинизируется и протоки становятся трудно различимыми.

В. Диагноз гинекомастии обычно не вызывает затруднений. Гинекомастию следует отличать от псевдогинекомастии. Псевдогинекомастия — это увеличение молочных желез у мужчин, обусловленное разрастанием жировой клетчатки, новообразованием, нейрофиброматозом либо инъекцией силикона или других веществ, увеличивающих объем желез. Железистую ткань можно отличить от жировой ткани по форме и консистенции молочной железы. Если есть сомнения, лучше пальпаторно сравнить ткань молочной железы с подкожной клетчаткой прилежащей области груди.

Г. Классификация гинекомастии приведена в табл. 23.3.

Д. Отдельные формы гинекомастии 1. Физиологическая гинекомастия пубертатного периода. Эта форма

гинекомастии наблюдается у 70% здоровых мальчиков в период полового развития. Гинекомастия появляется в возрасте 12—15 лет и самопроизвольно проходит в 90% случаев. Считают, что физиологическая гинекомастия пубертатного периода обусловлена преходящим увеличением отношения эстрогены/андрогены в сыворотке.

2.Постклимактерическая гинекомастия. Примерно у трети мужчин старше 40 лет

вмолочной железе пальпируется железистая ткань. С возрастом, особенно после 65 лет, снижаются уровни общего и свободного тестостерона, а уровень эстрадиола не изменяется. В результате увеличивается отношение эстрадиол/тестостерон. Гинекомастия часто наблюдается у пожилых мужчин с ожирением, так как в жировой ткани происходит превращение андрогенов в эстрогены.

3.Первичный гипогонадизм. Отношение эстрадиол/тестостерон увеличивается по следующим причинам:

а. Нарушена секреция тестостерона.

б. Снижение уровня тестостерона приводит к повышению уровней ЛГ и ФСГ. В результате усиливается синтез эстрогенов в яичках. Кроме того, в периферических тканях усиливается превращение надпочечниковых предшественников андрогенов

вэстрадиол.

Гинекомастия наблюдается почти у всех больных с синдромом Клайнфельтера. При этом синдроме в развитии гинекомастии помимо дефицита тестостерона играет роль лишняя X-хромосома. Считается, что полисомия по X-хромосоме повышает риск рака молочной железы.

4. Алкогольный цирроз печени приводит к тяжелому гипогонадизму. У 50% больных развивается гинекомастия, у 65% наблюдается атрофия яичек, у 75% снижается половое влечение. Патогенез этих нарушений — см. гл. 23, п. II.В.1.б.

5. Тиреотоксикоз. При осмотре гинекомастию обнаруживают примерно у 30% мужчин с диффузным токсическим зобом, а при биопсии молочной железы у

252

80% больных выявляется разрастание млечных протоков. Избыток T3 и T4 стимулирует продукцию глобулина, связывающего половые гормоны. В результате в крови увеличивается содержание общего тестостерона и общего эстрадиола, но содержание свободного тестостерона не изменяется. Связанный эстрадиол доступен для клеток-мишеней в большей степени, чем связанный тестостерон, поэтому эффект эстрадиола преобладает над эффектом тестостерона. После нормализации уровней T3

иT4 гинекомастия проходит.

6.Эстрогенсекретирующие опухоли

а. Эстрогенсекретирующий рак надпочечников встречается очень редко;

описано менее 200 случаев. Как правило, опухоль секретирует эстрадиол. Гинекомастия наблюдается почти у всех больных. В 7 случаях опухоль обнаружили у мальчиков препубертатного возраста.

б. Лейдигомы составляют всего 1—2% всех опухолей яичка. Описано всего 175 случаев, причем только у 40 больных заболевание выявили в препубертатном возрасте. Лейдигома имеет злокачественный характер менее чем в 10% случаев; у детей злокачественная лейдигома не описана. Гинекомастия наблюдается у четверти больных. В таких случаях лейдигома секретирует эстрадиол. Если лейдигома секретирует тестостерон, она может быть причиной изосексуального преждевременного полового развития.

в. Некоторые хориокарциномы и аденомы печени способны превращать тестостерон и предшественники стероидогенеза в эстрогены.

7.ХГ-секретирующие опухоли. К ним относятся герминогенные опухоли яичек и герминогенные опухоли иной локализации. ХГ стимулирует продукцию эстрадиола в клетках Лейдига.

8.Гинекомастия после голодания. Во время второй мировой войны у военнопленных после возобновления нормального питания развивалась гинекомастия, которая самопроизвольно исчезала через 1—2 года. Гинекомастия возникает и в период выздоровления после нервной анорексии, тяжелого истощения или любого заболевания со значительной потерей веса. Механизм развития этой формы гинекомастии не вполне понятен. Считается, что у мужчин при недоедании обратимо нарушается секреция гонадотропных гормонов и тестостерона.

9.Лекарственные средства

а. Спиронолактон и циметидин действуют как конкурентные блокаторы рецепторов андрогенов.

б. Сердечные гликозиды. Слабую эстрогеноподобную активность проявляет дигитоксин. Гинекомастия наблюдается также у больных с сердечной недостаточностью, принимающих дигоксин. В отличие от дигитоксина, дигоксин не обладает эстрогеноподобными свойствами. Предполагают, что дигоксин вызывает гинекомастию за счет улучшения кровоснабжения и питания тканей (подобно тому, как это происходит при возобновлении питания).

в. Препараты тестостерона могут вызывать гинекомастию, превращаясь в эстрогены. По-видимому, это не единственный механизм патогенеза, поскольку андрогены, которые не превращаются в эстрогены (например, метилтестостерон), также вызывают гинекомастию.

г. Многие психотропные препараты вызывают вторичный гипогонадизм, гинекомастию и гиперпролактинемию.

д. Многие противоопухолевые препараты вызывают первичный гипогонадизм, повреждая клетки Лейдига (см. гл. 23, п. III.Г.2).

Е. Обследование взрослых больных с гинекомастией

253

1.Если гинекомастия появилась недавно и беспокоит больного, она может быть симптомом тяжелого заболевания. При длительно существующей гинекомастии (если больной не предъявляет жалоб) лечение не требуется; необходимо только наблюдение.

2.Прежде всего исключают рак молочной железы. Если в молочной железе пальпируются асимметричные уплотнения неоднородной консистенции, характерные для ранней стадии рака, показана биопсия. На поздних стадиях развивается лимфаденопатия (увеличение и изъязвление лимфоузлов) и диагноз трудностей не представляет.

3.Собирают подробный лекарственный анамнез. Например, при ретроспективном анализе случаев гинекомастии у больных, лечившихся в клиниках для ветеранов войны, оказалось, что более 60% больных получали два или более препарата, которые вызывают гинекомастию.

4.Гинекомастия может быть первым симптомом эстрогенсекретирующей опухоли яичка или надпочечников. Новообразование яичка выявляется при пальпации. При ХГ-секретирующей опухоли яичка в сыворотке выявляется бета-субъединица ХГ; при раке надпочечников — дегидроэпиандростерона сульфат.

5.Лабораторная диагностика

а. Тестостерон, ЛГ и ФСГ в сыворотке (для подтверждения и дифференциального диагноза гипогонадизма).

б. Эстрадиол в сыворотке. в. T4 и ТТГ в сыворотке.

г. Пролактин в сыворотке (для исключения пролактиномы или гиперпролактинемии другой этиологии).

Ж. Лечение

1.Отменяют лекарственные средства, которые могли вызвать гинекомастию.

2.Гинекомастия пубертатного возраста и гинекомастия при возобновлении питания проходят без лечения. Такие больные нуждаются только в наблюдении. Гинекомастия, вызванная тиреотоксикозом, исчезает после излечения основного заболевания.

3.Если длительно существующая гинекомастия не поддается медикаментозному лечению, больной чувствует дискомфорт и обеспокоен своей внешностью, показано хирургическое иссечение железистой ткани молочной железы.

4.Больным с первичным гипогонадизмом назначают препараты тестостерона. Тестостерон подавляет секрецию ЛГ и тем самым снижает секрецию эстрадиола в яичках. Такое лечение позволяет затормозить развитие гинекомастии или даже излечить ее.

5.Некоторые эндокринологи пытаются использовать антагонисты эстрогенов (например, тамоксифен). Несмотря на отдельные сообщения об успешном применении тамоксифена, эффективность его сомнительна. Кроме того, такое лечение слишком дорого.

254

Литература

1.Aitken RJ, et al. A prospective study of the relationship between semen quality and fertility in case of unexplained fertility. J Androl 5:297, 1984.

2.Aitken RJ, et al. Prospective analysis of spermoocyte fusion and reactive oxygen species generation as criteria for the diagnosis of infertility. Am J Obstet Gynecol 164:542, 1991.

3.Alonso-Solis R, et al. Gonadal steroid modulation of neuroendocrine transduction: a transsynaptic view. Cell Mol Neurobiol 16:357, 1996.

4.Barraclough CA, Wise PM. The role of catecholamines in the regulation of pituitary luteinizing hormone and follicle-stimulating hormone. Endocr Rev 3:91, 1982.

5.Block RI, et al. Effects of chronic marijuana use on testosterone, luteinizing hormone, follicle stimulating hormone, prolactin and cortisol in men and women. Drug Alcohol Depend 28:121, 1991.

6.Boyers SP, et al. Automated semen analysis. Current Probl Obst Gynecol Fertil 22:162, 1989.

7.Brown TR, et al. Deletion of steroid binding domain of the human androgen receptor gene in one family with complete androgen in sensitivity syndrome: Evidence for further genetic heterogeneity in this syndrome. Proc Natl Acad Sci USA 85:8151, 1988.

8.Carlson HE. Gynecomastia. N Engl J Med 303:795, 1980.

9.Carreau S. Paracrine control of human Leydig cell and Sertoli cell functions. Folia Histochem Cytobiol 34:111, 1996.

10.Chan SYW, et al. Predictive value of sperm morphology and movement characteristics in the outcome of in vitro fertilization of human oocytes. J In Vitro Fert Embryo Transf 6:142, 1989.

11.Crowley EF, et al. The physiology of gonadotropin-releasing hormone (GnRH) secretion in men and women. Recent Prog Horm Res 41:473, 1985.

12.Davidson JM, et al. Effects of androgens on sexual behavior in hypogonadal men. J Endocrinol Metab 48:955, 1979.

13.DeKretser DM, et al. Serum inhibin levels in normal men and men with testicular disorders. J Endocrinol 120:517, 1989.

14.Dubin L, Auclair R. Varicocele size and results of varicocelectomy in selected subfertile men with varicocele. Fertil Steril 21:6, 1970.

15.Glover TD, et al. Human male fertility and semen analysis. San Diego, CA: Academic Press, 137, 1990.

16.Griffin JE, Wilson JD. The syndromes of androgen resistance. N Engl J Med 302:198, 1980.

17.Hamberger L, et al. Indications for intracytoplasmic sperm injection. Hum Reprod 13(Suppl 1):128, 1998.

18.Hayes FJ, et al. Clinical review 96: Differential control of gonadotropin secretion in the human: endocrine role of inhibin. J Clin Endocrinol Metab 83:1835, 1998.

19.Jaakola T, et al. The ratios of serum bioactive/immunoreactive luteinizing hormone and folliclestimulating hormone in various clinical conditions with increased and decreased gonadotropin secretion: Re-evaluation by a highly sensitive immunometric assay. J Clin Endocrinol Metab 70:1496, 1990.

20.Joseph DR. Structure, function, and regulation of androgen-binding protein/sex hormone-binding globulin. Vitam Horm 49:197, 1994.

21.Krane RJ, et al. Impotence. New Engl J Med 321:1648, 1989.

22.Kwan M, et al. The nature of androgen action of male sexuality: A combined laboratory and self report study in hypogonadal men. J Clin Endocrinol Metab 57:557, 1983.

255

23.Lue T. Organic impotence. In CW Bardin (ed), Current Therapy in Endocrinology and Metabolism. Philadelphia: Decker, 1991. Pp. 269.

24.Marcelli M, et al. Androgen resistance associated with a mutation of the androgen receptor at amino acid 772 (Arg Cys) results from a combination of decreased messenger ribonucleic acid levels and impairment of receptor junction. J Clin Endocrinol Metab 73:318, 1991.

25.Paice JA, et al. Altered sexual function and decreased testosterone in patients receiving intraspinal opioids. J Pain Symptom Manage 9:126, 1994.

26.Pajarinen JT, Karhunen PJ. Spermatogenic arrest and 'Sertoli cell-only' syndrome—common alcohol-induced disorders of the human testis. Int J Androl 17:292, 1994.

27.Parvinen M. Regulation of the seminiferous epithelium. Endocr Rev 3:404, 1982.

28.Paulsen CA, et al. Klinefelter's syndrome and its variants: A hormonal and chromosomal study. Recent Prog Horm Res 24:321, 1968.

29.Rivier C, et al. Studies of the inhibin family of hormones: a review. Horm Res 28:104, 1987.

30.Rommerts FFG, Focko FG. Testosterone: An overview of biosynthesis, transport, metabolism and action. In E Nieschlag, HM Behre (eds), Testosterone Action Deficiency Substitution. Berlin: Springer, 1990. P. 1.

31.Sherins RJ. Evaluation and management of men with hypogonadotropic hypogonadism. In CR Garcia et al (eds), Current Therapy of Infertility. St. Louis: Mosby, 1982. P. 10.

32.Sherins RJ, DeVita VT. Effect of drug treatment for lymphoma on male reproductive capacity: Studies of men in remission after therapy. Ann Intern Med 79:216, 1973.

33.Sigman M, Howards SS. Male infertility. In PC Walsh et al (eds) Campbell's Urology (6th ed). Philadelphia: Saunders, 1992.

34.Swerdloff RS, et al. Evaluation of the infertile couple. Endocrinol Metab Clin North Am 17:301, 1988.

35.Swerdloff RS, et al. Endocrine evaluation of the infertile male. In L Lipschultz, S Howards (eds), Infertility in the Male (2nd ed). St. Louis: Mosby, 1991. Pp. 211.

36.Swerdloff RS, Wang C. Androgens and aging in men. West J Med. In press.

37.Vermullen A. Androgens in the aging male. J Clin Endocrinol Metab 73:221, 1991.

38.Wang C, Swerdloff RS. Androgens. In CM Smith, AM Raynard (eds), Textbook of Pharmacology Philadelphia: Saunders, 1991. Pp. 683.

39.Wang C, Swerdloff RS. Evaluation of testicular function. In DM de Kretser (ed), Bailliere's Clinical Endocrinology and Metabolism. (Vol 6) London: Bailliere Tindell, 1992.

40.Wiener JS, et al. Molecular biology and function of the androgen receptor in genital development. J Urol 157:1377, 1997.

41.Williams C, et al. Effect of synthetic gonadotropin-releasing hormone (GnRH) in a patient with the "fertile eunuch" syndrome. J Clin Endocrinol Metab 41:176, 1975.

42.Wilson JD, et alv. The pathogenesis of gynecomastia. Adv Intern Med 25:1, 1980.

43.World Health Organization. Laboratory Manual for the Examination of Semen and SpermCervical Mucus Interaction (3rd ed) Cambridge: Cambridge University Press, 1992.

256

V. Нарушения минерального обмена

Глава 24. Нарушения обмена кальция и фосфора у взрослых

А. Брикман

Регуляция обмена кальция и фосфора

Главные регуляторы обмена кальция и фосфора — ПТГ, витамин D и кальцитонин. Мишени этих гормонов — костная ткань, почки и тонкая кишка. В регуляции метаболизма кальция и фосфора участвуют и другие факторы: ПТГ-подобные пептиды, цитокины (интерлейкины-1, -2, -6; трансформирующие факторы роста альфа и бета; факторы некроза опухолей альфа и бета), тромбоцитарный фактор роста, ИФР-I, ИФР-II, а также ИФРсвязывающие белки.

I. ПТГ

А. Синтез и структура. ПТГ синтезируется в паращитовидных железах в виде предшественника — препроПТГ, содержащего 115 аминокислот. В ходе процессинга препроПТГ превращается в проПТГ (90 аминокислот) и затем в зрелый секретируемый ПТГ. Зрелый ПТГ содержит 84 аминокислоты (ПТГ1—84). В печени, почках, костях и самих паращитовидных железах ПТГ1—84 метаболизируется с образованием C- концевого, N-концевого и срединного фрагментов. Гормональной активностью обладают ПТГ1—84 и N-концевой фрагмент (содержащий, по крайней мере, первые 26 аминокислот). Именно эта часть молекулы ПТГ отвечает за связывание с рецепторами на клетках-мишенях. Роль C-концевого фрагмента точно не установлена. При определении содержания ПТГ в сыворотке нужно учитывать следующее:

1.ПТГ1—84 метаболизируется в клетках-мишенях и потому исчезает из сыворотки быстрее, чем C-концевой фрагмент.

2.N-концевой фрагмент ПТГ в свободном виде в сыворотке не обнаруживается.

3.C-концевой фрагмент фильтруется в почечных клубочках и разрушается в эпителии проксимальных канальцев, поэтому его уровень в сыворотке повышается при почечной недостаточности.

4.ПТГ1—84 не фильтруется в почечных клубочках, поэтому его определение особенно информативно при почечной недостаточности.

Ранее для определения содержания ПТГ в сыворотке методом РИА использовали антитела к C-концевому фрагменту ПТГ. При этом нередко получали ложноположительные результаты: высокий уровень C-концевого фрагмента маскировал дефицит ПТГ1—84. В последнее время используют двойной иммунорадиометрический метод, который позволяет точно измерить концентрацию ПТГ1—84 (см. гл. 1, п. II.В.1.б).

Б. Регуляция секреции. Скорость секреции ПТГ зависит прежде всего от концентрации Ca2+ (свободного или ионизированного кальция) в сыворотке. На клетках паращитовидных желез имеются рецепторы Ca2+, сопряженные с G-белками. Даже незначительное снижение концентрации кальция быстро стимулирует секрецию ПТГ. На секрецию влияют также изменения концентрации магния в крови и изменения запасов магния в тканях: повышение концентрации Mg2+ подавляет секрецию ПТГ. Транскрипция гена ПТГ и синтез препроПТГ контролируются 1,25(OH)2D3.

В. Физиологическая роль. Главная функция ПТГ — поддержание постоянства концентрации кальция в крови. ПТГ стимулирует резорбцию костной ткани и тем

257

самым усиливает поступление кальция в кровь. ПТГ снижает экскрецию кальция в

почках и усиливает всасывание кальция в тонкой кишке.

1.Действие ПТГ на костную ткань. ПТГ — один из главных регуляторов перестройки кости. Рецепторы ПТГ присутствуют на остеобластах и остеоцитах, но отсутствуют на остеокластах. Тем не менее при повышении уровня ПТГ происходит активация остеокластов и усиливается резорбция костной ткани. Этот эффект ПТГ опосредуется остеобластами: под влиянием ПТГ они начинают усиленно секретировать ИФР-I и цитокины (например, интерлейкин-1 и гранулоцитарномакрофагальный колониестимулирующий фактор). Эти вещества, в свою очередь, активируют остеокласты. Возрастание концентрации кальция в сыворотке наблюдается уже через 30—60 мин после усиления секреции ПТГ. При постоянно повышенном уровне ПТГ (при гиперпаратиреозе) резорбция костной ткани преобладает над ее образованием, что приводит к остеопении. Предполагают, что усиленная резорбция костной ткани при гиперпаратиреозе обусловлена не только секрецией факторов роста и цитокинов, но и ускоренной пролиферацией клеток — предшественников остеокластов (эти клетки несут рецепторы ПТГ). ПТГ стимулирует продукцию компонентов органического матрикса остеобластами. Поэтому при кратковременном периодическом введении ПТГ (в течение нескольких дней) проявляется его анаболический эффект: образование костной ткани преобладает над резорбцией.

2.Действие ПТГ на почки. ПТГ стимулирует реабсорбцию кальция в дистальных извитых канальцах и тем самым снижает экскрецию кальция с мочой. ПТГ подавляет канальцевую реабсорбцию фосфата и регулирует канальцевый транспорт

бикарбоната и магния. Кроме того, ПТГ стимулирует синтез 1,25(OH)2D3 из 25(OH)D3 в проксимальных извитых канальцах. 1,25(OH)2D3 усиливает всасывание кальция в тонкой кишке.

3.Действие ПТГ на другие органы. Рецепторы ПТГ обнаружены не только в костной ткани и почках, но и во многих других тканях и органах. Это надо учитывать при оценке эффектов ПТГ.

II.Витамин D

Под этим названием объединяют несколько жирорастворимых веществ, в том числе — 1,25(OH)2D3, холекальциферол и эргокальциферол. 1,25(OH)2D3 (1,25дигидроксивитамин D3, кальцитриол) образуется из холекальциферола (витамина D3) или эргокальциферола (витамина D2). Холекальциферол синтезируется в организме человека и поступает в него с пищей, а эргокальциферол поступает только с пищей.

путем термической изомеризации (при температуре тела). В эпидермисе холекальциферол связывается с витамин-D-связывающим белком и в таком виде поступает в кровь и переносится в печень. Витамин-D-связывающий белок транспортирует и другие производные холекальциферола и эргокальциферола, в том числе 1,25(OH)2D3. Холекальциферол содержится во многих продуктах. Его особенно много в рыбьем жире, печени млекопитающих, птиц и рыб, а также в яичном желтке.

2. Эргокальциферол образуется в клетках растений из эргостерола. Основные источники эргокальциферола — хлеб и молоко. Эргокальциферол, всосавшийся в кишечнике, переносится в печень витамин-D-связывающим белком.

258

3.Холекальциферол и эргокальциферол входят в состав многих витаминных препаратов. Их также добавляют к пищевым продуктам, в частности — к молоку и крупам.

4.С диагностическими целями обычно определяют суммарное содержание холекальциферола и эргокальциферола и их производных в сыворотке, но можно измерять концентрации каждого вещества по отдельности. Суммарная концентрация холекальциферола и эргокальциферола в сыворотке обычно составляет 1—2 нг/мл.

5.Холекальциферол и эргокальциферол гормонально-неактивны.

Б. 25(OH)D3. В печени холекальциферол и эргокальциферол превращаются в 25(OH)D3 (25-гидроксивитамин D3, кальцидиол) путем 25-гидроксилирования. 25(OH)D3 — это основной циркулирующий метаболит холекальциферола и эргокальциферола. Поэтому

по концентрации 25(OH)D3 можно судить о содержании в организме всех форм витамина D. В норме концентрация 25(OH)D3 в сыворотке составляет 15— 60 нг/мл. Надо учитывать, что уровень 25(OH)D3 максимален летом и минимален зимой и ранней весной. Гормональная активность 25(OH)D3 в 10—100 раз ниже активности

1,25(OH)2D3.

В. 1,25(OH)2D3. Образовавшийся в печени 25(OH)D3 в комплексе с витамин-D- связывающим белком поступает в кровь и переносится к почкам. В клетках проксимальных извитых канальцев 25(OH)D3 подвергается 1- или 24гидроксилированию. В результате образуются гормонально-активная форма

1.Регуляция синтеза. Скорость образования 1,25(OH)2D3 зависит от количества и состава пищи и от сывороточной концентрации кальция, фосфата, ПТГ и, возможно,

внеклеточной концентрации кальция и фосфора. Изменения концентрации кальция и фосфора влияют на синтез 1,25(OH)2D3 опосредованно, через ПТГ: при гипокальциемии и гипофосфатемии секреция ПТГ усиливается, при гиперкальциемии и гиперфосфатемии — подавляется.

2.Физиологическая роль. Как и ПТГ, 1,25(OH)2D3 регулирует перестройку костной

ткани. 1,25(OH)2D3 — это главный стимулятор всасывания кальция в

кишечнике. Благодаря действию 1,25(OH)2D3 концентрация Ca2+ во внеклеточной жидкости поддерживается на уровне, необходимом для минерализации

органического матрикса костной ткани. При дефиците 1,25(OH)2D3 нарушается образование аморфного фосфата кальция и кристаллов гидроксиапатита в органическом матриксе, что приводит к рахиту или остеомаляции. Недавно было

установлено, что 1,25(OH)2D3 усиливает резорбцию костной ткани. В опытах на культурах клеток паращитовидных желез показали, что 1,25(OH)2D3 подавляет секрецию ПТГ.

3.Роль 24,25(OH)2D3 окончательно не выяснена. Считается, что образование 24,25(OH)2D3 — это главный способ катаболизма и экскреции производных витамина D, поскольку 24,25(OH)2D3 превращается в водорастворимую кальцитроевую кислоту. Вероятно также, что при нарушении синтеза 1,25(OH)2D3 (т. е. при нарушении 1-гидроксилирования) происходит «переключение»

метаболизма 25(OH)D3: он превращается преимущественно в 24,25(OH)2D3, а не в 1,25(OH)2D3. Кроме того, показано, что 24,25(OH)2D3 участвует в перестройке кости.

259

Г. Рецепторы 1,25(OH)2D3, 25(OH)D3 и 24,25(OH)2D3 обнаружены не только в тонкой кишке и костях, но и в почках, поджелудочной железе, скелетных мышцах, гладких мышцах сосудов, клетках костного мозга, лимфоцитах. По-видимому, роль метаболитов витамина D не ограничивается регуляцией уровня кальция во внеклеточной жидкости.

III. Кальцитонин

А. Синтез и секреция. Этот пептид, состоящий из 32 аминокислот, синтезируется в парафолликулярных C-клетках щитовидной железы. Секреция кальцитонина усиливается при повышении концентрации кальция в крови и регулируется гастроэнтеропанкреатическими гормонами, в частности гастрином.

Б. Физиологическая роль

1.Кальцитонин — антагонист ПТГ. Кальцитонин тормозит резорбцию костной ткани, снижая активность остеокластов. Кроме того, кальцитонин стимулирует остеобласты, способствуя образованию костной ткани.

2.Кальцитонин подавляет канальцевую реабсорбцию кальция в почках и тем самым усиливает его экскрецию.

3.Кальцитонин тормозит всасывание кальция в тонкой кишке. Это свойство кальцитонина используется для лечения тяжелой гиперкальциемии и гиперкальциемических кризов.

4.Скорость секреции кальцитонина у женщин сильно зависит от уровня эстрогенов. При дефиците эстрогенов, обусловленном менопаузой или заболеванием яичников, секреция кальцитонина снижается, что способствует ускоренной резорбции костной ткани и приводит к остеопорозу.

В. Диагностическое значение. Уровень кальцитонина резко повышается при

медуллярном раке щитовидной железы. Для оценки скорости роста опухоли и метастазов определяют базальный и стимулированный пентагастрином и кальцием уровень кальцитонина. Уровень кальцитонина возрастает и при раке легкого, толстой кишки, молочной железы, поджелудочной железы и желудка. Почечная недостаточность или желудочно-кишечное кровотечение также могут сопровождаться повышением уровня кальцитонина.

IV. ПТГ-подобные пептиды

А. Структура. Эти пептиды, в отличие от ПТГ, содержат не менее 130 аминокислот. Разные ПТГ-подобные пептиды образуются путем альтернативного сплайсинга. Их N- концевые фрагменты (первые 30 аминокислот) идентичны N-концевому фрагменту ПТГ. Ген, кодирующий ПТГ-подобные пептиды, находится на 12-й хромосоме, тогда как ген ПТГ — на 11-й хромосоме. Полагают, что эти гены имеют общее происхождение. Сходство гормональной активности ПТГ и ПТГ-подобных пептидов объясняют идентичностью их N-концевых фрагментов. Различия ПТГ и ПТГ-подобных пептидов обусловлены, по-видимому, размерами C-концевых фрагментов: у ПТГподобных пептидов они значительно больше, чем у ПТГ. Специфические рецепторы ПТГ-подобных пептидов не обнаружены; они связываются с рецепторами ПТГ.

Б. Физиологическая роль

1.Роль ПТГ-подобных пептидов в минеральном обмене до конца не выяснена. Поскольку ПТГ-подобные пептиды в большом количестве содержатся в грудном молоке, считают, что они участвуют в метаболизме кальция и фосфора в молочных железах.

2.ПТГ-подобные пептиды регулируют минеральный обмен в плаценте и у плода. Недавно показали, что уровень ПТГ-подобных пептидов в сыворотке значительно

повышен при синдроме Вильямса (идиопатической гиперкальциемии

260