6 курс / Эндокринология / ENDOKRINOLOGIYa_V_SOVREMENNOM_MIRE
.pdf
Гипогликемии и секретагоги
•Терапия любым препаратом СМ или другим «классическим» секретогогом сопровождается риском гипогликемий, в том числе
и фатальных;
•Большинство исследований по оценке риска гипогликемий и СС рисков проведены с применением «традиционного» глибенкламида;
•В большинстве случаев гипогликемии носят т.н. отсроченный характер, что объясняется поздним началом действия традиционной формы и затяжным пиком действия (4-6 час) (у микронизированной формы Смакс. 30 мин);
•«Микронизированная форма глибенкламида уменьшает риск развития гипогликемий и делает терапию не только эффективной по достижению целевых уровней гликемии, но и достаточно безопасной»
Зилов А.В. И соавт. Сахарный диабет. 2009. 2. 99-103
Правила безопасности при назначении ПСМ больным СД2
•Соблюдение рекомендаций по стартовым дозам
иих постепенной титрации;
•Обязательное соблюдение пищевых рекомендаций, в том числе
иисключение (минимализация) пропусков пищи;
•Наличие ХПН, когнитивных нарушений, низкая комплаентность, и, как правило, пожилой возраст, ассоциированы с высокой вероятностью гипогликемий на фоне любых ПСМ;
Нет принципиального отличия в частоте гипогликемий на фоне приема микронизированного глибенкламида от других секретогогов, особенно с учетом соблюдения правил безопасности.
Зилов А.В. И соавт. Сахарный диабет. 2009. 2. 99-103
130
МеханизмдействияМанинила на β клетку
Стимуляция секреции
|
|
Закрытие |
|
|
|
Связывание с |
||
ПСМ |
|
АТФ К |
Деполяризация |
рецептором |
||||
|
каналов |
мембраны |
|
|||||
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
- К+ |
+ Са+2 |
|
||||
|
|
|
|
|
|
||||||
|
РецепторПСМ |
|
|
Стимуляция |
|||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Са+2 |
секреции |
|
|
β- клетка |
инсулина |
|||||||||
|
|
|
|
||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
Экзоцитоз |
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
инсулина |
|
|
|
|
|
Снижение |
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
постпрандиальной |
|
|
|
|
|
Инсулин |
|
|
гипергликемии |
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Манинил®
Уникальная микронизированная форма
ЧТО ДАЕТ МИКРОНИЗАЦИЯ
Микронизация(сверхтонкое измельчение) – особая форма дробления на сверхмалые частицы для обеспечения наилучшейспособности к проникновению.
Размерчастиц 0,5 10 микрон
Всасывание не зависит от колебаний |
Эффективность не зависит от |
|
рН верхних отделов тонкого кишечника |
вида пищи и заболеваний ЖКТ |
|
Возможность снижения эффективной |
1. |
Снижение риска гипогликемий |
дозировки |
||
5 мг немикронизированного = 3,5 |
2. |
Сберегающий в-клетки эффект |
микронизированного |
|
|
Максимально полное поступление |
Максимальная реализация |
|
препарата в системный кровоток |
позитивных внепанкреатических |
|
эффектов
131
|
|
Манинил – высвобождение in vitro |
|||||
Сравнение микронизированной и немикронизированной |
|||||||
|
|
|
форм глибенкламида |
|
|
||
120 |
|
|
|
|
|
|
|
100 |
|
|
|
|
|
|
|
80 |
|
|
|
|
|
|
|
60 |
|
|
|
|
|
|
|
40 |
|
|
|
|
|
|
|
20 |
|
|
|
|
|
|
|
0 |
|
|
|
|
|
|
|
0 |
5 |
10 |
20 |
30 |
40 |
50 |
60 min |
|
|
Maninil 1,5 |
Maninil 3,5 |
|
Maninil 5 |
|
|
Berlin-Chemie, data on file
|
Фармакокинетический профиль глибенкламида |
||||
Сравнение микронизированной и немикронизированной форм глибенкламида |
|||||
250 |
Cmax (нг/мл) |
3,00 |
tmax (часы) |
||
|
|
|
|
||
200 |
|
|
2,50 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
2,00 |
|
|
150 |
|
|
|
|
|
|
|
|
1,50 |
|
|
100 |
|
|
|
|
|
|
|
|
1,00 |
|
|
50 |
|
|
0,50 |
|
|
|
|
|
|
|
|
0 |
|
|
0,00 |
|
|
Eugly 5 |
Eugly 3.5 |
Maninil 5 Maninil 3.5 |
Eugly 5 |
Eugly 3.5 |
Maninil 5 Maninil 3.5 |
Arnqvist HJ et al.; Ann Clin Res 1984; 15 (Suppl. 37):21-25
Berlin-Chemie, data on file 1997
132
Влияние на уровень |
|
|
Влияние на уровень гликемии |
||||||||||||||||||
инсулина в крови |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||
|
70 |
|
|
|
|
|
|
|
|
Glibenclamide 3.5 |
12 |
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
glibenclamide 3.5 |
|
glibenclamide 5 |
||||||
|
60 |
|
|
|
|
|
|
|
|
Glibenclamide 5.0 |
|
|
|
|
|
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
10 |
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
mUx1-1 |
50 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
8 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
40 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
6 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
Insulin |
30 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
4 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
20 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
2 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
10 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
0 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
0 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
0 |
60 |
120 |
180 |
240 |
300 |
360 |
420 |
480 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
-15 |
0 |
15 |
30 |
45 |
60 |
90 |
2 |
3 |
4 |
6 |
8 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
минуты |
|
|
|
|
|
|
|
часы |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
Arnqvist HJ et al.; Ann Clin Res 1984; 15 (Suppl. 37):21-25 |
Arnqvist HJ et al.; Ann Clin Res 1984; 15 (Suppl. 37):21-25 |
||||||||||||||||||||
|
|
|
Опыт клинического применения |
|
||
|
Уменьшение дозы на фоне перехода на прием микронизированного глибенкламида |
|||||
|
|
|
|
Суточная доза |
|
|
|
9.5 |
|
уменьшилась на 1/3 |
|
||
10 |
± 4.5 mg |
|
|
|
||
8 |
|
|
|
Глюкоза натощак (ммоль/л) |
||
|
|
|
|
8.3±2.1 |
8.7±2.5 |
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
9 |
|
6 |
|
|
|
|
8 |
|
mg |
|
|
|
|
7 |
|
4 |
|
|
|
mmol/l |
6 |
|
|
|
|
5 |
|
||
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
4 |
|
2 |
|
n=60 |
|
|
3 |
|
|
n=47 |
|
2 |
|
||
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
1 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
0 |
|
|
|
|
0 |
|
Maninil 5 |
Maninil 5 |
Maninil 3.5 |
Maninil 3.5 |
Lotz U. 1990 |
|
|
|
Berlin-Chemie, data on file |
133
Переход с немикронизированных на микронизированные формы
Начальная |
1/2 предшествующей дозы |
|
Поддерживающая |
|
2/3 предшествующей дозы |
Максимально эффективная |
3 x 3.5 мг микрон. формы |
|
|
|
|
Оптимальный эффект определяется через 12 - 15 недель
Преимущественные мишени сахароснижающего эффекта |
||||
|
глибенкламида и метформина |
|||
|
|
|
постпрандиальная |
|
|
глибенкламид |
гипергликемия |
||
|
эндогенная продукция |
|||
|
|
|
||
|
|
|
глюкозы, ночная |
|
|
обед |
ужин |
гиперпродукция глюкозы |
|
крови |
печенью |
|||
завтра |
|
|
||
к |
|
|
||
глюкоза |
метформин |
|||
|
||||
|
|
голодание |
||
|
|
|
||
7.00 |
12.00 |
время суток 23.00 |
7.00 |
|
|
|
134 |
|
|
Сравнение с монотерапией глибенкламидом и метформином |
|||||
|
8 |
7.8 |
|
Влияние на HbA1c |
|
|
|
|
|
||
|
7,5 |
|
|
|
|
|
|
7.3 |
|
Дизайн: |
|
|
7 |
|
|
||
(%) |
|
|
|
два параллельных, рандомизированных, |
|
6,5 |
|
|
|
двойных слепых, перекрестных исследования |
|
1c |
6 |
|
|
6.1 |
Диагноз: |
Hb A |
5,5 |
|
|
* |
ИНСД, n=88 |
|
|
Терапия: |
|||
|
5 |
|
|
|
|
|
|
|
|
Титрование от 5 до 15 мг глибенкламида, 400 |
|
|
4,5 |
|
|
|
до 3000 мг метформина или 400 мг + 2.5 мг до |
|
|
|
|
2800 мг метформина + 7.5 мг глибенкламида |
|
|
4 |
|
|
|
|
|
Исходно |
Монотерапия |
Глибомет® |
(Глибомет®) |
|
|
|
|
|||
|
9 |
|
метформином |
|
Терапевтическая цель: контроль гликемии |
|
|
|
|
||
|
8,5 |
8.2 |
|
|
(ГПН<140 мг/дл, HbA1c≤ 6%) в отсутствие |
|
8 |
|
|
гипогликемий |
|
(%) |
|
7.6 |
|
Длительность: |
|
7,5 |
|
|
|||
|
|
|
|||
7 |
|
|
|
2 x 6 месяцев |
|
1c |
|
|
|
||
|
|
6.5 |
|
||
HbA |
6,5 |
|
|
Результаты по HbA1c: |
|
|
|
* |
|||
6 |
|
|
Терапия Глибометом® снижала уровень HbA1c в |
||
|
|
|
значимо большей степени, чем монотерапия |
||
|
5,5 |
|
|
|
|
|
|
|
|
метформином или глибенкламидом. |
|
|
5 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
4,5 |
|
|
|
*p<0.001 vs монотерапия |
|
4 |
Исходно |
Монотерапия |
Глибомет® |
|
|
|
Tosi F et al.; Metabolism 2003; 7:862-867 |
|||
|
|
|
глибенкламидом |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Поддержание снижения массы тела |
||
Масса тела (кг) |
|
|
Дизайн: |
|
|
Метформин + |
|
74 |
|
открытое, рандомизированное, |
|
73,5 |
|
Глибенкламид |
перекрестное исследование |
|
Глибенкламид |
Диагноз: |
|
73 |
|
||
|
|
ИНСД, n=18 |
|
72,5 |
|
|
|
|
* |
Терапия: |
|
72 |
|
||
|
|
Глибомет® 2-3 таб/сутки (метформин 400 |
|
71,5 |
|
|
мг + глибенкламид 2.5 мг) vs. |
|
|
монотерапия глибенкламидом (10-15 |
|
71 |
|
|
|
|
|
мг/сутки) |
|
70,5 |
|
|
Длительность: |
70 |
|
|
4 месяца для каждого звена |
|
|
|
|
Исходно |
2 месяца |
4 месяца |
Результаты по снижению массы тела: |
|
|
|
Стойкая тенденция к снижению массы тела |
|
|
|
у пациентов, получающих комбинацию |
|
|
*p < 0.01 vs. |
метформина с глибенкламидом |
|
|
|
|
|
|
монотерапия |
|
Curiale V et al.; Ann Exp Clin Med 1994; 1:198-202
135
5. Комплаентность
Приверженность лечению
Степень приверженности лечению до и после перевода с комбинированной терапии метформином и глибенкламидом на фиксированную дозировку комбинации глибенкламидметформин
100 
|
90 |
*p<0.001 |
* |
|
|
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
80 |
|
|
|
|
|
|
87 |
|
|
(%) |
70 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
71 |
|
|
|
|
|
|
||
60 |
|
|
|
|
|
|
|
|
||
Приверженность |
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
50 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
40 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
30 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
20 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
10 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
0 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
До(глибенкламид + |
После(фиксированная |
||||||||
|
|
|||||||||
|
|
метформин) |
комбинация) |
|||||||
Melikan C et al.; Clin Ther 2002; 24:460-7
136
РЕДКИЕ ФОРМЫ НАДПОЧЕЧНИКОВОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ У ДЕТЕЙ
Орлова Е.М., Карева М.А., Букина А.М., Кузнецова Э.С., Захарова Е.Ю., Петеркова В.А.
Институт детской эндокринологии Эндокринологического научного центра ФГБУ Минздрава РФ, Лаборатория наследственных болезней обмена Медико-генетический центра РАМН
Введение: Хроническая надпочечниковая недостаточность у детей в большинстве случаев является проявлением генетического заболевания. Известно более десяти наследственных синдромов, которые проявляются первичной надпочечниковой недостаточностью. Каждое из этих заболеваний имеет свои патогенетические и клинические особенности. Последние десятилетия молекулярные методы диагностики ХНН включены в алгоритмы обследования детей с ХНН и их семей. Генетическая диагностика многих из этих клинических вариантов ХНН возможна сегодня в России.
Результаты: За период 2002 - 2013 годы в Институте детской эндокринологии Эндокринологического научного центра было обследовано 547 пациента (от 0 мес до 22 лет) с первичной хронической надпочечниковой недостаточностью. В 77 % случаев (N=417) установлен диагноз Врожденная дисфункция коры надпочечников, дефицит 21- гидроксилазы. У 14% пациентов с ХНН установлен аутоиммунный полигландулярный синдром 1 типа (АПС 1 типа). Диагноз АПС 1 типа был установлен 74 пациентам, среди которых у с 46 на момент обследования уже манифестировала надпочечниковая недостаточность, у 9 человек была выявлена субклиническая надпочечниковая недостаточность на основании пробы с АКТГ (синактен), а остальные пациенты с АПС-1 являются группой высокого риска по развитию ХНН.
У16 (3%) пациентов C ХНН установлен диагноз Х-сцепленной адренолейкодистрофии. Из них у 5 пациентов надпочечниковая недостаточность была выявлена на доклинической стадии на основании пробы с АКТГ (синактеном). У 11 (2%) пациентов установлен диагноз Врожденная гипоплазия надпочечников (ВДКН), дефект гена DAX-1. У 6 (1%) пациентов установлен диагноз синдром Олгроува. У 3 из них ХНН установлена на доклиническом этапе. У пяти (1%) пациентов установлен диагноз Семейный изолированный глюкокортикоидный дефицит (СГД).
У14 (3%) пациентов предполагаемым диагнозом является аутоиммунная ХНН.
Выводы: Самой частой причиной первичной ХНН у детей является ВДКН, дефицит 21-гидроксилазы (77%). На другие моногенные формы первичной ХНН приходится в совокупности 23% от всех случаев ХНН у детей и молодых взрослых. Методы молекулярно-генетической
137
диагностики позволяют точно установить причину развития ХНН, прогнозировать дальнейшую манифестацию других возможных компонентов в зависимости от генетического варианта заболевания, проводить медико-генетическое консультирование семей пациентов с ХНН, а также выявлять ХНН на доклиническом этапе, тем самым предотвращая острое развитие угрожающего жизни состояния - адреналового криза.
138
доктор медицинских наук, профессор,
заведующая кафедрой эндокринологии
ФППОВ Первого МГМУ им. И.М. Сеченова
Н.А. Петунина
Н.Сафронов «Неуловимая»
ЭНДОКРИННАЯ ОФТАЛЬМОПАТИЯ
МОСКВА, 23 НОЯБРЯ 2013 ГОДА
ЭНДОКРИННАЯ ОФТАЛЬМОПАТИЯ
´Аутоиммунное заболевание, проявляющееся патологическими изменениями в мягких тканях орбиты со вторичным вовлечением глаза, характеризующееся в разной степени выраженным экзофтальмом и ограничением подвижности глазных яблок, пери и
ретробульбарным отеком;
´возможны изменения роговицы, диска зрительного нерва, нередко возникает внутриглазная гипертензия
139