3 курс / Фармакология / Фармакология_Учебник_Р_Н_Аляутдин_2022

Рис. 38.5. Механизмы действия противогрибковых средств

варьирует среди азолов, следует учитывать лекарственные взаимодействия при назначении противогрибковых средств этой группы. Например, иммунодепрессант циклоспорин используют для предотвращения отторжения трансплантата у реципиентов аллогенной почки, печени, и сердца. Препарат метаболизируется с участием печеночных ферментов Р450 и экскретируется с желчью. При одновременном назначении

азолов и циклоспорина повышается риск развития нефротоксичности и гепатотоксичности, обусловленный циклоспорином. Следовательно, в этом случае необходимо назначать более низкие дозы циклоспорина. Помимо 14-α-деметилазы, группа цитохрома Р-450 включает также некоторые ферменты, которые играют ключевую роль в синтезе половых гормонов и гормонов коры надпочечников человека. Один из таких ферментов — 17,20-десмолаза, участвующая в биосинтезе тестостерона. Ингибирование 17,20-десмолазы —нежелательный побочный эффект некоторых противогрибковых средств, поскольку приводит к нарушению половой функции у мужчин. Противогрибковые препараты должны иметь максимальную избирательность действия в отношении 14-α-деметилазы грибов.

Тип действия этих препаратов зависит от концентрации: в малых дозах — преимущественно фунгистатическое действие, в больших дозах — фунгицидное.

Производные имидазола и триазола — противогрибковые средства широкого спектра действия. Азолы эффективны при кандидамикозе, криптококкозе, бластомикозе, гистоплазмозе, кокцидиоидомикозе, паракокцидиоидозе, аспергиллезе, дерматомикозах. Резистентность грибов к этой группе встречается редко. Данная группа представлена препаратами для местного и системного применения (рис. 38.6).

Имидазолы

К имидазолам относят кетоконазол, клотримазол, миконазол, эконазол, бутоконазол, оксиконазол, сертаконазол и сульконазол♠ (см. рис. 38.6).

Кетоконазол — первый из азолов, эффективный при приеме внутрь для лечения системных микозов (см. рис. 38.6). Активен при поверхностных (дерматомикозах и кандидамикозах) и системных микозах (кандидозах, гистоплазмозах, кокцидиоидомикозах и бластомикозах), отрубевидном лишае, лейшманиозе, себорейной экземе. Кетоконазол иногда используют для подавления чрезмерной продукции глюкокортикоидов у пациентов с синдромом Кушинга или раком надпочечников. Угнетение образования андрогенов применяют у больных с распространенным раком предстательной железы. Препарат не эффективен при аспергиллезе. Кетоконазол хорошо всасывается из ЖКТ, проникает во многие органы и ткани, через ГЭБ не проходит. Метаболизируется в печени, выделяется преимущественно через ЖКТ. Назначают внутрь в таблетках 1 раз в сутки, местно в виде крема, раствора или шампуня. Препарат характеризуется значительной токсичностью, поэтому чаще используется местно.

Данная книга рекомендована к покупке и прочтению на форуме сайта https://meduniver.com/

ЖКТ, кандидозном вульвовагините, для профилактики кандидоза слизистой оболочки полости рта и глотки при лечении ингаляционными глюкокортикоидами. В дополнение к основному механизму противогрибкового действия азолов миконазол нарушает синтез жирных кислот и угнетает грибковые окислительные и пероксидазные ферменты. Выпускают в виде таблеток и геля для приема внутрь, раствора (жидкость) и спиртового раствора (настойка) для местного применения, таблеток и свечей интравагинальных. При приеме препарата возможны диспепсия и аллергические сыпи, аллергический контактный дерматит, жжение, покалывание, покраснение в месте нанесения, гипонатриемия.

Бутоконазол используют при кандидозе влагалища местно в виде крема; оксиконазол — при грибковых заболеваниях кожи; сертаконазол (залаин♠) — в виде крема при поверхностных микозах кожи (дерматофитиях), кандидозе, отрубевидном (разноцветном) лишае, в виде интравагинальных суппозиторий — при кандидозном вульвовагините; сульконазол♠ — в виде крема или раствора при дерматомикозах (дерматофитиях).

Триазолы

К триазолам относят итраконазол, флуконазол, вориконазол, терконазол и позаконазол, а также равуконазол (в настоящее время проходит клинические испытания) (см. рис. 38.6). В сравнении с триазолами отличаются более избирательным действием в отношении 14α-деметилазы грибов, практически не блокируют 17,20-десмолазу, отвечающую за образование половых гормонов и глюкокортикоидов.

Итраконазол эффективен при системных микозах: кандидамикозе, криптококкозе, аспергиллезе, бластомикозе, гистоплазмозе, кокцидиоидомикозе, паракокцидиоидозе, а также при дерматомикозах. Учитывая широкий спектр действия и низкую токсичность, итраконазол в значительной степени заменил кетоконазол в лечении системных микозов. Итраконазол доступен как для перорального, так и внутривенного введения. Всасывание итраконазола при введении внутрь максимальное

вкислой среде желудка. Итраконазол в капсулах лучше всасывается во время приема плотной пищи, а раствор препарата — при приеме натощак (раствор назначают за 1 ч до еды или через 2 ч после еды). Раствор итраконазола применяют при неэффективности флуконазола. Высоколипофильный итраконазол лучше транспортируется в органы и ткани с высоким содержанием жира — печень, почки. Итраконазол плохо проникает

в«водные» среды спинномозговую жидкость, мочу или слюну. Препарат может накапливаться в коже и ногтевых пластинках. Итраконазол можно использовать при некоторых менингеальных грибковых инфекциях в свя-

Данная книга рекомендована к покупке и прочтению на форуме сайта https://meduniver.com/

барбитал снижают концентрации флуконазола. Побочные эффекты включают тошноту, рвоту, боль в животе и диарею (примерно у 10% пациентов), а также обратимую алопецию при длительной пероральной терапии. Отмечены редкие случаи синдрома Стивенса–Джонсона и печеночной недостаточности.

Позаконазол демонстрирует мощную фунгицидную активность в отношении аспергилл in vitro и зигомицетов — in vitro и in vivo. Препарат используют для профилактики кандидамикоза и аспергиллеза у пациентов старше 13 лет с продолжительной нейтропенией или тяжелой степенью реакции отторжения трансплантата.

Вориконазол — противогрибковое средство, производное триазола. Применяется перорально и парентерально. Вориконазол, наряду с итраконазолом, обладает самым широким спектром противогрибкового действия среди всех пероральных средств. Это препарат выбора при лечении инвазивного аспергиллеза и других грибковых инфекций, вызванных Fusarium и Scedosporium. Вориконазол действует фунгицидно на практически все виды аспергилл, его спектр действия включает также виды Candida. Он неэффективен при лечении зикомикозов. По сравнению с амфотерицином В вориконазол показывает значительно лучшие результаты, особенно в трудно поддающихся лечению микозах, например, у реципиентов с аллогенной пересадкой костного мозга, пациентов с инфекциями ЦНС с диссеминированной инфекцией. Вориконазол в значительной степени ингибирует печеночные ферменты Р450, поэтому необходимо использовать более низкие дозы циклоспорина и такролимуса при совместном приеме с вориконазолом. Противопоказано применение вориконазола с ритонавиром, рифампицином и рифабутином в связи с тем, что они ускоряют метаболизм вориконазола в печени. Лекарственная форма вориконазола для внутривенного введения содержит вспомогательное вещество — сульфобутиловый эфир циклодекстрина (СБЭЦ). При внутривенном приеме вориконазола СБЭЦ полностью выводится почками. У пациентов с почечной недостаточностью препарат не следует применять внутривенно, потому что СБЭЦ накапливается и оказывает токсическое действие на ЦНС. Побочные эффекты: тошнота, рвота, диарея, сыпь, лихорадка, гепатотоксичность (как правило, корректируется путем уменьшения дозы). Необычные визуальные симптомы (фотофобия и изменение цветовосприятия) появляются на пике плазменной концентрации вориконазола; как правило, эти симптомы длятся от 30 до 60 мин.

Равуконазол — производное флуконазола, обладает расширенным спектром противогрибковой активности in vitro против нескольких видов

Данная книга рекомендована к покупке и прочтению на форуме сайта https://meduniver.com/

отсутствует при почечной недостаточности. Совместное применение

сциклоспорином значительно повышает концентрацию каспофунгина в плазме и повышает уровень печеночных ферментов. Для достижения терапевтической концентрации в плазме необходимо повышать вводимую дозу каспофунгина у пациентов, получающих нелфинавир, эфавиренз, фенитоин, рифампин, карбамазепин или дексаметазон, так как эти препараты — индукторы микросомальных ферментов печени.

Микафунгин — полусинтетическое средство, полученное из грибов Coleophoma empedri, используется для лечения кандидоза пищевода, профилактики грибковых инфекций у реципиентов гематопоэтических стволовых клеточных трансплантатов.

Анидулафунгин — полусинтетическое средство, выделенное из грибов Aspergillus nidulans, одобрен для лечения кандидоза пищевода и кандидемии. Возможно применение эхинокандинов в сочетании с амфотерицином B, флуцитозином, итраконазолом или вориконазолом у пациентов

срефрактерными грибковыми инфекциями.

Эхинокандины обычно хорошо переносятся; профиль побочных эффектов сопоставим с таковым флуконазола. Вследствие наличия в структуре пептидной цепочки эхинокандины вызывают симптомы, связанные с высвобождением гистамина: сыпь, зуд, бронхоспазм. Другие побочные эффекты включают головную боль, лихорадку (чаще у каспофунгина), аномальные печеночные тесты, и редко — гемолиз.

38.2.3. Ингибиторы скваленэпоксидазы

В процессе синтеза эргостерола сквален преобразуется в ланостерол при участии скваленэпоксидазы. Ингибиторы скваленэпоксидазы предотвращают образование ланостерола — предшественника эргостерола. Эти препараты также способствуют накоплению токсичных метаболитов сквалена в грибковых клетках, что приводит к фунгицидному действию:

●аллиламины (производные N-метилнафталина) — тербинафин и нафтифин;

●бензиламины — бутенафин.

Аллиламины — синтетические ЛС. В отличие от азолов, блокируют ранние стадии синтеза эргостерола. Аллиламины обладают широким спектром активности, однако клиническое значение имеет только их действие на возбудителей дерматомикозов, в связи с чем основные показания к назначению аллиламинов — дерматомикозы.

Тербинафин — противогрибковое средство для лечения дерматомикозов (см. рис. 38.6). Препарат применяют внутрь (в виде таблеток) и местно

Данная книга рекомендована к покупке и прочтению на форуме сайта https://meduniver.com/

Галопрогин — галогенированный эфир фенола. Применяют 2 раза в день в течение 2–4 нед в виде крема или раствора для лечения дерматофитии стоп, туловища и кистей, отрубевидного лишая. Во время лечения этим препаратом отмечаются раздражение, зуд, жжение, увеличение мацерации в месте нанесения. Препарат плохо всасывается через кожу; преобразуется в трихлорфенол в организме.

Толнафтат (тинактин♠) — производное тиокарбамата. Препарат применяют 2 раза в день в виде крема, геля, присыпки, раствора для лечения

ипрофилактики дерматомикозов, отрубевидного лишая. Неэффективен

при кандидозе. Возможны аллергические реакции.

Аморолфин (лоцерил♠) — производное морфолина. Ингибирует дельта- 14-редуктазу и дельта-7-8-изомеразу, участвующие в биосинтезе эргостерола грибов, способствует накоплению аномальных стеролов, нарушая структуру клеточной мембраны гриба. В зависимости от концентрации оказывает фунгистатическое или фунгицидное действие. Используют для лечения онихомикозов. В месте нанесения может вызвать покраснение кожи, жжение, зуд.

Местно при лечении грибковых заболеваний кожи используют препараты ундециленовой кислоты и ее солей (мази цинкундан♠, ундецин♠, микосептин♠), а также калия йодид.

При лечении кандидамикозов местно применяют бис-четвертичное аммониевое соединение — деквалиния хлорид, оказывающее антибактериальное и фунгицидное действия. Назначают деквалиния хлорид в виде 0,5

и1% мази при лечении грибковых заболеваний кожи, а также в виде карамели при воспалительных заболеваниях полости рта (фарингит, тонзиллит)

икандидозном стоматите. Препарат может вызвать аллергические реакции.

Вопросы и задания для самоконтроля

1.Ингибитор синтеза клеточной стенки грибков: а) итраконазол; б) тербинафин;

в) амфотерицин В; г) каспофунгин.

2.При системных (глубоких) микозах используют: а) амфотерицин В; б) тербинафин; в) итраконазол; г) гризеофульвин.

Данная книга рекомендована к покупке и прочтению на форуме сайта https://meduniver.com/