912 |
Часть II. Частная фармакология |
будителя лепры. В связи с высокой токсичностью препарат применяют ограниченно: назначают обычно в сочетании с изониазидом, стрептомицином и другими противотуберкулезными средствами для повышения терапевтического эффекта и уменьшения возможности появления резистентных форм микобактерий туберкулеза.
Капреомицин — пептидный антибиотик, выделенный из Streptomyces capreolus. Содержит в качестве одной из аминокислот в молекуле остаток пара-аминосалициловой кислоты (ПАСК), использующейся и как самостоятельное противотуберкулезное средство. Применяют при лечении резистентных штаммов микобактерии. Капреомицин нефро- и ототоксичен. Возможно развитие тиннитов (звенящие шумы в ушах), вестибулярных расстройств, глухоты.
Вопросы и задания для самоконтроля
1.Макролиды:
а) обладают широким спектром действия; б) характеризуются преимущественным действием на грамположи-
тельные бактерии; в) эффективны в отношении легионелл;
г) эффективны в отношении сальмонелл, шигелл.
2.К биосинтетическим пенициллинам чувствительны: а) микоплазмы; б) бледная трепонема;
в) возбудители газовой гангрены и столбняка; г) стафилококки, продуцирующие пенициллиназу; д) сибиреязвенная палочка.
3.Аминогликозиды:
а) обладают широким спектром действия; б) характеризуются преимущественным действием на грамположи-
тельные бактерии; в) эффективны в отношении возбудителей туляремии;
г) эффективны в отношении синегнойной палочки; д) нарушают нервно-мышечную передачу.
4.Обладает широким спектром действия, эффективен в отношении синегнойной палочки, бактероидов, клостридий; нарушает синтез клеточной стенки; разрушается дипептидазой почечных канальцев,
Глава 37. Антибактериальные химиотерапевтические средства |
913 |
поэтому используется только в комбинации с ингибитором фермента; вводится парентерально:
а) ампициллин; б) хлорамфеникол; в) имипенем; г) доксициклин.
5.Рациональная комбинация антибиотиков: а) аминогликозиды + пенициллины; б) аминогликозиды + полимиксины; в) тетрациклины + пенициллины; г) макролиды + линкозамиды.
Данная книга рекомендована к покупке и прочтению на форуме сайта https://meduniver.com/
Глава 38
ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ СРЕДСТВА
Противогрибковыми средствами называют ЛВ, которые применяют для лечения микозов — заболеваний, вызываемых патогенными или ус- ловно-патогенными грибами. Идеальное противогрибковое средство должно обладать широким спектром действия, низкой токсичностью, способностью проникать в спинномозговую жидкость, мочу и кости при различных путях введения.
Все грибковые заболевания можно разделить на 3 группы (табл. 38.1).
Таблица 38.1. Классификация противогрибковых средств по клиническому применению
Системные микозы |
Дерматомикозы |
Кандидамикозы |
|
|
(системный |
|
|
и поверхностный) |
|
|
|
Амфотерицин В |
Гризеофульвин |
Нистатин |
Миконазол |
Тербинафин |
Леворин |
Кетоконазол |
Клотримазол |
Амфотерицин В |
Флуконазол |
Миконазол |
Флуконазол |
Итраконазол |
Эконазол |
Клотримазол |
Флуцитозин |
Кетоконазол |
|
Вориконазол |
Нафтифин |
|
|
Бутенафин |
|
●Первую группу составляют системные (глубокие) микозы, при которых поражаются внутренние органы и ЦНС. К таким микозам относят аспергиллез, кокцидиоидомикоз, криптококкоз, гистоплазмоз, бластомикоз и др.
●Ко второй группе относят поверхностные микозы (дерматомикозы) —
грибковые поражения кожи, ногтей, волос, вызванные дерматофитами. К дерматомикозам относят трихофитию, микроспорию, эпидермофитию и др.
●Третью группу составляют кандидамикозы. Наиболее распространенный представитель — Candida albicans. По локализации выделяют
Глава 38. Противогрибковые средства |
915 |
поверхностный (поражения слизистых оболочек пищеварительного тракта, бронхов, половых органов, кожи) и системный (поражения легких, мочеполовой системы, ЦНС, суставов, иногда — септицемия) кандидамикоз.
Для лечения грибковых заболеваний используют антибиотики и синтетические средства.
Классификация противогрибковых средств основана на способах получения и химической структуре препаратов.
●Антибиотики:
—полиеновые антибиотики: амфотерицин В; нистатин; леворин; натамицин;
—гризеофульвин.
●Полусинтетические средства:
—каспофунгин.
●Синтетические средства:
—антиметаболиты: флуцитозин;
—производные имидазола: кетоконазол (низорал♠); клотримазол (канестен♠); миконазол; эконазол (певарил♠);
—производные триазола: флуконазол (дифлюкан♠); итраконазол (орунгал♠, ирунин♠, итразол♠); вориконазол;
—производные N-метилнафталина: тербинафин (ламизил♠); нафтифин (экзодерил♠);
—производные бензиламина: бутенафин (ментакс♠);
—производные морфолина: аморолфин;
—производные ундециленовой кислоты: ундецин♠; цинкундан♠; микосептин♠;
—бис-четвертичные аммониевые соли: деквалиния хлорид (декамин♠);
—калия йодид.
38.1. ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ АНТИБИОТИКИ
Полиеновые антибиотики — вещества сложного химического строения, содержащие полиненасыщенное макроциклическое лактонное кольцо. Состоят из липофильной (полиеновой) и гидрофильной частей. Липофильная часть взаимодействует с эргостеролом цитоплазматической мембраны грибков, выполняющей функции, аналогичные холестерину в мембране клеток человека. При этом в клеточной мембране гриба образуется канал, выстланный гидрофильной частью молекулы антибиотика.
Данная книга рекомендована к покупке и прочтению на форуме сайта https://meduniver.com/
916 |
Часть II. Частная фармакология |
Через этот канал содержимое грибов, включая низкомолекулярные вещества и ионы K+, Mg2+, выходит наружу, и клетка гибнет, что определяет фунгицидное действие препаратов. Как указывалось выше, основным компонентом цитоплазматических мембран млекопитающих является холестерин, поэтому полиеновые антибиотики обладают относительной избирательностью действия в отношении грибов.
Амфотерицин В — антибиотик, продуцируемый Streptomyces nodosus (рис. 38.1). Аффинитет к эргостеролу мембран грибов в 500 раз выше, чем к холестерину клеточных мембран макроорганизма. Дополнительно к механизму образования пор в мембране в процессе окисления амфотерицина В генерируются токсичные свободные радикалы, дестабилизирующие мембраны грибковых клеток. Препарат обладает широким спектром противогрибковой активности. В зависимости от концентрации препарата в биологических жидкостях и чувствительности грибков оказывает фунгистатическое или фунгицидное действие. Препарат применяют внутривенно капельно по жизненным показаниям при тяжелых формах системных микозов — системном кандидамикозе, кокцидиоидомикозе, криптококкозе, бластомикозе, гистоплазмозе, аспергиллезе. Лейшмании
иамебы чувствительны к препарату, поэтому амфотерицин В может быть использован как средство второго ряда при висцеральном лейшманиозе
ипри амебном менингоэнцефалите, вызванном Naegleria fowleri. Наружно в виде мази 1–2 раза в сутки препарат применяют при поверхностном кандидамикозе кожи и слизистых оболочек. Амфотерицин В не всасывается из ЖКТ, поэтому его применяют внутрь при кандидозе кишечника. Амфотерицин В проникает во многие органы и ткани (легкие, печень, почки, надпочечники), но плохо проходит через ГЭБ. При менингите, вызванном
Рис. 38.1. Химическая структура амфотерицина В
Глава 38. Противогрибковые средства |
917 |
Coccidioides, возможно интратекальное введение. Выделяется из организма почками, t½ составляет 24–48 ч, но при систематическом применении может возрастать до 15 дней вследствие кумуляции в тканях. Продолжительность действия при внутривенном введении составляет 4–6 ч.
Побочные эффекты при внутривенном введении:
●цитокиновый «шторм» в первые часы после введения препарата: выделение фактора некроза опухолей (ФНО-α), интерлейки- на-1 (ИЛ-1) из клеток иммунной системы макроорганизма. ФНО-α и ИЛ-1 вызывают повышение температуры тела, озноб, гипотензию. Для уменьшения этих реакций необходимо уменьшить скорость введения препарата, а также ввести жаропонижающие средства (парацетамол, НПВС или гидрокортизон);
●головная боль, полинейропатия, нечеткость зрения, диплопия, парезы, тремор, судороги;
●тошнота, рвота;
●нефротоксичность (гипокалиемия, гипомагниемия, ацидоз, цилиндрурия). Механизм нефротоксического действия, возможно, обусловлен сужением афферентных артериол почек, что ведет к их ишемии. Для коррекции необходим прием солей калия и магния;
●тромбоцитопения, анемия, связанная со снижением образования
эритропоэтина, поэтому рекомендуется прием рекомбинантного эритропоэтина♠;
●аллергические реакции;
●тромбофлебит в месте инъекции.
С целью уменьшения нефротоксичности были созданы липидные лекарственные формы амфотерицина В. Стратегия заключается во включении амфотерицина B в липосомы или другие липидные переносчики с целью предотвращения воздействия на проксимальные канальцы нефрона:
●липосомальный амфотерицин В — амбизом♠;
●липидный комплекс амфотерицина В — абелсет♠;
●коллоидная дисперсия амфотерицина В — амфоцил♠. Высвобождение активного вещества происходит только при контакте
склетками гриба, при этом липосомы препятствуют действию на нормальные ткани. Препараты идентичны по эффективности друг к другу и к природному амфотерицину деоксихолату, но менее токсичны и дороже. Липосомальные формы амфотерицина В можно использовать при тяжелых формах системных микозов у пациентов с почечной недостаточностью.
Нистатин и леворин при местном применении наиболее активно действуют на дрожжеподобные грибы рода Candida. Препараты применяют
Данная книга рекомендована к покупке и прочтению на форуме сайта https://meduniver.com/
Рис. 38.2. Химическая структура гризеофульвина
918 |
Часть II. Частная фармакология |
внутрь, они практически не всасываются из ЖКТ и оказывают местное действие. Применяют для лечения кандидомикозов кожи, слизистых оболочек полости рта и глотки, влагалища, кишечника. С профилактической целью препараты назначают для предупреждения развития кандидоза при применении антибиотиков широкого спектра действия. При приеме препаратов могут наблюдаться аллергические реакции, диспепсические расстройства.
Натамицин (пимафуцин♠) — тетраеновый полиеновый антибиотик, продуцируемый Streptomyces natalensis. Обладает широким спектром активности и фунгицидным характером действия. При местном применении эффективен преимущественно в отношении грибов рода Candida, дерматомицетов (Trichophyton, Microsporum, Epidermophyton), трихомонад. При приеме внутрь практически не всасывается из ЖКТ. Применяют для лечения кандидомикозов кожи, слизистых оболочек полости рта и глотки, влагалища, кишечника, трихомонадного вульвовагинита, в качестве дополнительного средства при лечении дерматомикозов гризеофульвином.
Гризеофульвин — антибиотик, продуцируемый Penicillium griseofulvum (рис. 38.2). По химическому строению он отличается от полиеновых антибиотиков. Гризеофульвин обладает узким спектром активности (грибыдерматофиты) и эффективен только при дерматомикозах. Гризеофульвин угнетает митоз грибков. В микротрубочках грибов препарат взаимодействует с тубулином и белком, связанным с микротрубочками, и тем самым нарушает формирование веретена деления. Препарат также угнетает синтез РНК и ДНК грибов. В итоге препарат нарушает процесс деления грибковых клеток, т.е. оказывает фунгистатическое действие. Гризеофульвин накапливается в кератинсодержащих клетках кожи, волос и ногтей, прочно связывается с вновь образованным кератином, тем самым предотвращая поражение грибком новых формирующихся клеток. Постепенно происходит слущивание инфицированных клеток и их полная замена. Лечебный эффект развивается медленно: при инфекциях кожи и волос 
в течение 2–6 нед, ногтей — 6–12 мес. Гризеофульвин хорошо всасывается
из ЖКТ, особенно при приеме с жирной пищей. Гризеофульвин применяют при поражениях стоп, кистей, кожи головы, волос и ногтей.
Гризеофульвин — индуктор микросомальных ферментов печени (цитохрома
Глава 38. Противогрибковые средства |
919 |
Р-450), поэтому ускоряет метаболизм, а значит, ослабляет действие антикоагулянтов непрямого действия, глюкокортикоидов, эстрогенсодежащих пероральных контрацептивов. Гризеофульвин может усугубить течение перемежающейся порфирии, усиливает токсические эффекты спирта этилового.
К побочным эффектам относят:
●головную боль, головокружение, спутанность сознания, нарушение ближнего зрения, периферические невриты;
●тошноту, рвоту, диарею, изжогу, сухость во рту, стоматит;
●лейкопению, нейтропению и моноцитоз;
●нарушение функции печени (повышение уровня трансаминаз, желтуха);
●альбуминурию;
●сывороточную болезнь, ангионевротический отек, эксфолиативный дерматит, токсический эпидермальный некролиз.
38.2. СИНТЕТИЧЕСКИЕ ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ СРЕДСТВА
Флуцитозин (фторцитозин♠) — 4-амино-5-фторпиримидин, ингибитор синтеза нуклеиновых кислот грибов (рис. 38.3).
|
Флуцитозин захватывается грибковыми |
|
клетками при участии специфического транс- |
|
портера — цитозинпермеазы, присутствующей |
|
только в мембранах грибов. Клетки млекопи- |
Рис. 38.3. Химическая |
тающих лишены этого переносчика. Внутри |
структура флуцитозина |
грибковых клеток фермент цитозиндезами- |
|
наза преобразует флуцитозин в 5-фторурацил |
(5-ФУ). 5-ФУ — антиметаболит, используется в противоопухолевой химиотерапии. Последующие реакции превращают 5-ФУ в 5-фтор-2- диоксиуридиловую кислоту (5-ФдУМФ) — ингибитор тимидилатсинтазы. Ингибирование тимидилатсинтазы приводит к нарушению синтеза пиримидинов, угнетению синтеза ДНК и делению клеток (рис. 38.4). Одновременно 5-фтор-уридин-5´-трифосфат инкорпорируется в РНК вместо урацила, нарушается синтез белков. Флуцитозин обладает фунгистатическим действием в большинстве случаев. Хотя клетки млекопитающих и лишены цитозинпермеазы и цитозиндезаминазы, грибки и бактерии в кишечнике макроорганизма превращают флуцитозин
в5-фторурацил, который может вызывать неблагоприятные эффекты
вклетках человека.
Данная книга рекомендована к покупке и прочтению на форуме сайта https://meduniver.com/
920 |
|
|
|
Часть II. Частная фармакология |
|
|
флуцитозин |
цитозинпермеаза |
|
|
мембрана клетки |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
флуцитозин
цитозиндезаминаза
|
|
5-фторурацил |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
5-ФУРМФ |
|
|
|
|
|
|
рибонуклеотид- |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
редуктаза |
|
5-ФУДФ |
|
|
5-ФдУМФ |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
5-ФУТФ |
тимидилатсинтаза |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
дУМФ |
|
|
|
|
|
|
дТМФ |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
РНК |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
5-ФУРМФ — 5-фторурацил-рибозомонофосфат |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
ДНК |
5-ФУДФ |
— 5-фторуридин-5/-дифосфат |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
5-ФУТФ |
— 5-фторуридин-5/-трифосфат |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
5-ФдУМФ — 5-фтор-уридинмонофосфат-5-фтор- |
|
|
|
|
|
|
|
|
2/-диоксиуридиловая кислота |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
дУМФ |
— диоксиуридин-5/-монофосфат |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
дТМФ |
— диокситимидин-5/-монофосфат |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Рис. 38.4. Механизм действия флуцитозина
Спектр действия флуцитозина при монотерапии ограничивается системным кандидозом, криптококкозом и хромомикозом. Препарат применяют внутривенно капельно или внутрь каждые 6 ч. Фармакокинетическое преимущество флуцитозина — его большой объем распределения, с высокой степенью проникновения в ЦНС, глаза и мочевые пути. Концентрация препарата в спинномозговой жидкости составляет 65–90%.
Глава 38. Противогрибковые средства |
921 |
Амфотерицин В потенцирует действие флуцитозина. Механизм этого синергитического взаимодействия, вероятно, заключается в усилении поглощения флуцитозина грибковыми клетками в связи с амфотерицининдуцированным повреждением грибковой плазматической мембраны. Комбинированное применение этих препаратов позволяет уменьшить терапевтическую дозу амфотерицина В и, тем самым, его побочные эффекты. Совместное применение препаратов сокращает продолжительность курса лечения, предотвращает развитие устойчивости возбудителей, наблюдаемой при монотерапии флуцитозином. Применение этой комбинации особенно эффективно при лечении криптококкозного менингоэнцефалита и эндокардита, аспергиллеза, а также при кандидамикозе ЦНС, мочевыводящих путей.
Побочные эффекты:
●гематологические реакции — лейкопении и тромбоцитопения;
●тошнота, рвота, диарея;
●дисфункция печени;
●кожные сыпи.
Флуцитозин противопоказан при беременности.
38.2.1. Азолы
Механизм действия азолов (производные имидазола и триазола) и тербинафина связан с нарушением образования эргостерола в грибковой клетке. Эти препараты ингибируют ключевые ферменты биосинтеза эргостерина (рис. 38.5).
14-α-деметилаза входит в группу ферментов, известных под общим названием «цитохром Р450». Все ферменты группы цитохрома Р450 содержат гематиновый железосодержащий пигмент. Азолы связываются с атомом железа гематиновой группы и инактивируют 14-α-деметилазу, что приводит к нарушению синтеза эргостерола и накоплению ланостерола и других стеролов. Их включение в мембрану вместо эргостерола значительно нарушает структуру и функцию клеточной мембраны грибов.
Снижениесинтезаэргостерола,атакженакопление14α-метилстеролов разрушает плотно упакованные ацильные цепи фосфолипидов мембран грибов. Дестабилизация грибковой мембраны приводит к дисфункции мембранных ферментов, в том числе участвующих в цепи транспорта электронов, и в конечном итоге к гибели клеток. Азолы не являются полностью избирательно действующими на грибковую систему ферментов цитохрома Р-450. Они могут также угнетать ферменты Р450 печени. В связи с тем, что степень угнетения печеночных ферментов Р450
Данная книга рекомендована к покупке и прочтению на форуме сайта https://meduniver.com/
