Нафциллин более эффективен, чем оксациллин, в отношении стафилококков, резистентных к бензилпенициллину. Клоксациллин и флуклоксациллин по сравнению с оксациллином создают более высокую концентрацию в сыворотке крови.
Нозокомиальные и внебольничные штаммы Staphylococcus aureus выработали устойчивость к оксациллину/метициллину. Такие штаммы стафилококков получили название метициллин-резистентных (MRSA). Препараты выбора при инфекциях, вызванных MRSA, — ванкомицин или линезолид.
Спектр действия полусинтетических пенициллинов определяется рядом факторов. Поскольку бактериальные транспептидазы находятся в периплазматическом пространстве между цитоплазматической мембраной и клеточной стенкой, β-лактамы должны пересечь клеточную стенку, а в случае грамотрицательных бактерий еще и наружную мембрану для воздействия на мишень.
Таким образом, спектр действия β-лактамов определяется двумя факторами: степенью проникновения через наружную мембрану и клеточную стенку, а в периплазматическом пространстве — их способностью к связыванию со специфическими транспептидазами. Гидрофильные и (в меньшей степени) гидрофобные вещества диффундируют через толстый слой муреина грамположительных бактерий, а в грамотрицательных бактериях гидрофильные вещества гораздо легче проникают через наружную мембрану через поры по сравнению с гидрофобными веществами. В связи с этим гидрофильные вещества, такие как ампициллин, амоксициллин, и особенно пиперациллин, тикарциллин, карбенициллин и мезлоциллин имеют расширенный спектр действия, тогда как гидрофобные вещества, такие как оксациллин, клоксациллин, диклоксациллин, нафциллин, метициллин и бензилпенициллин обладают узким спектром действия, что определяет изначальную устойчивость грамотрицательных бактерий к β-лактамным антибиотикам. Точно так же внутриклеточные бактерии, такие как хламидии (живущие в клетках человеческого организма), изначально устойчивы к β-лактамам, так как в клетках млекопитающих, как правило, нет механизмов поглощения β-лактамов, а также потому, что эти бактерии, как правило, либо обладают уникальной архитектурой клеточной стенки, либо клеточная стенка у них совсем отсутствует.
Второй фактор, определяющий спектр действия β-лактамов, — это степень, с которой препарат после попадания в периплазматическое пространство угнетает определенную транспептидазу. В значительной степени это зависит от аффинитета β-лактамных антибиотиков к транспептидазе. Как было отмечено выше, в бактериях, как правило, находится несколько
Глава 37. Антибактериальные химиотерапевтические средства
843
транспептидаз, отличающихся только субстратной специфичностью и активностью образования поперечных связей между соседними цепочками пептидогликана; эти различия особенно существенны между палочками и кокками. Большинство β-лактамов обладают избирательностью действия к нескольким различным транспептидазам, однако такие как метициллин, эффективный в отношении S. aureus, специфичны только к одной.
Аминопенициллины. Аминопенициллины — ампициллин и амоксициллин — отличаются от препаратов бензилпенициллина более широким спектром действия, а также кислотоустойчивостью. Спектр действия аминопенициллинов включает как грамположительные, так и грамотрицательные микроорганизмы.
В отличие от биосинтетических и антистафилококковых пенициллинов аминопенициллины:
●действуют на ряд грамотрицательных бактерий — кишечную палочку, индолотрицательные виды протея (Р. mirabilis), сальмонеллы, шигеллы (последние часто резистентны), гемофильную палочку. Для этих бактерий характерен низкий уровень продукции хромосомных β-лактамаз;
●более активны в отношении энтерококков и листерий;
●менее активны против стрептококков, спирохет, анаэробов, стафилококков, чувствительных к бензилпенициллину.
Аминопенициллины подвержены гидролизу всеми β-лактамазами грамположительных и грамотрицательных бактерий. Не активны против грамотрицательных возбудителей нозокомиальных инфекций, таких как синегнойная палочка (P. aeruginosa), клебсиеллы, серрации и многие другие. В структуре аминопенициллинов присутствуют положительно заряженные аминогруппы в боковой цепи. Этот положительный заряд способствует диффузии через пориновые каналы грамотрицательных бактерий, но не придает устойчивость к β-лактамазам.
Аминопенициллины применяют при острых бактериальных инфекциях верхних дыхательных путей и ЛОР-органов, коклюше, сепсисе, бактериальном менингите, кишечных инфекциях, инфекциях желче- и мочевыводящих путей, инфекциях почек, а также для эрадикации Helicobacter pylori при язвенной болезни желудка. Внутривенно вводимый ампициллин используют чаще всего для лечения инвазивных энтерококковых инфекций и Listeria meningitis; перорально вводимый амоксициллин используют для лечения неосложненных инфекций ушей, носа и горла, в целях предотвращения эндокардита у пациентов с высоким уровнем риска, проходящих стоматологическое лечение и в качестве одного из компонентов комбинированной терапии инфекций, вызванных Helicobacter pylori.
Данная книга рекомендована к покупке и прочтению на форуме сайта https://meduniver.com/
844
Часть II. Частная фармакология
Ампициллин (см. рис. 37.5) устойчив в кислой среде желудка, из ЖКТ всасывается неполно (30–40%), поэтому более эффективен при кишечных инфекциях. Прием пищи снижает всасывание препарата в кишечнике. В плазме крови незначительно (до 15–20%) связывается с белками, плохо проникает через ГЭБ. Из организма выводится с мочой и желчью, где создаются высокие концентрации препарата. Препарат вводят внутрь и парентерально (внутривенно, внутримышечно). Продолжительность действия — 6 ч.
В качестве антибиотика второго ряда ампициллин используют при брюшном тифе, бациллярной дизентерии, препарат выбора — при листериозе (менингит, эндокардит, сепсис новорожденных).
Амоксициллин по сравнению с ампициллином всасывается в ЖКТ в 2–2,5 раза лучше, чем ампициллин, биодоступность — 90–95%, создает более высокие и стабильные концентрации в плазме крови, не зависит от приема пищи. В нижних отделах кишечника концентрация препарата низкая, поэтому препарат не применяют при кишечных инфекциях (шигеллез, сальмонеллез). Амоксициллин применяют только внутрь. Более эффективен, чем ампициллин в отношении H. pylori, но уступает ампициллину в отношении шигелл. Из всех пероральных бета-лактамов амоксициллин обладает наибольшей активностью в отношении Streptococcus pneumoniae, устойчивого к природным пенициллинам.
Спектр действия обоих препаратов расширяется, и они приобретают устойчивость к гидролизу β-лактамазами при комбинированном применении с ингибиторами β-лактамаз: клавулановой кислотой (с амоксициллином) или сульбактамом (с ампициллином).
Карбоксипенициллины. Карбоксипенициллины так же, как и аминопенициллины, антибиотики широкого спектра действия, но уступают им по эффективности. Карбоксильная группа боковой цепи придает отрицательный заряд, что обеспечивает устойчивость к некоторым β-лактамазам, но в меньшей степени, чем положительно заряженная аминогруппа, облегчает диффузию через пориновые каналы. Для повышения диффузии препаратов используют высокие дозы. Карбоксипенициллины эффективны в отношении многих бактерий семейства Enterobacteriaceae (за исключением Klebsiella spp., Proteus vulgaris,
C. diversus, Enterococcus faecalis). Устойчивость антибиотиков этой группы к Enterobacter и Pseudomonas, продуцирующих хромосомные β-лактамазы, добавляет эти организмы в спектр действия карбоксипенициллинов. Эта группа включает карбенициллин, карфециллин и тикарциллин. Препараты применяют также при инфекциях, вызванных синегнойной палочкой.
Глава 37. Антибактериальные химиотерапевтические средства
845
Карбенициллин — производное 6-аминопенициллановой кислоты, разрушается β-лактамазами, плохо всасывается в ЖКТ, поэтому его вводят внутримышечно и внутривенно. Через ГЭБ не проникает. Около 50% препарата связывается с белками плазмы крови. Выводится преимущественно почками. Применяют 4–6 раз в день.
Карбенициллин вызывает побочные эффекты, характерные для других пенициллинов, — реакции гиперчувствительности (анафилактический шок, крапивница, ангионевротический отек и сыпи), в дополнение к ним:
●гипернатриемию (препарат выпускают в виде динатриевой соли), которая может привести к развитию хронической сердечной недостаточности;
●гипокалиемию как следствие обязательного выведения катионов вместе с большим количеством не реабсорбирующегося аниона карбенициллина в дистальных почечных канальцах;
●кровоточивость как результат снижения агрегации тромбоцитов. Карфециллин — фениловый эфир карбенициллина. В отличие от кар-
бенициллина кислотоустойчив, хорошо всасывается при приеме внутрь, поэтому его принимают внутрь 3 раза в сутки.
Тикарциллин активнее карбенициллина, особенно по воздействию на синегнойную палочку, плохо всасывается в ЖКТ, поэтому его вводят внутримышечно и внутривенно 4–6 раз в день.
Уреидопенициллины. К препаратам этой группы относят азлоциллин, пиперациллин и мезлоциллин. Антимикробная активность карбоксипенициллинов и уреидопенициллинов примерно одинакова (в отношении клебсиел и грамположительных бактерий более активны уреидопенициллины). Разрушаются β-лактамазами стафилококков и грамотрицательных бактерий. Уреидопенициллины в 4–8 раз превосходят карбоксипенициллины по активности в отношении синегнойной палочки; вводят их парентерально.
Главное достоинство карбокси- и уреидопенициллинов — активность в отношении синегнойной палочки, в связи с чем эти пенициллины получили название «антисинегнойные». Основные показания для препаратов этой группы — инфекции, вызванные синегнойной палочкой, протеем, кишечной палочкой (сепсис, раневые инфекции, пневмонии, инфекции мочевыделительной системы, брюшной полости и малого таза и др.).
По эффективности действия на синегнойную палочку «антисинегнойные» пенициллины располагаются следующим образом:
Данная книга рекомендована к покупке и прочтению на форуме сайта https://meduniver.com/
846
Часть II. Частная фармакология
Комбинированные препараты, содержащие пенициллины и ингибиторы β-лактамаз
Все полусинтетические пенициллины широкого спектра действия разрушаются бактериальными β-лактамазами (пенициллиназами), поэтому их целесообразно комбинировать с ингибиторами β-лактамаз. Ингибиторы β-лактамаз, такие как клавулановая кислота, сульбактам и тазобактам, в своей структуре содержат β-лактамное кольцо, но обладают слабыми антибактериальными свойствами. Более того, они связываются с β-лактамазами и необратимо инактивируют их, тем самым предотвращая гидролиз антибиотиков. Комбинированные препараты получили название ингибиторозащищенных пенициллинов. В отличие от монопрепаратов, антимикробный спектр ингибиторозащищенных пенициллинов расширяется в отношении стафилококков, клебсиелл, гемофильной палочки, моракселл, шигелл, сальмонелл, а также анаэробов группы
Bacteroides fragilis.
Фармацевтическая промышленность выпускает следующие комбинированные препараты:
Наиболее широкий спектр антимикробной активности характерен для пиперациллина + тазобактама.
Нежелательные реакции:
●реакции гиперчувствительности: крапивница, сыпь, бронхоспазм, отек Квинке и анафилактический шок. В процессе метаболизма образуется пенициллоевая кислота, соединяющаяся с аминогруппами белков. В результате образуется комплекс гаптен–носитель, приобретающий иммуногенные свойства;
●ЖКТ: боль в животе, тошнота, рвота, диарея, псевдомембранозный колит (потенциально угрожающее жизни осложнение);
●местные реакции: болезненность и инфильтрат при внутримышечном введении, флебит при внутривенном введении;
●кандидоз полости рта, вагинальный кандидоз.
Цефалоспорины
Цефалоспорины — группа природных и полусинтетических антибиотиков, имеющих в своей основе 7-аминоцефалоспорановую кислоту. В свою очередь 7-аминоцефалоспорановая кислота состоит из β-лак- тамного и дигидротиазинового колец (рис. 37.6).
Глава 37. Антибактериальные химиотерапевтические средства
847
Сходство химической структуры цефа-
лоспоринов с пенициллинами определяет
одинаковый механизм и тип антибактери-
ального действия, высокую эффективность,
низкую токсичность для макроорганизма,
а также перекрестные аллергические ре-
Рис. 37.6. Химическая струк-
акции с пенициллинами. Отличительные
особенности цефалоспоринов — их устой-
тура 7-аминоцефалоспорано-
вой кислоты
чивость к β-лактамазам и широкий спектр
антимикробного действия.
Цефалоспорины — антибиотики широкого спектра действия. Механизм действия цефалоспоринов — угнетение транспептидазы,
в результате нарушается образование пептидогликана, уменьшается прочность клеточной стенки бактерий, что приводит к их гибели и обусловливает бактерицидный характер действия.
Цефалоспорины классифицируют по поколениям, внутри которых выделяют препараты для парентерального и энтерального введения (табл. 37.5).
Таблица 37.5. Классификация цефалоспоринов
Пути введения
Поколения цефалоспоринов
I
II
III
IV
Парентеральный,
Цефазолин
Цефуроксим.
Цефотаксим.
Цефепим.
внутримышечно
Цефокситин.
Цефтриаксон.
Цефпиром
Цефамандол.
Цефтазидим.
Цефотетан
Цефоперазон
Пероральный
Цефалексин.
Цефуроксима
Цефиксим
–
Цефадроксил
аксетил♠.
Цефаклор
В ряду от I к IV поколению цефалоспоринов спектр действия расширяется, повышается эффективность в отношении грамотрицательных бактерий и наблюдается небольшое понижение активности в отношении грамположительных микроорганизмов. Особенность цефалоспоринов — отсутствие действия на энтерококки.
Цефалоспорины I поколения
Цефалоспорины I поколения обладают широким спектром действия с преимущественным влиянием на грамположительную флору, а также грамотрицательные палочки Proteus mirabilis и E. coli, вызывающие ин-
Данная книга рекомендована к покупке и прочтению на форуме сайта https://meduniver.com/
848
Часть II. Частная фармакология
фекции мочевыводящих путей, а также на Klebsiella pneumoniae, вызывающую пневмонии и инфекции мочевыводящих путей. Эти препараты чувствительны ко многим β-лактамазам грамотрицательных микроорганизмов, но устойчивы к хромосомной β-лактамазе К. pneumoniae и обычной β-лактамазе стафилококков. Цефалексин и цефазолин используют для лечения инфекций кожи и мягких тканей, при тонзиллофарингите; цефазолин также применяют для профилактики послеоперационных осложнений.
К препаратам I поколения устойчивы синегнойная палочка, листерии, энтерококки и бактероиды.
Цефазолин (кефзол♠) при парентеральном введении хорошо проникает в различные органы и ткани, но плохо проходит через ГЭБ. Разрушается в ЖКТ, поэтому вводится внутривенно или внутримышечно 3–4 раза в сутки. Выделяется почками в неизмененном виде, создает высокие концентрации в моче.
Цефалексин (кефлекс♠) и цефадроксил (дурацеф♠) хорошо всасываются из ЖКТ, назначаются внутрь. Терапевтическая концентрация цефалексина в крови после однократного введения сохраняется в течение 4–6 ч. Бактерицидная концентрация цефадроксила поддерживается в крови в течение 12 ч.
Цефалоспорины II поколения
Цефалоспорины II поколения отличаются от препаратов I поколения более высокой активностью в отношении грамотрицательных микроорганизмов (кишечной палочки, протея, сальмонелл, шигелл), несколько меньшей эффективностью в отношении грамположительных бактерий. Спектр расширяется за счет трех грамотрицательных микроорганизмов —
Haemophilus influenza, некоторых штаммов Enterobacter aerogenes и Neisseria. Цефалоспорины II поколения могут быть разделены на две группы:
●цефуроксим, представляющий первую группу, имеет повышенную активность в отношении H. influenzae по сравнению с первым поколением цефалоспоринов;
●цефотетан и цефокситин, составляющие вторую группу, демонстрируют повышенную активность в отношении бактероидов.
II поколение цефалоспоринов обычно более устойчиво к большему количеству β-лактамаз, чем первое поколение цефалоспоринов; как и цефалоспорины I поколения, не действуют на синегнойную палочку.
Цефалоспорины II поколения применяют при бактериальных инфекциях верхних и нижних дыхательных путей, инфекциях мочевыводящих путей, инфекциях кожи, мягких тканей, костей и суставов, а также для пе-
Глава 37. Антибактериальные химиотерапевтические средства
849
риоперационной антибиотикопрофилактики в хирургии. Цефуроксим часто используют для лечения внебольничной пневмонии, а цефотетан применяют для лечения интраабдоминальных и воспалительных заболеваний органов малого таза. Побочные эффекты этих препаратов включают диарею, небольшое повышение уровня печеночных ферментов и реакции гиперчувствительности; редко вызывают агранулоцитоз и интерстициальный нефрит.
Цефуроксим (кетоцеф♠), цефокситин, цефамандол вводят внутримышечно или внутривенно каждые 8 ч. При парентеральном введении хорошо проникают во многие органы и ткани, в том числе через ГЭБ (при воспалении). Выводятся преимущественно почками.
Цефуроксима аксетил♠ (зиннат♠) — производное цефуроксима для приема внутрь, пролекарство. Назначают 2 раза в сут.
Цефаклор хорошо всасывается из ЖКТ, проникает во многие органы и ткани, через ГЭБ не проходит, выводится с мочой. Назначают 3 раза в сутки.
Цефалоспорины III поколения
Цефалоспорины III поколения отличаются расширенным спектром в отношении большинства грамотрицательных бактерий, в том числе резистентных к другим антибиотикам. Они активны в отношении бактерий кишечной группы (E. coli, индол-положительные Proteus, Klebsiella,
Enterobacter, Serratia и Citrobacter), а также Neisseria и H. influenzae. Цефалоспорины III поколения менее активны в отношении грамположительных организмов в сравнении с I–II поколением препаратов. Несмотря на это, они обладают хорошей активностью в отношении пенициллинорезистентного S. pneumoniae (хотя к цефалоспоринам также возможно развитие устойчивости). Некоторые из цефалоспоринов III поколения (цефтазидим, цефоперазон) действуют на синегнойную палочку. III поколение цефалоспоринов устойчивы ко многим β-лактамазам грамотрицательных микроорганизмов.
Распространенные показания к применению включают инфекции нижних дыхательных путей, мочевыводящих путей, кожи, мягких тканей, кишечные инфекции, внебольничный менингит, вызванный S. pneumoniae, неосложненную гонококковую инфекцию, эндокардит с отрицательным результатом посева крови и осложненную болезнь Лайма.
Цефотаксим (клафоран♠), цефтриаксон (лонгацеф♠) и цефоперазон (цефобид♠) хорошо проникают в различные ткани и проходят через ГЭБ, применяются при менингитах. Цефотаксим и цефоперазон назначают 2 раза в сутки.
Данная книга рекомендована к покупке и прочтению на форуме сайта https://meduniver.com/
850
Часть II. Частная фармакология
Цефтриаксон по спектру активности сходен с цефотаксимом, но имеет более длительную продолжительность действия, вводится 1 раз в сутки. Средство выбора при лечении гонореи.
По эффективности воздействия на синегнойную палочку цефалоспорины располагаются в следующем порядке:
Цефтазидим (фортум♠) и цефоперазон применяют преимущественно при инфекциях, вызванных синегнойной палочкой.
Цефалоспорины IV поколения
Цефалоспорины IV поколения обладают еще более широким спектром антимикробного действия, чем препараты III поколения. Они более эффективны в отношении грамположительных кокков. Для них характерны более высокая устойчивость к действию β-лактамаз микроорганизмов, высокая эффективность в отношении синегнойной палочки.
Цефалоспорины IV поколения применяют при тяжелых нозокомиальных инфекциях, вызванных полирезистентной микрофлорой, инфекциях нижних дыхательных путей (пневмония, абсцесс легкого, эмпиема плевры), а также для лечения инфекций у пациентов с нейтропенией и иммунодефицитом.
Цефепим (максипим♠) и цефпиром (кейтен♠) при парентеральном введении хорошо проникают во многие органы и ткани, проникают через ГЭБ. Выводятся преимущественно в неизмененном виде через почки. Применяют внутримышечно и внутривенно 2–3 раза в сутки.
Побочные эффекты цефалоспоринов:
●аллергические реакции (крапивница, лихорадка, сывороточная болезнь, анафилактический шок). Больным, имеющим в анамнезе аллергические реакции на пенициллины, нельзя назначать цефалоспорины;
●нарушение функции почек (характерно для цефалоспоринов I поколения);
●суперинфекция, псевдомембранозный колит;
●лейкопения;
●нарушение функции печени;
●диарея (чаще при применении цефоперазона);
●судороги;
●флебиты при внутривенном введении;
●стоматит, глоссит (кандидоз полости рта).
Глава 37. Антибактериальные химиотерапевтические средства
851
ЦефотетаницефоперазонсодержатвструктуреN-метилтиотетразоловую боковую цепь, являющуюся причиной двух уникальных побочных эффектов. Первый — синдром алкогольной непереносимости, известный как дисульфирамоподобная реакция (дисульфирам — препарат, который угнетает метаболизм алкоголя). Второй включает в себя воздействие на метаболизм витамина K и выражается в снижении синтеза витамин K-зависимых факторов свертывания крови, что приводит к геморрагическому синдрому. Эти эффекты определяются блокадой соответствующих ферментов. Таким образом, цефотетан и цефоперазон следует использовать с осторожностью у пациентов, принимающих варфарин, и у пациентов с нарушениями свертывания крови. Цефотетан, как и большинство цефалоспоринов, также может вызывать антитело-опосредованный гемолиз.
Препараты, содержащие цефалоспорины и ингибиторы β-лактамаз
К этой группе относят цефоперазон/сульбактам (сульперазон♠). Сульбактам защищает цефоперазон от гидролиза β-лактамазами.
Спектр действия расширен за счет анаэробных микроорганизмов и штаммов энтеробактерий, продуцирующих β-лактамазы. Применяют при тяжелых нозокомиальных инфекциях, вызванных полирезистентной и смешанной (аэробно-анаэробной) микрофлорой, инфекциях малого таза, ЖКТ, нижних дыхательных путей (пневмония, абсцесс легкого, эмпиема плевры), осложненных инфекциях мочевыводящих путей, сепсисе, а также для лечения инфекций у пациентов с нейтропенией и иммунодефицитом.
Карбапенемы
Карбапенемы — синтетические β-лактамные антибиотики. В отличие от пенициллинов содержат в тиазолидиновом кольце не атом серы, а метильную группу.
Они характеризуются более высокой устойчивостью к действию β-лактамаз и обладают сверхшироким спектром антибактериального действия, включая грамположительные и грамотрицательные аэробы и анаэробы, а также штаммы, устойчивые к цефалоспоринам III и IV поколений. Нарушают синтез клеточной стенки бактерий (структурное сходство с D-аланин-D-аланином обеспечивает связывание со специфическими пенициллинсвязывающими белками, что приводит к угнетению транспептидазы, нарушению образования поперечных сшивок между цепочками пептидогликана, повышению активности аутолитических ферментов клеточной стенки, что вызывает ее повреждение), поэтому приводят к бактерицидному эффекту.
Данная книга рекомендована к покупке и прочтению на форуме сайта https://meduniver.com/
