ны с белками теплового шока (шаперонами). Под действием гормона происходят отсоединение этих белков, фосфорилирование рецепторов, что приводит к образованию гомо- и гетеродимеров, избирательно реагирующих с прогестерон-чувствительными регуляторными элементами генов-мишеней. В результате происходит активация транскрипции специфических генов, что обусловливает физиологические и морфологические изменения в органах-мишенях.
Эффекты прогестерона
●Влияние на матку. Прогестерон вызывает секреторную трансформацию эндометрия и способствует образованию густой и вязкой шеечной слизи, что препятствует проникновению в матку сперматозоидов. Снижая сократимость гладкой мускулатуры миометрия, он способствует сохранению беременности.
●Влияние на молочные железы. Прогестерон стимулирует их рост, подготавливая к секреторной активности.
●Влияние на обмен веществ:
—увеличение содержания гликогена в печени;
—активация выделения инсулина в ответ на прием углеводов;
—накопление жиров за счет повышения активности липопротеинлипазы;
—уменьшение реабсорбции ионов натрия за счет конкуренции с альдостероном за связь с рецепторами;
—в печени происходит инактивация прогестерона с образованием сульфатов и глюкуронидов, которые выводятся с мочой.
Выделяют природные и синтетические гестагенные препараты. К природным гестагенным препаратам относят прогестерон. Синтетические гестагенные препараты представлены 3 группами.
●Производные прогестерона —медроксипрогестерон,мегестрол,дидроге- стерон, ципротерон (андрокур♠). Введение метильной группы в 6-м положении молекулы прогестерона позволило получить препараты, активные при назначении внутрь (медроксипрогестерон и мегестрол).
●Производные 19-нортестостерона (19-норпрогестагены) — соединения, в которых метильная группа в молекуле прогестерона в положении С19 заменена на водород:
—без этинильного остатка в положении С17 — диеногест.
●Производные спиронолактона — дроспиренон.
Глава 31. Препараты гормонов, их синтетических заменителей и антагонистов
723
Препараты гестагенов обладают аффинитетом преимущественно в отношении гестагенных рецепторов, однако в той или иной степени они могут образовывать связь с другими типами стероидных рецепторов (андрогенными, эстрогенными, минералокортикоидными), что определяет особенности их действия.
В табл. 31.4 представлены фармакологические эффекты препаратов гестагенных гормонов.
●Гестагенный эффект обусловлен стимуляцией прогестероновых рецепторов и проявляется в способности подавлять выделение гонадотропных гормонов гипофиза по принципу отрицательной обратной связи, вызывать секреторную трансформацию эндометрия и способствовать сохранению беременности. Гестагенная активность наиболее выражена у производных 19-нортестостерона.
●Эстрогенный эффект отмечают у норэтистерона, поскольку при его первом прохождении через печень образуются метаболиты с эстрогенной активностью.
●Антиэстрогенный эффект отмечают у большинства синтетических гестагенов (кроме диеногеста и дроспиренона). Наличие
Данная книга рекомендована к покупке и прочтению на форуме сайта https://meduniver.com/
724
Часть II. Частная фармакология
антиэстрогенного эффекта нежелательно при проведении заместительной гормонотерапии в комбинации с эстрогенами изза уменьшения положительных эффектов эстрогенов (повышение содержания ЛПВП и снижение ЛПНП, торможение резорбции костной ткани и др.).
●Андрогенный эффект оказывают производные 19-нортестостерона (кроме диеногеста). Наличие андрогенной активности у гестагенов имеет свои положительные и отрицательные стороны: положительный момент — эффективность при слабости, астенизации, снижении либидо; отрицательный — увеличение массы тела, повышение уровня ЛПНП и снижения ЛПВП. Андрогенный эффект установлен у ципротерона, диеногеста, дроспиренона; эти препараты снижают андрогензависимую секрецию сальных желез и устраняют действие андрогенов на волосяные фолликулы.
●Антиминералокортикоидный эффект оказывает только один синте-
тический гестаген — дроспиренон, входящий в состав комбинированного орального контрацептива ярина♠ (содержит 30 мкг этинилэстрадиола и 3 мг дроспиренона). Дроспиренон конкурентно блокирует альдостероновые рецепторы в почечных канальцах, препятствуя задержке ионов натрия и воды, вызываемой этинилэстрадиолом. В отличие от спиронолактона дроспиренон не оказывает
диуретический эффект, а только препятствует задержке жидкости, вызываемой эстрогенными препаратами.
Показания к применению гестагенных препаратов
●Контрацепция. Наиболее часто препараты гестагенов используют
вкоторых синтетические гестагены (обычно производные 19-норте- стостерона и дросперенон) используют с этинилэстрадиолом.
●Контрацепция у женщин, страдающих андрогензависимыми заболеваниями (акне, гирсутизм, себорея, андрогенная алопеция). С этой целью назначают гестагены с выраженными антиандрогенными свойствами, как правило, в составе комбинированных контрацептивов (вместе с этинилэстрадиолом).
●Заместительная гормональная терапия в климактерическом периоде.
В этом случае гестагены добавляют к эстрогенам с целью защиты эндометрия от пролиферативного действия эстрогенов и профилактики развития гиперплазии и рака эндометрия.
●Все формы эндокринного невынашивания беременности с целью профилактики синдрома потери плода (назначают производные прогестерона — дидрогестерон).
Глава 31. Препараты гормонов, их синтетических заменителей и антагонистов
Гестагенные препараты назначают в качестве вспомогательных пре-
паратов.
Побочные эффекты:
●бессонница;
●депрессия;
●нарушение менструального цикла;
●увеличение массы тела.
Антигестагенные препараты
К антигестагенным препаратам относят мифепристон (производное 19-норэтистерона). Препарат уменьшает действие прогестерона, конкурируя за связь с прогестероновыми рецепторами.
Показания к применению
●Прерывание беременности в I триместре. С этой целью мифепристон назначают однократно внутрь, а через 48 ч применяют один из препаратов простагландина Е — мизопростол (перорально) или динопрост (интравагинально). Препараты простагландинов применяют для усиления сокращения миометрия.
●Для расширения шейки матки у пациенток с доношенной беременностью при подготовке к родам.
●Посткоитальная контрацепция. Мифепристон подавляет овуляцию. Использовать мифепристон разрешено только врачам, которые могут
определить срок беременности, исключить внематочную беременность и в случае тяжелого кровотечения оказать хирургическую помощь.
Гормональные контрацептивные средства
Гормональные контрацептивные средства используют для предупреждения нежелательной беременности. Их подразделяют на несколько групп:
●комбинированные эстроген-гестагенные препараты;
Данная книга рекомендована к покупке и прочтению на форуме сайта https://meduniver.com/
Эти препараты содержат эстроген (чаще всего этинилэстрадиол) и синтетический гестаген. Экзогенные эстрогены в пролиферативную фазу менструального цикла по принципу отрицательной обратной связи угнетают выработку ФСГ гипофиза, что замедляет рост и созревание фолликулов в яичниках. Экзогенные гестагены угнетают выделение ЛГ гипофиза, что приводит к подавлению овуляции. Кроме того, под влиянием гестагенов железы шейки матки выделяют плотную вязкую слизь, затрудняющую проникновение сперматозоидов в полость матки. Снижение перистальтики маточных труб, обусловленное гестагенами, приводит к несвоевременному попаданию оплодотворенной яйцеклетки в полость матки. Под влиянием комбинированных эстроген-гестагенных препаратов возникают изменения в структуре эндометрия, что затрудняет нормальную имплантацию оплодотворенной яйцеклетки. Указанные эффекты эстрогенов и гестагенов используют для прерывания беременности.
Всоставе комбинированных пероральных контрацептивов гестагенные влияния значительно превышают эстрогенные, поэтому контрацептивное действие препаратов обусловлено в основном гестагенным компонентом. Роль эстрогенов заключается в потенцировании ингибирующего действия гестагенов на секрецию гонадотропных гормонов гипофиза.
Всвязи с тем, что систематический прием эстрогенов может способствовать развитию тромбозов (эстрогены стимулируют синтез прокоагулянтов в печени), содержание эстрогенов в таблетках обычно не превышает 35 мкг.
Выделяют 3 основных типа комбинированных пероральных контра-
цептивов по схеме комбинации эстрогена и гестагена: ●монофазные; ●двухфазные; ●трехфазные.
Монофазные контрацептивы содержат постоянную на протяжении всего цикла приема дозу эстрогена и гестагена. К монофазным препаратам, содержащим низкие дозы эстрогенов, относят:
●диане-35♠(этинилэстрадиол 35 мкг и ципротерон 2 мг);
●жанин♠ (этинилэстрадиол 30 мкг и диеногест 2 мг);
●ярина♠ (этинилэстрадиол 30 мкг и дроспиренон 3 мг);
●логест♠ (этинилэстрадиол 20 мкг и гестоден 75 мкг);
Глава 31. Препараты гормонов, их синтетических заменителей и антагонистов
727
●фемоден♠ (этинилэстрадиол 30 мкг и гестоден 75 мкг);
●минизистон♠ (этинилэстрадиол 30 мкг и левоноргестрел 125 мкг). В связи с цикличностью продукции женских половых гормонов при-
меняют двух- и трехфазные препараты.
Вдвухфазных препаратах (в настоящее время их практически не ис-
пользуют) содержание эстрогена во всех таблетках одинаково, доза гестагена увеличена во второй фазе приема. К ним относят антеовин♠ (этинилэстрадиол 50 мкг и левоноргестрел 0,05 и 0,125 мг).
Втрехфазных препаратах увеличение дозы гестагена происходит двух-
ступенчато. К ним относят:
●триквилар♠ (этинилэстрадиол 30, 40 и 30 мкг и левоноргестрел 0,05,
0,075 и 0,125 мг);
●три-мерси♠(этинилэстрадиол 35, 30 и 30 мкг и дезогестрел 0,05, 0,1 и 0,15 мг).
Комбинированные эстроген-гестагенные препараты содержат 21 таблетку (драже) в упаковке. Препараты начинают принимать с первого дня менструального цикла и принимают последовательно в одно и то же время в течение 21 дня; затем следует 7-дневный перерыв. При пропуске приема таблетки или увеличении интервала между приемами происходит снижение контрацептивной эффективности препаратов.
Наряду с контрацептивным действием некоторые комбинированные пероральные контрацептивы оказывают дополнительные благоприятные эффекты, обусловленные входящим в их состав гестагеном. Выделяют комбинированные пероральные контрацептивы, обладающие антиандрогенными свойствами (диане-35♠, жанин♠), и препараты, сочетающие антиандрогенные и антиминералокортикоидные свойства (ярина♠).
●Антиандрогенное действие комбинированных пероральных контрацептивов, содержащих ципротерон (диане-35♠) и диеногест (жанин♠), проявляется в уменьшении роста волос при гирсутизме, торможении выпадения волос при алопеции, улучшении состояния кожи при угревой сыпи и жирной себорее. В связи с этим у женщин с признаками гиперандрогении (гирсутизм, акне, жирная себорея) предпочтительнее использовать комбинированные пероральные
контрацептивы, в состав которых входят гестагены с антиандрогенными свойствами. Жанин♠ за счет содержащегося в его составе диеногеста эффективен при эндометриозе.
●Антиминералокортикоидное действие препарата ярина♠ обусловлено гестагеном дроспиреноном, препятствующим эстрогензависимой задержке жидкости. Благодаря этому эффекту дроспиренон устраняет симптомы, связанные с задержкой ионов натрия и воды
Данная книга рекомендована к покупке и прочтению на форуме сайта https://meduniver.com/
728
Часть II. Частная фармакология
(нагрубание молочных желез, увеличение массы тела, повышение АД). За счет наличия антиандрогенной активности уменьшает проявления угревой сыпи, себореи и гирсутизма. Кроме того, ярина♠ уменьшает симптомы предменструального синдрома.
Помимо предупреждения беременности комбинированные пероральные контрацептивы эффективны при нарушениях менструального цикла. У многих женщин он становится более регулярным, происходит уменьшение объема кровопотери, реже возникают железодефицитная анемия, боль внизу живота перед менструацией.
Снижение риска развития рака тела матки и яичников обусловлено гестагенами, которые блокируют митогенный эффект эстрогенов на протяжении всего цикла их приема.
●Побочные эффекты со стороны ЖКТ: тошнота, крайне редко рвота.
●Побочные эффекты со стороны репродуктивной системы: межменструальные кровянистые выделения, аменорея, нагрубание и болезненность молочных желез.
●Побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы. На фоне приема препаратов могут возникать отеки и повышаться АД.
●У некоторых женщин прием комбинированных контрацептивов вызывает головную боль.
●Этинилэстрадиол, входящий в состав пероральных контрацептивов, вызывает повышение концентрации факторов свертывания, что может способствовать образованию тромбов, как венозных, так и артериальных. Однако у здоровых некурящих женщин одновременно активируется система фибринолиза, поэтому в целом свертываемость крови практически не изменяется. У курящих женщин этот компенсаторный эффект уменьшен, из-за чего возрастает риск тромбоэмболии. По этой причине применение комбинированных оральных контрацептивов у курящих женщин противопоказано.
Гестагенные контрацептивы
Эти препараты содержат только гестагены (левоноргестрел, дезогестрел, норэтистерон и др.):
Гестагенные пероральные контрацептивы содержат микродозы
(30–500 мкг) гестагенов. По механизму действия они отличаются от комбинированных эстроген-гестагенных препаратов. Овуляция при их использовании у большинства женщин сохраняется; противозачаточное
Глава 31. Препараты гормонов, их синтетических заменителей и антагонистов
729
действие связано с повышением вязкости шеечной слизи, нарушением координированных сокращений маточных труб и процесса имплантации. Отсутствие эстрогенного компонента снижает контрацептивную эффективность «мини-пили». К основным преимуществам контрацепции с использованием пероральных гестагенных препаратов относят отсутствие эстрогензависимых осложнений.
К «мини-пили» относят экслютон♠ (500 мкг линэстренола) и чарозетта♠ (75 мкг дезогестрела).
Показания к назначению:
●послеродовая контрацепция у кормящих женщин, поскольку чистые гестагены не влияют на количество и качество материнского молока, а также на продолжительность лактации;
●контрацепция у женщин в позднем репродуктивном возрасте и у курящих женщин, но при строгом соблюдении режима приема препаратов.
Препараты принимают в постоянном режиме (ежедневно), без перерывов, по одной таблетке с первого дня менструального цикла в одно и то же время.
К внутриматочным гестагенсодержащим контрацептивам относят внутриматочную систему с левоноргестрелом (мирена♠) — полиэтиленовую Т-образную систему с мягкими гибкими горизонтальными ветвями. На ее вертикальном стержне размещен резервуар, содержащий 52 мг левоноргестрела. Покрывающая резервуар мембрана обеспечивает непрерывное выделение гормона со скоростью 20 мкг/сут. Мирену♠ вводят в полость матки, и эффект ее сохраняется на протяжении 5 лет.
Внутриматочное введение левоноргестрела подавляет пролиферацию эндометрия и способствует образованию вязкой (густой) слизи, которая предупреждает проникновение спермы в матку, угнетает подвижность и функции сперматозоидов в матке и маточных трубах. У некоторых женщин происходит угнетение овуляции. Совокупность перечисленных механизмов обеспечивает контрацептивный эффект препарата, который используют для длительной контрацепции (до 5 лет), особенно у рожавших женщин, а также с целью защиты эндометрия от гиперплазии во время заместительной терапии эстрогенами.
В связи с тем, что мирена♠ действует преимущественно локально, системные побочные эффекты (головная боль, изменение настроения, акне, гирсутизм) возникают редко.
Данная книга рекомендована к покупке и прочтению на форуме сайта https://meduniver.com/
730
Часть II. Частная фармакология
Экстренные (посткоитальные) контрацептивы
К этой группе относят препараты, которые женщина может использовать для предупреждения беременности после полового акта без предохранения. Экстренную контрацепцию нельзя рекомендовать в качестве способа постоянного предохранения от беременности даже при редких половых актах.
Механизм действия посткоитальных контрацептивов — подавление или задержка овуляции, нарушение процессов оплодотворения, транспорта и имплантации яйцеклетки. Известно, что жизнеспособность сперматозоидов в половом тракте женщины сохраняется от 3 до 7 сут, а неоплодотворенной яйцеклетки — 12–24 ч. В связи с этим назначать посткоитальные контрацептивы целесообразно в первые 24–72 ч после полового контакта.
Для экстренной гормональной контрацепции применяют:
●эстрогены;
●комбинированные эстроген-гестагенные препараты;
●гестагены;
●даназол;
●мифепристон.
Экстренная контрацепция эстрогенами (этинилэстрадиол 0,5 мг в течение 5 дней) высокоэффективна, однако часто возникают побочные эффекты в виде тошноты. Кроме того, возможны осложнения, связанные с гиперкоагуляцией и риском тромбообразования.
Комбинированные эстроген-гестагенные препараты (этинилэстрадиол 0,1 мг и левоноргестрел 0,5 мг) принимают в первые 72 ч после незащищенного полового акта. Через 12 ч прием тех же доз препаратов повторяют. Могут возникать побочные эффекты в виде тошноты, рвоты, головокружения, болезненности молочных желез.
С целью экстренной контрацепции гестагенами используют препарат постинор♠, содержащий 0,75 мг левоноргестрела. Его назначают двухкратно с перерывом в 12 ч в течение 48–72 ч после незащищенного полового акта. Контрацептивная эффективность препарата высокая. Основной недостаток — побочные эффекты в виде меноррагий (длительные и обильные маточные кровотечения), нарушение менструального цикла, тошнота, головные боли, головокружение. Постинор♠ можно назначать только в экстренных, исключительных случаях, не чаще, чем раз в полгода, и только под контролем врача. Самостоятельное и регулярное использование препарата без наблюдения у врача может привести к тяжелым осложнениям.
Глава 31. Препараты гормонов, их синтетических заменителей и антагонистов
731
рат относят к частичным агонистам гестагеновых рецепторов. Стимулируя гестагеновые рецепторы в гипоталамусе и гипофизе, препарат угнетает выделение гонадолиберина и гонадотропных гормонов гипофиза. Это, в свою очередь, приводит к торможению овуляции и атрофии эндометрия. В качестве средства экстренной контрацепции его рекомендуют принимать дважды по 400 мг с интервалом в 12 ч в течение 72 ч после незащищенного полового акта.
Мифепристон — синтетический антагонист прогестерона. В качестве средства экстренной контрацепции препарат применяют в дозе 600 мг однократно в течение 72 ч после незащищенного полового акта или по 200 мг с 23-го по 27-й день менструального цикла. При назначении мифепристона возникает задержка менструации.
Средства заместительной гормональной терапии в климактерическом периоде
Заместительную гормональную терапию в климактерическом периоде назначают для устранения и предупреждения климактерических нарушений у женщин.
В течение репродуктивного периода, длящегося 30–35 лет, организм женщины функционирует в условиях циклического воздействия женских половых гормонов, которые оказывают воздействие на различные органы и ткани, участвуют в обменных процессах. К 50 годам у большинства женщин происходит снижение функции яичников и наступает климактерический период, характеризующийся недостаточностью эстрогенов. Незначительный синтез эстрогенов у женщин происходит в жировой ткани и надпочечниках за счет ароматизации андростендиона с образованием эстрона и эстрадиола.
Изменения в организме женщины, возникающие в климактерическом периоде в связи с недостаточностью эстрогенов:
