3 курс / Фармакология / Фармакология_Учебник_Р_Н_Аляутдин_2022
.pdf682 |
Часть II. Частная фармакология |
йода в организме. При недостатке йода препарат возмещает его дефицит и восстанавливает нарушенный синтез тиреоидных гормонов. Это свойство может быть использовано при гипотиреозе. При исходно нормальном содержании йода в организме препарат по принципу обратной отрицательной связи угнетает инкрецию ТТГ аденогипофизом (эффект Wol –Chaiko ). Это свойство может быть использовано для профилактики эндемического зоба. Накапливаясь в щитовидной железе, калия йодид защищает ее от действия радиации, препятствуя накоплению радиоактивного йода. В качестве индивидуального препарата калия йодид используют для профилактики развития зоба при недостаточности йода (в дозе 100–200 мкг/сут).
Побочные эффекты: аллергические реакции, тахикардия и бессонни-
ца.
Для лечения гипотиреоза калия йодид обычно используют в комбинации с препаратами тиреоидных гормонов:
●йодтирокс♠ — комбинированный препарат, содержащий 100 мкг левотироксина натрия и 130,8 мкг калия йодида;
●тиреокомб ♠— комбинированный препарат, содержащий 70 мкг левотироксина натрия, 10 мкг лиотиронина и 150 мкг калия йодида (115 мкг йода).
Для лечения гипертиреоза применяют хирургические, фармакотерапевтические методы и их комбинацию.
Для фармакотерапевтической коррекции применяют так называемые антитиреоидные средства:
●разрушающие клетки фолликулов щитовидной железы (131I);
●нарушающие захват йода (калия перхлорат);
●угнетающие синтез тиреоидных гормонов (тиамазол);
●угнетающие продукцию ТТГ аденогипофизом (препараты йода);
●уменьшающие симптомы тиреотоксикоза (бета-адреноблокаторы). Препараты радиоактивного йода (131I) широко используют за рубежом,
считая их антитиреоидными средствами «первого ряда». Радиоактивный йод захватывается щитовидной железой и включается в тироглобулин. Изотоп излучает γ-лучи и β-частицы; при этом β-частицы оказывают цитотоксическое действие на клетки эпителия фолликулов. Период полураспада радиоактивного изотопа йода 8 сут, при этом излучение регистрируют около 2 мес. После однократного применения антитиреоидное действие радиоактивного йода сохраняется в течение 1–2 мес. У 80% пациентов после терапии радиоактивным йодом развивается гипотиреоз.
Калия перхлорат тормозит способность щитовидной железы захватывать и накапливать йод (за счет конкуренции с ионизированным йо-
684 |
Часть II. Частная фармакология |
Инсулин — полипептид, состоящий из двух цепей (А и В), соединенных двумя дисульфидными мостиками. Цепь А состоит из 21, а цепь В — из 30 аминокислотных остатков. Инсулин синтезируется в аппарате Гольджи β-клеток в виде препроинсулина и превращается в проинсулин (рис. 31.3).
Проинсулин состоит из двух цепей инсулина, соединенных цепью С-белка (из 35 аминокислотных остатков). После отщепления С-белка
иприсоединения четырех аминокислотных остатков образуются молекулы инсулина, которые упаковываются в гранулы и подвергаются экзоцитозу. Инкреция инсулина имеет «пульсирующий» характер с периодом 15–30 мин. В течение суток в системный кровоток выделяется 5 мг инсулина, а всего в поджелудочной железе содержится (с учетом препроинсулина и проинсулина) 8 мг гормона. Секреция инсулина регулируется нейрогуморальными факторами: парасимпатическая нервная система (че-
рез М3-холинорецепторы) усиливает, а симпатическая нервная система (через α2-адренорецепторы) угнетает выделение инсулина β-клетками. Соматостатин, продуцируемый D-клетками, препятствует выделению инсулина, а некоторые аминокислоты (фенилаланин), жирные кислоты, инкретины (например, ГПП-1 — глюкагоноподобный пептид 1-го типа)
иглюкоза — усиливают. Определяющий фактор регуляции выделения инсулина — уровень глюкозы в плазме крови (рис. 31.4).
Глюкоза проникает в β-клетку с помощью специфического транспортера GLUT-2 и запускает каскад метаболических реакций. В результате в β-клетках возрастает концентрация АТФ. Это приводит к инактивации АТФ-зависимых калиевых каналов, и мембрана β-клетки деполяризуется, при этом увеличивается частота открытия потенциалзависимых кальциевых каналов. Концентрация ионов кальция в β-клетках увеличивается, приводя к усилению экзоцитоза инсулина. Инсулин регулирует основной обмен, а также рост тканей (табл. 31.1). Механизм влияния инсулина на рост тканей аналогичен механизму действия инсулиноподобных факторов роста. Влияние инсулина на обмен веществ в целом можно охарактеризовать как анаболическое (усиливает синтез белка, жиров, гликогена). Первостепенное значение имеет влияние инсулина на углеводный обмен. Указанные изменения в обмене веществ сопровождаются снижением уровня глюкозы в плазме крови (гипогликемией). Одна из причин гипогликемии — увеличение захвата глюкозы тканями.
Через гистогематические барьеры глюкоза проникает путем облегченной диффузии (энергонезависимого транспорта по электрохимическому градиенту) при помощи специальных транспортных систем GLUT. β-Клетки поджелудочной железы содержат GLUT-2. «Инсулинозависимые» ткани (жировая и поперечно-полосатая мышечная ткани) содержат
686 |
|
|
|
|
Часть II. Частная фармакология |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Рис. 31.4. Регуляция выделения инсулина
688 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Часть II. Частная фармакология |
||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Рис. 31.5. Механизм гипогликемизирующего действия инсулина
сахарный диабет 1-го типа (абсолютная инсулиновая недостаточность) и сахарный диабет 2-го типа (относительная инсулиновая недостаточность). При обеих формах сахарного диабета показана диета.
Противодиабетические лекарственные препараты:
●препараты инсулина (средства заместительной терапии);
●синтетические противодиабетические средства для приема внутрь. Препараты инсулина — универсальные противодиабетические сред-
ства, эффективные при любой форме диабета. Сахарный диабет 1-го го типа ранее называли «инсулинозависимым» или «инсулинопотребным». Лица, страдающие этой формой диабета, пожизненно используют препараты инсулина. При сахарном диабете 2-го типа («инсулинонезависимом») лечение начинают с назначения синтетических противодиабетических средств, а препараты инсулина применяют при неэффективности высоких доз синтетических гипогликемических средств.
Ряд препаратов инсулина производят из поджелудочных желез млекопитающих — бычий (говяжий) и свиной инсулины. Они могут содержать примеси проинсулина, С-белка, глюкагона, соматостатина. Современные технологии позволяют получать высокоочищенные (монокомпонентные)
имонопиковые (хроматографически очищенные) препараты. В настоящее время широко производятся препараты генно-инженерного человеческого инсулина.
Активность препаратов инсулина определяют биологическим путем
ивыражают в ЕД (1 ЕД инсулина утилизирует 4 г глюкозы). Применяют
690 |
Часть II. Частная фармакология |
●Усиливают гипогликемическое действие инсулина:
—β-адреноблокаторы;
—сульфаниламиды;
—анаболические стероиды;
—ингибиторы МАО.
●Ослабляют гипогликемическое действие инсулина:
—тиазидные диуретики;
—глюкокортикоиды;
—тиреоидные гормоны;
—гепарин.
Противопоказания: гипогликемия, острые заболевания печени и поджелудочной железы, декомпенсированные пороки сердца.
В настоящее время отдают предпочтение препаратам рекомбинантного человеческого инсулина, поскольку они максимально совместимы с человеческим организмом. Широкое применение нашли как коротко действующие, так и пролонгированные формы.
Актрапид НМ♠ — раствор биосинтетического человеческого инсулина короткого и быстрого действия во флаконах по 10 мл (1 мл раствора содержит 40 или 100 МЕ инсулина) или в картриджах для использования
винсулиновой шприц-ручке Ново-Пен. В каждом картридже содержится по 1,5 или 3 мл раствора. Гипогликемическое действие развивается через 30 мин, достигает максимума через 1–3 ч и длится 8 ч.
Относительно недавно в медицинскую практику введены также препараты инсулина с химически модифицированными молекулами (инсулин лизпро, инсулин аспарт, инсулин глулизин). Молекулы химически немодифицированного инсулина в растворе и в местах инъекций образуют димеры и гексамеры, что замедляет всасывание лекарственного вещества
всистемный кровоток.
Инсулин лизпро представляет собой модификацию инсулина по В-цепи. Последовательность пролин–лизин (в позициях 28 и 29) развернута в последовательность лизин–пролин. Такой инсулин, в отличие от обычного, не образует в растворе и местах инъекций димеров и гексамеров, что обусловливает более быстрое всасывание в системный кровоток. Гипогликемическое действие начинается через 15 мин, благодаря чему препарат можно вводить с целью профилактики постпрандиальной гипогликемии. Кроме того, продолжительность действия инсулина лизпро невелика (не более 3 ч), что снижает риск гипогликемической комы. Аналогичный принцип использован при создании препаратов инсулина аспарт и глулизин.
Препараты инсулина пролонгированного действия различаются фармакокинетическими характеристиками.