ПРЕПАРАТЫ ГОРМОНОВ, ИХ СИНТЕТИЧЕСКИХ ЗАМЕНИТЕЛЕЙ И АНТАГОНИСТОВ
Гормоны играют ключевую роль в процессах метаболизма. Термин «гормон» предложен Bayliss и Starling для обозначения секрета эндокринных желез (желез внутренней секреции).
Железы внутренней секреции выделяют (инкретируют) гормоны непосредственно в системный кровоток. Достигая с током крови тканей-ми- шеней, гормоны связываются со специфическими рецепторами, в результате чего в тканях-мишенях происходят разнообразные метаболические изменения. Система эндокринных желез включает:
●периферические железы:
—щитовидная, паращитовидная железы;
—яичники;
—яички;
—корковое вещество надпочечников;
—островковый аппарат поджелудочной железы;
●гипофиз;
●гипоталамус.
Гипоталамус и передняя доля гипофиза регулируют деятельность (пролиферацию и инкрецию) большинства периферических эндокринных желез:
●гипоталамус продуцирует рилизинг-гормон (рилизинг-фактор, либерин), стимулирующий функцию соответствующих трофных клеток передней доли гипофиза (аденогипофиза), которые продуцируют соответствующий тропный гормон;
Данная книга рекомендована к покупке и прочтению на форуме сайта https://meduniver.com/
664
Часть II. Частная фармакология
●тропный гормон передней доли гипофиза выделяется в кровь и достигает соответствующей периферической железы, стимулируя ее активность;
●гормоны периферической железы:
—выделяются в системный кровоток, достигают ткани-мишени
иоказывают эффекты за счет стимуляции специфических рецепторов;
—стимулируя рецепторы гипоталамуса и гипофиза, тормозят продукцию соответствующих рилизинг-гормонов гипоталамуса
Общие принципы применения гормонально-активных средств
●Заместительная терапия — введение извне препарата гормона или его аналога (инсулинотерапия при сахарном диабете, поддерживающие дозы глюкокортикоидов при индуцированной атрофии коры надпочечников). Заместительную терапию применяют при недостаточности эндогенной продукции гормона.
●Стимуляция функции периферических желез — применение препаратов тропных гормонов передней доли гипофиза (кортикотропин при атрофии коры надпочечников); применение блокаторов специфических рецепторов гипоталамо-гипофизарной системы (кломифен при ановуляторном бесплодии). Блокада рецепторов центральных эндокринных желез приводит к активации выделения рилизинг-гормонов гипоталамусом и тропных гормонов передней долей гипофиза.
●Подавление функции периферических желез — угнетение синтеза
гормона непосредственно в железе (тиамазол при гипертиреозе); стимуляция специфических рецепторов гипоталамо-гипофизарной системы (комбинированные оральные контрацептивы, даназол). Стимуляция рецепторов центральных эндокринных желез приводит к угнетению выделения рилизинг-гормонов гипоталамусом и тропных гормонов передней долей гипофиза.
В соответствии с химической структурой различают три группы гормонов (аналогично классифицируют синтетические препараты).
Глава 31. Препараты гормонов, их синтетических заменителей и антагонистов
●Гормоны стероидной структуры (гормоны коры надпочечников, половых желез).
«Мишени» гормонов — специфические рецепторы:
●рецепторы гормонов пептидной структуры обычно находятся на наружной поверхности клеточной мембраны;
●рецепторы стероидных гормонов находятся внутри клетки (гормон связывается с ними после проникновения в цитоплазму клетки).
Системы вторичного сопряжения («возбуждение–эффект») изучены недостаточно. Некоторые гормоны способны активировать аденилатциклазу.
Механизм действия гормонов белкового и пептидного строения. Стимуляция специфических мембранных рецепторов приводит к активации G-белков, повышению активности аденилатциклазы. В результате в клетках желез-мишеней накапливается цАМФ. Накопление цАМФ активирует цАМФ-зависимые протеинкиназы, вследствие чего изменяются проницаемость каналов мембран и течение различных внутриклеточных процессов — движение ионов, синтез веществ (в том числе гормонов), секреция, пролиферация и др. Использование трийодтиронина (в высоких дозах) также приводит к увеличению в клетках концентрации цАМФ, но не путем активации аденилатциклазы, а в результате угнетения фосфодиэстеразы.
Механизм действия стероидных гормонов. Молекулы гормонов легко преодолевают гистогематические барьеры, в том числе клеточные мембраны тканей-мишеней. Попадая в цитоплазму клетки, гормоны связываются с внутриклеточными рецепторами, после взаимодействия с которыми возникают «активные центры», тропные к ДНК. Затем комплекс «стероид–рецептор» проникает в ядро и, связываясь с ДНК, регулирует транскрипцию, вызывая супрессию или индукцию определенных генов.
Детали механизмов действия гормонов постоянно изучают и уточняют.
31.1. ГОРМОНАЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ПЕПТИДНОЙ СТРУКТУРЫ
31.1.1. Препараты гормонов гипоталамуса и гипофиза
Гипоталамус и гипофиз — центральные звенья регуляции эндокринной системы. Гипофиз человека состоит из двух долей: передней и задней
Данная книга рекомендована к покупке и прочтению на форуме сайта https://meduniver.com/
666
Часть II. Частная фармакология
(у некоторых млекопитающих выделяют также среднюю долю гипофиза). Передняя доля — аденогипофиз, задняя — нейрогипофиз. Аденогипофиз содержит железистые («трофные») клетки, продуцирующие «тропные» гормоны, регулирующие функции периферических эндокринных желез или непосредственно тканей (рис. 31.1). Продукцию тропных гормонов контролирует гипоталамус, вырабатывая рилизинг-гормоны или угнетающие гормоны (факторы). Инкреторная активность гипоталамуса
иаденогипофиза регулируется по принципу обратной связи: снижение в системном кровотоке концентрации гормонов периферических желез стимулирует секрецию рилизинг-гормонов и тропных факторов (et vice
versa) (рис. 31.1).
Серморелин♠ — синтетический аналог эндогенного рилизинг-факто- ра гормона роста, имеет пептидную структуру (40–44 аминокислотных остатка). Стимулирует продукцию и секрецию гормона роста соматотрофными клетками аденогипофиза. Препарат применяют в диагностических целях при подозрении на недостаточность соматотропного гормона (СТГ) у низкорослых детей. Вводят внутривенно с предварительным (за 15 мин
иза 1 мин до введения) и последующим (через 15, 30, 45, 60 и 90 мин после введения) забором венозной крови для определения концентрации СТГ. Если в диагностических пробах уровень СТГ составляет 7 нг/мл и менее, причиной низкорослости можно считать недостаточность СТГ. Возможно подкожное и интраназальное введение.
Побочные эффекты редки. Пациентов иногда беспокоит ощущение жара или чувство прилива крови к голове; болезненность в месте инъекции.
Противопоказания: повышенная чувствительность к препарату, бере-
менность, грудное вскармливание.
Протирелин (рифатироин♠) — синтетический аналог тиреотропного гормона (ТТГ), имеет трипептидную структуру (5-оксо-L-пролил-L- гистидил-L-пролинамид). Стимулирует секрецию ТТГ и пролактина передней долей гипофиза. Концентрация ТТГ достигает пика (при внутривенном введении) через 20–30 мин и возвращается к исходному уровню через 2–3 ч. Препарат применяют для дифференциальной диагностики дисфункций щитовидной железы (первичный, вторичный, скрытый гипотиреоз; гипертиреоз). Характер поражения определяют на основании изменения уровней ТТГ и гормонов щитовидной железы в плазме крови до введения и через 30 мин после внутривенного введения протирелина.
Глава 31. Препараты гормонов, их синтетических заменителей и антагонистов
667
Противопоказания: повышенная чувствительность к препарату, нестабильная стенокардия, сердечные аритмии, предрасположенность к бронхообструктивному синдрому.
Соматостатин (стиламин♠) — синтетический циклический тетрадекапептидный аналог соматостатина. Эндогенный соматостатин синтезируется в гипоталамусе, угнетает продукцию СТГ передней долей гипофиза. Соматостатин также могут вырабатывать D-клетки периферических тканей (например, слизистой оболочки желудка, поджелудочной железы), где он выполняет функции паракринного ингибитора секреции. Труднообъяснимое, но ценное свойство соматостатина — способность значительно снижать скорость кровотока в чревных артериях и уменьшать объем кровенаполнения внутренних органов, не вызывая значительных колебаний системного АД; это свойство определяет показания к применению препарата в клинической практике.
Соматостатин используют для остановки кровотечений из варикознорасширенных вен пищевода, а также для профилактики осложнений после хирургических вмешательств на поджелудочной железе и при свищах поджелудочной железы, кишечника и желчных протоков. Применение соматостатина по другим показаниям лимитировано малой продолжительностью действия (t½ составляет 2–6 мин). Такая продолжительность действия обусловлена быстрым разрушением препарата эндопептидазами и аминопептидазами плазмы крови. Соматостатин применяют внутривенно капельно.
Побочные явления: головокружение, ощущение приливов крови к лицу, брадикардия, тошнота и рвота.
Октреотид (сандостатин♠) — синтетический октапептидный аналог соматостатина. В отличие от соматостатина октреотид действует продолжительно, в среднем около 12 ч (t½ около 100 мин). Вводят парентерально (внутривенно и подкожно). Свойства октреотида аналогичны свойствам соматостатина, а значительно бóльшая продолжительность действия позволяет расширить сферу применения этого препарата. Показания к применению:
●акромегалия (подавляет инкрецию СТГ); применяют при неэффективности агонистов дофаминовых рецепторов и при невозможности хирургического лечения;
●язвенная болезнь, гастринома, глюкагонома, карциноид и другие секретирующие опухоли (подавляет экскреторную активность железистой ткани);
●кровотечения из варикозно-расширенных вен пищевода у больных циррозом печени (снижает кровоток в чревных артериях); иногда применяют для профилактики кровотечений.
Данная книга рекомендована к покупке и прочтению на форуме сайта https://meduniver.com/
668
Часть II. Частная фармакология
Побочные эффекты: колебания уровня глюкозы в плазме крови, тошнота, рвота, понос, нарушение функции печени; при длительном использовании препарат может вызвать образование и рост желчных камней.
Аналогично, но еще более продолжительно действует ланреотид (t½ — 2,7–7,7 сут). Вводят внутримышечно 1 раз в 10–14 сут.
Выделение некоторых тропных гормонов передней долей гипофиза может регулировать дофамин. Дофамин — не гормон, однако он играет существенную роль в подавлении инкреции лактотропного гормона (пролактина) и СТГ, стимулируя дофаминовые рецепторы гипоталамо-гипо- физарной системы. Для коррекции эндокринных расстройств допамин не применяют, так как он действует непродолжительно и не проникает через ГЭБ. Используют другие агонисты дофаминовых рецепторов.
Бромокриптин — дофаминомиметик, прямо стимулирует постсинаптические дофаминовые рецепторы в ЦНС. Снижает инкрецию пролактина и СТГ, обладает противопаркинсонической активностью.
Показания к применению: акромегалия (при невозможности хирургического лечения), галакторея, пролактинзависимая аменорея. Также препарат применяют для прекращения физиологической лактации.
Побочные эффекты: тошнота и рвота (стимулирует дофаминовые рецепторы триггер-зоны рвотного центра); психотические реакции — бред, галлюцинации (стимулирует дофаминовые рецепторы коры больших полушарий); дискинезии (стимулирует дофаминовые рецепторы экстрапирамидной системы). Препарат может вызвать нарушения периферического кровообращения — ортостатическую гипертензию, спазм периферических артерий, обусловливающий судороги икроножных мышц; сухость во рту, запоры.
Противопоказания: тяжелые формы артериальной гипертензии, окклюзионные заболевания сосудов, хорея Гентингтона.
Аналогично бромокриптину действует каберголин (достинекс♠). Этот препарат (в отличие от бромокриптина) — селективный агонист D2-рецепторов. В терапевтических дозах угнетает только инкреторную активность лактотрофных клеток передней доли гипофиза. При увеличении дозы могут проявиться другие эффекты стимуляции центральных D2-рецепторов. Продолжительность гипопролактинемического действия каберголина больше, чем у бромокриптина, — 7–28 дней. Показания к применению аналогичны бромокриптину.
Гонадорелин и другие препараты гонадотропного рилизинг-гормона — синтетические полипептидные аналоги естественного гонадотропного
Глава 31. Препараты гормонов, их синтетических заменителей и антагонистов
669
рилизинг-гормона — стимулируют специфические рецепторы мембран гонадотрофных клеток аденогипофиза, вызывая накопление диацилглицерола и инозитол-1,4,5-трифосфата. Это приводит к увеличению продукции и выделения этими клетками гонадотропных гормонов — фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и лютеинизирующего гормона (ЛГ) с последующим увеличением инкреции половых гормонов (эстрогенов и гестагенов у женщин и тестостерона у мужчин). Однако такое действие препарат оказывает при однократном или прерывистом («пульсирующем») введении. Если в течение длительного времени концентрация препарата в плазме крови постоянна, то стимулирующий эффект сменяется угнетающим (происходит десенситизация гипофизарных рецепторов к гонадотропному рилизинг-гормону). Примерно к 14-му дню применения препарата уменьшается продукция ФСГ и ЛГ передней долей гипофиза. Это приводит к снижению концентрации половых гормонов в периферической крови до посткастрационного (постменопаузного) уровня, замедлению пролиферации гормонально-зависимых тканей. Обеспечить постоянную концентрацию препарата в плазме крови позволяют специальные системы доставки ЛВ:
●бусерелин (бусерелина ацетат♠) выпускают в виде капель в нос (t½ —3 ч) и в виде импланта (супрефакт-депо*), биотрансформация импланта длится более 2 мес;
●трипторелин (декапептил-депо♠) выпускают в виде микрокапсул для приготовления суспензии для инъекций (t½ —7 ч);
●гозерелин (золадекс♠) в капсуле-депо для подкожного введения (t½ —2–4 ч).
Имплант (супрефакт-депо♠) вводят под кожу живота 1 раз в 2 мес, кап- сулу-депо (золадекс♠) вводят под кожу живота один раз в 28 сут, суспензию микрокапсул (декапептил-депо♠) вводят подкожно или внутримышечно 1 раз в 28 сут; капли в нос применяют 3 раза в сут с интервалом 6–8 ч.
Показания к применению: эндометриоз, миома матки, бесплодие (в рамках экстракорпорального оплодотворения), рак предстательной железы.
Противопоказания: беременность, лактация, повышенная чувствительность к компонентам препарата.
Продукцию гонадотропин-рилизинг-гормона и гонадотропных гормонов гипофиза регулируют как эстрогеновые, так и гестагеновые рецепторы. При их стимуляции инкреция указанных факторов снижается (по механизму обратной отрицательной связи) (рис. 31.1).
Данная книга рекомендована к покупке и прочтению на форуме сайта https://meduniver.com/
670
Часть II. Частная фармакология
Рис. 31.1. Рилизинг-гормоны гипоталамуса и тропные гормоны аденогипофиза
Глава 31. Препараты гормонов, их синтетических заменителей и антагонистов
671
Даназол (дановал♠, данол♠) — синтетический препарат стероидной структуры, производное 17α-этинил-тестостерона, частичный агонист гестагеновых (а также андрогеновых и глюкокортикоидных) рецепторов. Собственно гестагеновая активность низкая, поэтому препарат не вызывает периферических гестагеновых эффектов. Проникая через ГЭБ, он стимулирует гестагеновые рецепторы гипоталамуса и гипофиза. Это ведет к подавлению инкреции гонадотропного рилизинг-гормона и гонадотропных гормонов передней доли гипофиза (ФСГ и ЛГ), что, в свою очередь, приводит к подавлению выделения половых гормонов и снижению пролиферации гормонзависимых тканей. Применяют внутрь (t½ 1,5 ч).
Показания к применению: эндометриоз и обусловленное им бесплодие, первичная меноррагия, макромастия, гинекомастия, мастопатия, предупреждение обострений при наследственном ангионевротическом отеке.
Побочные эффекты: диспептические расстройства, нарушение функций печени, нервозность, приливы, головокружения, головная боль.
Противопоказания: порфирия, беременность, грудное вскармливание. Продукцию гонадотропин-рилизинг-гормона и гонадотропных гормонов гипофиза активируют путем блокады эстрогеновых рецепторов гипоталамо-гипофизарной системы. Используют антиэстрогенные пре-
параты, проникающие через ГЭБ.
Кломифен (клостильбегит♠, кломид♠) — синтетическое антиэстрогенное средство — частичный агонист эстрогеновых рецепторов, в связи с чем препятствует их стимуляции естественными эстрогенами как в ги- поталамо-гипофизарной системе, так и в периферических тканях. В малых дозах препарат стимулирует инкрецию гонадотропинов, в высоких — оказывает антиэстрогенное действие на яичники. Применяют внутрь (t½ 5–7 дней).
Показания к применению: ановуляторное бесплодие (для стимуляции овуляции), аменорея; олигоспермия и задержка полового развития у лиц мужского пола.
Побочные эффекты: тошнота, рвота, приливы, головокружения, головные боли, расстройства зрения и менструально-овариального цикла.
Гонадотропин хорионический (прегнил♠, профази♠, хорагон♠) способствует овуляции, стимулирует образование и выделение прогестерона и эстрогенов. Естественный человеческий хорионический гонадотропин получают из мочи беременных. У мужчин стимулирует развитие интерстициальных клеток Лейдига и выделение тестостерона.
Данная книга рекомендована к покупке и прочтению на форуме сайта https://meduniver.com/
