5.Флавоноидное соединение (рамноглюкозид): а) рутозид; б) диосмин; в) этамзилат;
г) цилостазол.
СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА СИСТЕМУ КРОВИ
Глава 26
СРЕДСТВА, РЕГУЛИРУЮЩИЕ КРОВЕТВОРЕНИЕ
ЛС, регулирующие кроветворение, стимулируют или тормозят образование форменных элементов крови (эритроцитов и лейкоцитов) и/ или стимулируют образование гемоглобина. Выделяют две основные группы средств, регулирующих кроветворение:
●средства, влияющие на эритропоэз;
●средства, влияющие на лейкопоэз.
26.1. СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ЭРИТРОПОЭЗ
26.1.1.Средства, стимулирующие эритропоэз
Эти препараты используют для лечения анемий. Анемия — состояние, при котором в периферической крови уменьшено количество эритроцитов (ниже 3,7×1012/л у женщин и 4,0×1012/л у мужчин) и/или гемоглобина (ниже 110 г/л для любого возраста и пола).
Причины развития анемий:
●массивная острая или хроническая кровопотеря (постгеморрагические анемии);
●повышенное разрушение эритроцитов в периферической крови (гемолитические анемии);
●нарушения кроветворения.
Цветной показатель — один из основных классификационных признаков анемий. Он отражает степень насыщения эритроцитов гемоглобином.
Данная книга рекомендована к покупке и прочтению на форуме сайта https://meduniver.com/
554
Часть II. Частная фармакология
В норме цветной показатель равен 0,85–1 (насыщение эритроцитов гемоглобином около 100%). В зависимости от величины этого показателя различают:
●гипохромные анемии — дефицит гемоглобина превышает дефицит эритроцитов (цветной показатель значительно меньше 1);
●гиперхромные анемии — характерен больший дефицит эритроцитов по сравнению с гемоглобином (цветовой показатель больше 1).
Гипохромные анемии характерны для железодефицитных состояний, а гиперхромные анемии — для недостаточности витамина B12 или фолиевой кислоты.
26.1.2. Препараты, применяемые при гипохромных (железодефицитных) анемиях
Гипохромная анемия — следствие недостаточного снабжения кроветворных органов железом и снижения синтеза гемоглобина эритробластами костного мозга. Дефицит железа в организме может возникнуть в результате: острой или хронической кровопотери, недостаточного поступления железа с пищей, нарушения всасывания его из ЖКТ, увеличения потребности организма в железе (при беременности, лактации).
Организм здорового человека содержит 2–5 г железа. Большая часть его (⅔) входит в состав гемоглобина, миоглобина и некоторых ферментов; ⅓ находится в депо — костном мозге, селезенке, печени.
Всасывание железа происходит преимущественно в верхних отделах тонкого кишечника. В кишечнике взрослого человека из пищи всасывается порядка 1–1,5 мг железа в сутки, что соответствует физиологическим потребностям. Общая потеря железа составляет около 1 мг/сут.
Спищей и лекарственными препаратами железо может поступать
ввиде неионизированного и ионизированного — закисного (Fe2+) и окисного (Fe3+) железа. Из ЖКТ всасываются только ионизированные формы железа — преимущественно закисное железо (Fe2+), транспортируемое через клеточные мембраны слизистой оболочки кишечника. Для нормального всасывания необходимы соляная кислота и пепсин желудочного сока, высвобождающие железо из соединений и переводящие его в ионизированную форму, а также аскорбиновая кислота, восстанавливающая трехвалентное железо в двухвалентное. В слизистой оболочке кишечника железо с белком апоферритином образует комплекс — ферритин, обеспечивающий прохождение железа через кишечный барьер в кровь.
Глава 26. Средства, регулирующие кроветворение
555
В крови железо транспортирует трансферрин, синтезируемый клетками печени белок β-глобулиновой фракции. Он доставляет железо к различным тканям.
Основная часть железа используется для биосинтеза гемоглобина в костном мозге, часть — для синтеза миоглобина и ферментов. Оставшееся железо депонируется в костном мозге, печени, селезенке.
Из организма железо выводится со слущенным эпителием слизистой оболочки ЖКТ (невсосавшаяся часть железа), с желчью, а также почками и потовыми железами. Женщины теряют больше железа, что связано с его потерей во время менструаций, а также потерей с молоком при лактации.
При железодефицитной гипохромной анемии применяют препараты железа.
Препараты железа для энтерального применения
Железа сульфат (FeSO4 7Н2O) — двухвалентное ионизированное железо, хорошо всасываемое из ЖКТ. В чистом виде применяется редко, но входит в состав комбинированных препаратов. Ферроплекс♠ содержит аскорбиновую кислоту, восстанавливающую окисное железо (Fe3+)
взакисное (Fe2+). Конферон♠ содержит поверхностно-активное вещество
диоктилсульфосукцинат натрия, способствующее всасыванию железа. В состав Тардиферона♠ входят кислота аскорбиновая и фермент мукопротеаза, повышающий биодоступность ионов железа. Ферро-градумет♠— пролонгированный препарат, в котором сульфат железа закисного находится в специальной полимерной губкообразной массе (градумете), что обеспечивает постепенное выделение железа и всасывание его в ЖКТ
втечение нескольких часов.
Некоторые препараты сочетают железо с витаминами и различными биологически активными добавками.
В некоторых препаратах железо представлено в виде сульфата (Гемофер♠), фумарата (Хеферол♠, Ферретаб♠), лактата (Гемостимулин♠).
Препараты железа для приема внутрь (таблетки, капсулы, драже) предупреждают контакт железа с эмалью зубов и ее разрушение.
Некоторые компоненты пищи (танин чая, фосфорная кислота, фитин, соли кальция и др.) образуют с железом в просвете ЖКТ трудно всасываемые комплексы, поэтому препараты железа следует принимать натощак (за 1 ч до еды) или через 2 ч после еды.
Препараты железа применяют длительно до насыщения депо железа и исчезновения явлений анемии, поэтому необходим контроль за уровнем железа в плазме крови.
Данная книга рекомендована к покупке и прочтению на форуме сайта https://meduniver.com/
556
Часть II. Частная фармакология
Побочные эффекты препаратов железа: анорексия, тошнота, рвота, боли в животе, металлический привкус во рту, запоры (обусловлены связыванием железа с сероводородом — стимулятором моторики кишечника).
Противопоказания: гемолитическая анемия, хронические заболевания печени и почек, хронические воспалительные заболевания, язвенная болезнь желудка, язвенный колит (из-за возможного раздражающего действия на слизистую оболочку ЖКТ).
При нарушении всасывания железа из пищеварительного тракта используют препараты для парентерального введения.
Препараты железа для парентерального применения
Феррум Лек♠ — комплекс железа с мальтозой (железа (III) гидроксид полиизомальтозат) в ампулах по 2 мл (для внутримышечного введения) и железа (III) гидроксид сахарозный комплекс в ампулах по 5 мл (для внутривенного введения). Препараты применяют в случаях острого дефицита железа в организме, а также при плохой переносимости и нарушении всасывания препаратов железа для энтерального введения. В вену препараты вводят медленно. Внутримышечно вводят через день.
При парентеральном введении препаратов железа могут возникать местные (спазм вен, флебиты, абсцессы) и системные (артериальная гипотензия, загрудинные боли, артралгии, боли в мышцах, лихорадка и др.) реакции.
26.1.3. Препараты, применяемые при гиперхромных анемиях
Гиперхромные анемии развиваются при недостатке в организме витамина B12 (цианокобаламина) и фолиевой кислоты.
При дефиците витамина B12 развивается пернициозная (злокачественная) анемия, для которой помимо гематологических нарушений характерно возникновение неврологической симптоматики вследствие поражения нервной системы. Витамин B12 в двенадцатиперстной кишке образует комплекс с внутренним фактором Касла (гликопротеин, секретируемый париетальными клетками желудка), после чего всасывается в кровь. В плазме крови витамин B12 связывается с белками транскобаламинами, передающими его клеткам костного мозга. Суточная потребность — 3–7 мкг, за сутки организм теряет 2–5 мкг витамина B12. Поскольку содержание витамина B12 в организме здорового человека составляет 2–5 мг, дефицит развивается только через несколько лет после прекращения его поступления.
Глава 26. Средства, регулирующие кроветворение
557
В результате метаболических превращений витамина B12 в организме образуется его коферментная форма — метилкобаламин, необходимый для образования тетрагидрофолиевой кислоты, активной формы фолиевой кислоты. Тетрагидрофолиевая кислота участвует в синтезе дезокситимидина, который в виде монофосфата включается в ДНК. Поэтому при недостаточности цианокобаламина, а также при недостаточности фолиевой кислоты нарушается синтез ДНК. При нарушении синтеза ДНК страдает костный мозг, где идет активный процесс деления клеток. В результате нарушения клеточного деления эритробласты увеличиваются в размерах, превращаясь в мегалобласты, образуются крупные эритроциты с большим содержанием гемоглобина (дефицит эритроцитов преобладает над дефицитом гемоглобина, цветовой показатель больше 1). Развивается мегалобластная анемия.
Кроме того, витамин B12 участвует в синтезе миелина, поэтому при его недостаточности возникают неврологические нарушения, связанные с поражением нервной системы (пернициозная анемия). Пернициозная (злокачественная) анемия возникает при нарушении всасывания цианокобаламина из-за отсутствия внутреннего фактора Касла при патологии желудка (атрофический гастрит, опухолевые заболевания и др.). Для устранения неврологической симптоматики при пернициозной анемии эффективен только цианокобаламин.
Цианокобаламин вводят внутримышечно, подкожно или, при пернициозной анемии, внутривенно (по 0,1–0,2 мг 1 раз в 2 дня). Из побочных эффектов возможны аллергические реакции, нервное возбуждение, боли в области сердца, тахикардия. Цианокобаламин противопоказан при острой тромбоэмболии, эритроцитозе.
При дефиците фолиевой кислоты развивается макроцитарная гиперхромная анемия, причины которой:
●недостаточное поступление фолиевой кислоты в организм (недостаточное содержание в рационе, нарушение всасывания при синдроме мальабсорбции и др.);
●применение антагонистов фолиевой кислоты (метотрексат, триметоприм, триамтерен, пириметамин и др.);
●повышенная потребность в фолиевой кислоте (беременность) и др. В этих случаях назначают фолиевую кислоту: внутрь по 0,005 г/сут.
Продолжительность курса лечения — 20–30 дней. Возможны аллергические реакции (подробнее о фолиевой кислоте и витамине В12 см. гл. «Витамины»).
Фолиевую кислоту применяют и вместе с витамином B12♠ при пернициозной анемии (при этом без цианокобаламина фолиевую кислоту не ис-
Данная книга рекомендована к покупке и прочтению на форуме сайта https://meduniver.com/
558
Часть II. Частная фармакология
пользуют, поскольку она не устраняет неврологическую симптоматику пернициозной анемии — патологические изменения со стороны нервной системы могут даже усилиться).
26.1.4. Препараты эритропоэтина
Эритропоэтин — гликопротеин, фактор роста, регулирующий эритропоэз. Эритропоэтин стимулирует пролиферацию и дифференцировку эритроидных клеток-предшественников, способствует высвобождению ретикулоцитов из костного мозга в кровь. Эритропоэтин образуют перитубулярные клетки почек (90%) и, в меньшем количестве, клетки печени (10%). Образование эритропоэтина значительно усилено при гипоксии тканей. Эритропоэтин стимулирует продукцию эритроцитов в условиях гипоксии за счет связывания и активации высокоаффинных рецепторов (EpoR), которые экспрессированы преимущественно на поверхности незрелых эритроидных клеток. При хронических заболеваниях почек синтез эритропоэтина нарушается.
В клинической практике используют рекомбинантные препараты эритропоэтина человека, полученные методом генной инженерии, — эпоэтин альфа (Эпрекс♠, Эпоген ), эпоэтин бета (Рекормон♠). Препараты показаны при анемиях, связанных с хронической почечной недостаточностью, поражениями костного мозга, хроническими воспалительными заболеваниями, СПИДом, злокачественными опухолями, при анемии у недоношенных детей. Препараты вводят подкожно и внутривенно. Дозируют в международных единицах (МЕ)/кг массы тела. Эффект развивается через 1–2 нед, кроветворение нормализуется через 8–12 нед. Возможны побочные эффекты: боли в грудной клетке, отеки, повышение АД, гипертензивный криз с явлениями энцефалопатии (головная боль, головокружение, спутанность сознания, судороги), тромбозы.
26.1.5. Средства, угнетающие эритропоэз
Раствор натрия фосфата, меченного фосфором-32 (Na2H32PO4), применяют при полицитемии (эритремии).
В основе эритремии лежит повышение пролиферации всех ростков кроветворения, особенно эритроидного ростка. При этом значительно увеличено число эритроцитов в периферической крови. Радиоактивный 32Р из Na2H32PO4 накапливается в костномозговой ткани и нарушает образование эритроцитов. Применение препарата приводит к снижению числа эритроцитов, а также тромбоцитов. Препарат вводят внутрь или внутри-
Глава 26. Средства, регулирующие кроветворение
559
венно, дозируют в милликюри (мКи). Лечение проводят под тщательным гематологическим контролем.
Противопоказания: анемия, лейкопения, тромбоцитопения, сердечная недостаточность, нарушения функции печени и почек.
26.2.СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ЛЕЙКОПОЭЗ
26.2.1.Средства, стимулирующие лейкопоэз
Эти средства используют для лечения лейкопении и агранулоцитоза. Лейкопения — уменьшение числа лейкоцитов в периферической крови ниже 4000 в 1 мкл. Агранулоцитоз — состояние, обусловленное резким снижением в крови числа гранулоцитов и общего количества лейкоцитов. Эти патологические состояния могут возникнуть при действии на организм ионизирующей радиации, в том числе при проведении рентгено- и радиотерапии, воздействии токсических веществ и некоторых лекарственных препаратов. При уменьшении числа лейкоцитов в крови снижена устойчивость организма к инфекциям, что требует назначения
средств, стимулирующих лейкопоэз.
В качестве стимуляторов лейкопоэза используют факторы роста, среди которых выделяют 4 колониестимулирующих фактора:
Получены рекомбинантные препараты некоторых из этих факторов. Молграмостим (Лейкомакс♠) — рекомбинантный препарат человеческо-
го гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора. По химической структуре это гликопротеин. Молграмостим стимулирует пролиферацию и дифференцировку гемопоэтических клеток-предшествен- ников, что приводит к образованию гранулоцитов, моноцитов/макрофагов. Молграмостим — кофактор эритропоэтина, поэтому в некоторой степени он также стимулирует образование эритроцитов и пролиферацию эозинофилов.
Показания: угнетение лейкопоэза противоопухолевыми средствами, временная лейкопения после трансплантации костного мозга, миелодиспластический синдром, апластическая анемия, лейкопения, связанная с инфекционными заболеваниями, в том числе с ВИЧ.
Данная книга рекомендована к покупке и прочтению на форуме сайта https://meduniver.com/
560
Часть II. Частная фармакология
Вводят подкожно и внутривенно. Максимальная плазменная концентрация при подкожном введении достигается через 3–4 ч.
Сарграмостим (Лейкин ) — другой рекомбинантный препарат человеческого гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора, обладает аналогичными фармакологическими свойствами.
Филграстим (Нейпоген♠) — рекомбинантный препарат человеческого гранулоцитарного колониестимулирующего фактора. Регулирует продукцию нейтрофилов и их выход в кровь из костномозговой ткани, а также активирует фагоцитарную и хемотаксическую активность нейтрофилов. Вводят подкожно и внутривенно капельно. Вызывает заметное увеличение количества нейтрофилов в течение 24 ч, а также незначительное увеличение моноцитов. Показан при лейкопении, связанной с химиотерапией злокачественных заболеваний и др. Побочные эффекты: костномышечные боли, дизурия, транзиторная артериальная гипотензия.
Гидроксиметилурацил♠ (метилурацил♠) и пентоксил♠ — производные пиримидина, их применяют при легких формах лейкопении. Стимулируют лейкопоэз, оказывают противовоспалительное действие, ускоряют процессы клеточной регенерации и способствуют заживлению ран. Принимают внутрь. Пентоксил♠ обладает раздражающим действием и может вызвать диспептические расстройства. Метилурацил♠ таким действием не обладает. Лейкоген♠, батилол♠ и гидроксиэтиламиноаденин (этаден♠) также применяют в качестве стимуляторов лейкопоэза.
26.2.2. Средства, угнетающие лейкопоэз
Эти ЛС используют при злокачественных поражениях кроветворной системы — лейкозах и лимфогранулематозе (см. главу «Противоопухолевые средства»).
Вопросы и задания для самоконтроля
1.ЛС для лечения железодефицитной анемии: а) филграстим; б) цианокобаламин;
