3 курс / Фармакология / Фармакология_Учебник_Р_Н_Аляутдин_2022
.pdf
542 |
Часть II. Частная фармакология |
2–5 дней, пик действия наступает через 4 нед. Препарат обычно назначают в 2 приема за 30–40 мин до еды.
Фенофибрат — пролекарство, превращающееся в тканях в фенофиброевую кислоту (см. рис. 24.9). При длительном применении препарат значительно снижает уровень общего ХС (на 16–35%) и ТГ (на 30–60%). Кроме того, препарат обладает урикозурическим действием. Пролонгированная форма содержит фенофибрат в микронизированной форме, имеет улучшенные фармакокинетические показатели, позволяющие назначать препарат 1 раз в сутки.
Ципрофибрат (см. рис 24.9) отличается от других фибратов большим значением t½ (48–120 ч), несколько лучше переносится, его назначают 1 раз в день после еды вечером.
Рис. 24.9. Химическая структура гемфиброзила, фенофибрата и ципрофибрата
24.1.5. Препараты никотиновой кислоты
В эту группу препаратов входят никотиновая кислота (рис. 24.10) (ниацин♠) и ее пролонгированные формы (эндурацин♠).
Гиполипидемическое действие никотиновой кислоты связано с тем, что она угнетает триглицерид липазу в адипоцитах (см. рис. 24.2). Как следствие, в жировой ткани снижается образование свободных жирных кислот, они не мобилизуются и не захватываются печенью. В результате в печени уменьшается биосинтез ТГ и образование из них ЛПОНП. Уровни ЛПОНП, ЛППП и ЛПНП в плазме крови снижаются, а уровень антиатерогенных ЛПВП повышается.
При приеме внутрь препарат быстро и хорошо всасывается из ЖКТ, биодоступность 72%. В организме препарат подвергается метаболизму в пе-
Глава 24. Средства, применяемые при атеросклерозе |
543 |
|
чени и экскретируется почками в основном |
|
|
в виде метаболитов, t½ составляет 45 мин. Пик |
|
|
|
|
|
гиполипидемического действия наступает |
|
|
через 2 мес, и эффект сохраняется в течение |
|
|
2–6 нед после отмены препарата. Никотино- |
|
|
вую кислоту можно применять при гиперли- |
Рис. 24.10. Химическая струк- |
|
попротеинемии IIа, IIb, III, IV и V типов (осо- |
тура никотиновой кислоты |
|
бенно эффективна при III и V типах). |
|
|
Дозы, в которых никотиновая кислота оказывает гиполипидемическое действие (1,5–3 г/сут), значительно превосходят витаминные дозы (16 мг/сут). В высоких дозах никотиновая кислота вызывает в качестве побочных эффектов покраснение кожи лица, шеи и верхней части груди, кожный зуд, расстройства со стороны ЖКТ и сердечно-сосудистой системы. Эти эффекты — результат повышенного синтеза простагландина D2, который стимулирует DP1 рецепторы (первый подтип рецепторов к простагландину D2). Выраженность зуда и покраснения кожных покровов уменьшает предварительный (за 0,5 ч) прием ацетилсалициловой кислоты (ингибирует синтез простагландинов). Уменьшить выраженность этих побочных эффектов позволяет также блокада простагландиновых рецепторов.
Ларопипрант — селективный антагонист простагландиновых DP1-ре- цепторов. При приеме внутрь быстро всасывается в системный кровоток, биодоступность 71%. Метаболизируется путем глюкуронирования с последующим выведением глюкуронида через кишечник, t½ составляет около 17 ч. Комбинированный препарат, содержащий 20 мг лапопипранта
и1 000 мг никотиновой кислоты, называется тредаптив♠.
24.2.АНТИОКСИДАНТЫ
Вразвитии атеросклероза большое значение имеют свободнорадикальные процессы и процессы перекисного окисления липидов.
Антиоксиданты подавляют перекисное окисление и снижают количество свободных радикалов. Последнее достигается восстановлением свободных радикалов в стабильную молекулярную форму. При этом антиоксиданты либо непосредственно связывают свободные радикалы (прямые антиоксиданты), либо стимулируют антиоксидантную систему организма (непрямые антиоксиданты).
Антиоксидантным действием обладают естественные вещества —токо- феролы, аскорбиновая кислота, каротиноиды, витамины А, D, Е и др. Из ле-
Данная книга рекомендована к покупке и прочтению на форуме сайта https://meduniver.com/
544 Часть II. Частная фармакология
карственных препаратов с антиоксидантным действием при атеросклерозе применяют пробукол, эйконол♠, тыквеол♠. Кроме того, антиоксидантное действие — один из наиболее важных плейотропных эффектов статинов.
Пробукол (рис. 24.11) по химической структуре относят к бисфенолам, напоминает витамин Е. Препарат обладает антиоксидантными и гиполипидемическими свойствами. Антиоксидантное действие состоит
|
|
|
|
|
|
|
в уменьшении перекисного окисления |
|
|
|
|
|
|
|
липопротеинов, что подавляет образо- |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
вание «пенистых» клеток в интиме со- |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
судов. Гиполипидемическое действие |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
проявляется снижением в плазме кро- |
|
|
|
|
|
|
|
ви ЛПНП (вероятно, за счет активации |
|
|
|
|
|
|
|
их рецепторонезависимого эндоцитоза |
Рис. 24.11. Химическая структура |
гепатоцитами). Одновременно наблю- |
||||||
пробукола |
дают снижение в плазме крови антиате- |
||||||
|
|
|
|
|
|
|
рогенных ЛПВП (что нежелательно). |
Всасывание пробукола из ЖКТ в кровь ограничено, биодоступность составляет 2–6%, прием препарата вместе с пищей повышает его биодоступность. Выводится из организма в основном через ЖКТ с желчью и только 2% с мочой; t½ составляет более 1 мес. Поскольку препарат обладает высокой липофильностью, он сохраняется в жировой ткани до 6 мес. Гипохолестеринемическое действие пробукола начинает развиваться через 2–4 ч после приема, пик действия достигается через 1–3 мес, а после прекращения приема препарата его действие сохраняется в течение 20 дней и более. Препарат обычно хорошо переносят, применяют его в основном как гипохолестеринемическое средство при неэффективности других препаратов. Наиболее частые побочные эффекты — тошнота, диарея, боли в животе, нарушение функционального состояния печени.
Эйконол♠ (омега-3 триглицериды [20%]) — комплексный препарат, получаемый из гидробионтов. Содержит полиненасыщенные жирные кислоты семейства ω3 (эйкозопентаеновая и докозагексаеновая), мононенасыщенные жирные кислоты, насыщенные жирные кислоты, а также витамины А, D, Е.
При атеросклерозе препарат нормализует структуру ЛПНП и ЛПОНП, активирует взаимодействие липопротеинов с ферментами и оказывает гиполипидемическое действие. Эффективность при атерослерозе определяется в основном антиагрегантным, антиаритмическим, сосудорасширяющим и гипотензивным действиями.
Антиагрегантное действие эйконола♠ обусловлено тем, что эйкозапентаеновая кислота включается в те же метаболические процессы, что и ара-
546 |
Часть II. Частная фармакология |
4.Симвастатин:
а) нарушает синтез холестерина в печени на стадии образования мевалоновой кислоты;
б) снижает ЛПНП в плазме крови; в) ингибирует ГМГ-КоА-редуктазу;
г) увеличивает рецептор-зависимый эндоцитоз ЛПНП; д) увеличивает плотность ЛПНП-рецепторов в печени.
Определите, верны ли следующие пары утверждений и есть ли связь между ними.
5.Никотиновая кислота оказывает гиполипидемическое действие потому, что никотиновая кислота усиливает синтез простагландинов.
548 |
Часть II. Частная фармакология |
тинопатия) и почечные капилляры (нефропатия), так и крупные магистральные сосуды, что может приводить к нарушению кровообращения в конечностях. В комплексной терапии капилляротоксикозов и диабетических ангиопатий применяют ангиопротекторы.
Капилляропротекторное действие оказывают препараты группы витамина Р (рутозид), аскорбиновая кислота. Кроме того, в качестве ангиопротекторов используют следующие препараты: пирикарбат, этамзилат,
кальция добезилат, детралекс♠, трибенозид, эсцин.
Пирикарбат — антагонист брадикинина, уменьшает промежутки между эндотелиальными клетками сосудов, препятствуя проникновению атерогенных липопротеинов в интиму сосудов (рис. 25.1)
Рис. 25.1. Химическая структура пиридинолкарбамата
Пирикарбат обладает противовоспалительной активностью, что также приводит к уменьшению проницаемости сосудистой стенки и препятствует ее липидной инфильтрации при атеросклерозе. Препарат обладает также умеренной гипохолестеринемической активностью, снижает агрегацию тромбоцитов. В качестве самостоятельного антиатеросклеротического средства пирикарбат в настоящее время не применяют, однако его способность уменьшать проницаемость сосудов и восстанавливать нарушенную микроциркуляцию используют в комплексной терапии атеросклероза сосудов мозга, коронарных сосудов.
Препарат эффективен при лечении поражений периферических сосудов, особенно при трофических язвах нижних конечностей, а также при диабетических ретинопатиях. Эффекты пирикарбата усиливаются при его совместном применении с препаратами липоевой кислоты♠.
Антибрадикининовые свойства пирикарбата (прекращение зуда, уменьшение высыпаний на коже) применяют при лечении обострений хронических заболеваний кожи, а также в качестве профилактического средства при лучевых поражениях кожи (при лучевой терапии злокачественных новообразований).
Препарат назначают внутрь 3–4 раза в день, принимают длительно до 2–6 мес и более. Для наружного применения при нейродермитах и лучевых поражениях используют 5% мазь пирикарбата♠.
550 |
Часть II. Частная фармакология |
Детралекс♠ — таблетки, содержащие по 0,45 г микронизированного диосмина и 0,05 г гесперидина. Гесперидин — вещество флавоновой структуры, близкое по структуре и действию к рутозиду и дигидрокверцетину. Диосмин — также флавоноидное соединение (рамноглюкозид), близкое к гесперидину. Оба соединения обладают ангиопротекторной активностью: укорачивают время опорожнения вен, уменьшают их растяжимость, снижают венозный застой, улучшают микроциркуляцию, лимфатический отток, повышают венозный тонус.
Показания к назначению детралекса♠: хроническая венозная недостаточность нижних конечностей (ощущение тяжести в ногах, боль, судороги, трофические нарушения), функциональные нарушения при острых геморроидальных приступах. Побочные действия: диспепсия, нейровегетативные нарушения.
Цилостазол — блокатор фосфодиэстеразы типа III, повышает содержание цАМФ, снижает агрегацию тромбоцитов, предотвращает выделение веществ, способствующих агрегации и воспалению, увеличивает содержание в плазме липопротеинов высокой плотности. Препарат применяют при атеросклеротическом поражении сосудов нижних конечностей. Побочные эффекты: диарея, головная боль, тахикардия.
Нафтидрофурил стимулирует продукцию макроэргических фосфатов в зоне ишемии за счет стимуляции фермента сукцинат дегидрогеназы. Снижает агрегацию тромбоцитов и расширяет сосуды. В конечном итоге кровоснабжение ишемизированных тканей улучшается, однако при перемежающейся хромоте объем переносимой физической нагрузки увеличивается незначительно. Среди побочных эффектов отмечают тошноту, рвоту, сыпь, боли в эпигастрии, редко — гепатит.
Трибенозид (гливенол♠) — полусинтетическое соединение — глюкофуранозид, производное из группы сахаров. Трибенозид используют для лечения варикозного расширения вен. Препарат обладает противовоспалительной, противоаллергической и анальгетической активностью. Оказывает тонизирующее влияние на стенки вен, уменьшает застойные явления в венозном отделе микроциркуляторного русла, снижает проницаемость сосудистой стенки, блокирует диапедез форменных элементов и плазмы в межклеточное пространство.
Механизм действия трибенозида обусловлен антагонизмом с брадикинином и биогенными аминами (серотонином и гистамином). Показания: нарушение венозного кровообращения, флебиты, варикозное расширение вен нижних конечностей, геморрой, трофические язвы кожи конечностей. Трибенозид абсолютно противопоказан при беременности.