3 курс / Фармакология / Фармакология_Учебник_Р_Н_Аляутдин_2022

ный побочный эффект петлевых, тиазидных и тиазидоподобных диуретиков — способность вызывать гипокалиемию и гипомагниемию. В связи с этим их часто применяют в комбинации с препаратами калия и магния или с калий-магний сберегающими диуретиками: триамтереном, антагонистом альдостерона спиронолактоном (верошпирон♠, альдактон♠).

Комбинированные антигипертензивные препараты фиксированного состава:

●адельфан♠ — таблетки, содержащие резерпина 0,0001 г и дигидралазина 0,01 г;

●адельфан-эзидрекс♠ — содержит резерпина 0,0001 г, дигидралазина 0,01 г и гидрохлоротиазида 0,01 г;

●адельфан-эзидрекс-К — содержит те же ингредиенты, что и адель- фан-эзидрекс♠, а также калия хлорида 0,6 г в одном драже;

●драже кристепина♠ — содержит резерпина 0,0001 г, дигидроэрготоксина 0,0005 г, клопамида 0,005 г;

●трирезид К♠ — таблетки, содержащие резерпина 0,0001 г, дигидралазина сульфата 0,01 г, гидрохлоротиазида 0,01 г, калия хлорида 0,35 г.

Вопросы и задания для самоконтроля

1.Нейротропные антигипертензивные средства: а) моксонидин; б) доксазозин; в) нифедипин; г) атенолол; д) небиволол.

2.Средства, угнетающие ренин-ангиотензиновую систему: а) лозартан; б) эналаприл;

в) пропранолол; г) гидрохлоротиазид; д) доксазозин.

3.Миотропные антигипертензивные средства: а) доксазозин; б) амлодипин; в) лозартан; г) гидралазин;

д) нитропруссид.

Глава 21

СРЕДСТВА, ПОВЫШАЮЩИЕ АРТЕРИАЛЬНОЕ ДАВЛЕНИЕ (ГИПЕРТЕНЗИВНЫЕ СРЕДСТВА)

Препараты, повышающие АД, применяют при лечении артериальной гипотензии (снижение систолического АД менее 105 мм рт.ст.). Гипотензия может быть хронической и острой (шок, коллапс, острая кровопотеря). Хроническая гипотензия может быть первичной (идиопатической) и вторичной (при которой необходима лекарственная терапия).

Основные причины развития гипотензии — снижение сердечного выброса и/или снижение ОПСС.

Для лечения артериальной гипотензии применяют следующие препараты.

●Средства, повышающие сердечный выброс и тонус периферических сосудов:

—α-, β-адреномиметики: эпинефрин (адреналин♠).

●Средства, повышающие преимущественно тонус периферических сосудов:

—α-адреномиметики: норэпинефрин (норадреналина гидротартрат♠), фенилэфрин (мезатон♠);

—ангиотензинамид, гипертензин♠.

Адреномиметики применяют при острой артериальной гипотензии, вводят внутривенно (в виде инфузии). Фенилэфрин вводят также подкожно или внутримышечно. Эпинефрин — высокоэффективное средство при анафилактическом шоке (см. раздел «Адреномиметические средства»).

Ангиотензинамид — амид ангиотензина II, стимулирует ангиотензиновые рецепторы артериол, оказывая выраженное и быстрое сосудосуживающее действие (по активности превосходит эпинефрин). Наиболее выражено сужение сосудов внутренних органов, кожи и почек. Стимулирующее влияние ангиотензинамида на продукцию альдостерона приводит к задержке в организме натрия и воды, увеличению объема вне-

тов при помощи кальций-натриевого антипорта (3 Na+ в обмен на 1 Са2+).

Вцитоплазме кардиомиоцитов Са2+ образует комплекс с кальмодулином. Кроме того, при помощи АТФ-зависимого транспортера Са2+ проходит через мембрану саркоплазматического ретикулума, где депонируется (секвестируется), связываясь с белком кальсеквестрином. Саркоплазматический

ретикулум может секвестрировать значительные количества кальция. Десеквестрация Са2+ из саркоплазматического ретикулума происходит через так называемые рианодиновые рецепторы (кальциевые каналы мембраны сар-

коплазматического ретикулума). Этот процесс стимулируют поступающие извне ионы Са2+. Процесс сокращения кардиомиоцитов происходит следу-

ющим образом. Деполяризация мембран кардиомиоцитов (открытие натриевых каналов и вход ионов Na+ в клетку) инициирует последующее открытие потенциалзависимых кальциевых каналов. Ионы Са2+ входят из межклеточ-

ного пространства в кардиомиоциты и, стимулируя рианодиновые рецепторы саркоплазматического ретикулума, вызывают десеквестрацию Са2+.

Вцитоплазме ионы Са2+ связываются с тропонином С тропонин-тропо- миозинового комплекса кардиомиоцитов и, изменяя конформацию этого комплекса, устраняют его тормозное влияние на взаимодействие актина и миозина. Это приводит к увеличению ассоциации актина и миозина. В результате этого взаимодействия кардиомиоцит сокращается.

Среди существующих в настоящее время кардиотонических средств можно выделить:

●препараты, увеличивающие сократимость миокарда за счет увеличения концентрации Са2+ в цитоплазме кардиомиоцитов (сердеч-

ные гликозиды, β1-адреномиметики, ингибиторы фосфодиэстеразы III типа);

●препараты, увеличивающие сократимость миокарда за счет увели-

чения чувствительности тропонина к ингибирующему действию Са2+ — сенситайзеры кальция (левосимендан).

Традиционно кардиотонические средства подразделяют на две группы:

●сердечные гликозиды (кардиотонические средства гликозидной структуры);

●кардиотонические средства негликозидной структуры.

22.1.1. Сердечные гликозиды

Эта группа препаратов введена в медицинскую практику в 1785 г. Уильямом Уитерингом. За более чем двухсотлетнюю историю применения сердечных гликозидов отношение к ним менялось от восторженного до скептического. До наших дней эта группа средств не утеряла значи-

Молекула сердечного гликозида состоит из гликона (сахаристой части) и агликона, или генина (несахаристой части). Гликон состоит из моносахаридов, которых у разных гликозидов может быть от 1 до 4 (1 — у конваллотоксина , 2 — у строфантина, по 3 — у дигоксина и дигитоксина и 4 — у целанида♠). При попадании в организм происходит последовательное отщепление сахаридов от гликона и образование вторичных гликозидов, также обладающих фармакологической активностью. Этим обусловлена высокая продолжительность циркуляции сердечных гликозидов в системном кровотоке (даже самых короткодействующих). Таким образом, гликон определяет преимущественно фармакокинетические свойства сердечных гликозидов (способность к кумуляции, всасывание, экскреция).

Агликон (несахаристая часть, генин) имеет стероидную структуру. Он состоит из циклопентанопергидрофенантрена, соединенного с ненасыщенным лактоновым кольцом. Эта часть сердечных гликозидов (благодаря высокой липофильности) способна легко преодолевать гистогематические барьеры (в том числе ГЭБ), вызывая различные фармакологические эффекты. Таким образом, агликон определяет преимущественно фармакодинамические свойства сердечных гликозидов.

Воздействуя на сердце, сердечные гликозиды вызывают положительный инотропный (кардиотоническое действие), отрицательный хронотропный, отрицательный дромотропный, а также положительный батмотропный эффекты.

Положительный инотропный эффект (от греч. inos — волокно, мускул, tropos —направление), кардиотоническое действие — увеличение силы сердечных сокращений (усиление и укорочение систолы). В кардиомиоцитах после возбуждения клетки для восстановления потенциала покоя транспортный фермент — магнийзависимая К+-,Na+-АТФаза — осуществляет активный обменный транспорт (антипорт) Na+ и К+ в соотношении 3:2 (Na+ выводится из кардиомиоцита, а К+ активно транспортируется в кардиомиоцит). Сердечные гликозиды связываются с тиоловыми группами К+-,Na+-АТФазы, нарушая ее транспортную функцию. К+ перестает доставляться в кардиомиоциты, и его концентрация в клетке снижается (гипокалийгистия). Na+ перестает выводиться из кардиомиоцитов, и его концентрация увеличивается (гипернатрийгистия). Увеличение концентрации Na+ в кардиомиоцитах вызывает деполяризацию мембран кардиомиоцитов и приводит к открытию потенциалзависимых кальциевых каналов. Наряду с этим нарушается функция Na+-, Са2+-антипорта, что способствует накоплению Са2+ в цитоплазме кардиомиоцитов (гиперкальцийгистия). Гиперкальцийгистия стимулирует десеквестрацию Са2+ из саркоплазматического ретикулума и ингибирование тропонина С.