3 курс / Фармакология / Фармакология_Учебник_Р_Н_Аляутдин_2022

42.1.6. Классификация противоопухолевых средств

●Цитотоксические средства.

—Антиметаболиты:

аналоги фолиевой кислоты: метотрексат;

аналоги пурина: меркаптопурин; азатиоприн;

аналоги пиримидина: фторурацил; цитарабин; гемцитабин.

—Алкилирующие средства:

аналоги азотистого иприта: циклофосфамид; мелфалан;

производные нитрозомочевины: кармустин; ломустин; стрептозоцин♠;

препараты платины: цисплатин; карбоплатин;

прочие: темозоломид.

—Антибиотики: дактиномицин; даунорубицин; доксорубицин; блеомицин.

—Препараты растительного происхождения (ингибиторы микротрубочек):

алкалоиды барвинка: винбластин; винкристин;

таксаны: доцетаксел; паклитаксел.

●Гормоны и их антагонисты.

●Препараты моноклональных антител.

●Другие препараты:

—аспарагиназа;

—иринотекан;

—этопозид;

—иматиниб;

—триоксид мышьяка.

42.2. ЦИТОТОКСИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

Антиметаболиты — вещества, структурно схожие с эндогенными клеточными соединениями, необходимыми для деления клетки, такими как пурины или пиримидины. Основное их действие — угнетение синтеза предшественников нуклеиновых кислот или конкурентный анатагонизм с ними при синтезе ДНК или РНК. Благодаря структурному сходству антиметаболиты образуют «ложные» нуклеотиды, блокирующие на определенном этапе дальнейший синтез нуклеиновых кислот.

Метотрексат — один из наиболее часто применяемых антиметаболитов, антагонист фолатов. Фолиевая кислота необходима для синтеза пу-

Метотрексат действует только в S-фазе клеточного цикла (см. рис. 42.2), поэтому клетки, не находящиеся в фазе пролиферации, нечувствительны к препарату. Кроме того, устойчивость может быть обусловлена продукцией дополнительной копии гена, кодирующего дегидрофолатредуктазу, увеличивая уровень содержания фермента. Также возможны изменения мембранной транспортной системы, приводящие к снижению поступления метотрексата внутрь клетки.

Метотрексат вводят перорально, внутримышечно, внутривенно и в случае необходимости действия на ЦНС — интратекально. Препарат хорошо проникает в ЖКТ, печень, почки, плевру, кожу, но не проникает через ГЭБ. Применяют в основном в комбинации с другими препаратами, при таких заболеваниях, как острый лимфобластный лейкоз, хориокарцинома, рак молочной железы, карцинома шеи, головы. В малых дозах при монотерапии применяют для лечения псориаза, ревматоидного артрита и болезни Крона.

Побочные действия. Помимо общих побочных действий, таких как диспепсия, миелосупрессия, алопеция, дерматиты (некоторые из них могут быть уменьшены при введении лейковорина♠), возможны поражение почек (ощелачивание мочи снижает риск возникновения этого побочного эффекта), цирроз печени (при длительном применении), поражение дыхательной системы (в основном у детей) и нейротоксичность (преимущественно при интратекальном пути введения). Во время беременности препарат противопоказан.

Меркаптопурин — тиоловый аналог гипоксантина. Вместе с тиогуанином эти препараты были первыми аналогами пурина, которые применялись для лечения неопластических процессов. Азатиоприн — предшественник (пролекарство) меркаптопурина, превращается в него при метаболизме в печени.

Механизм действия. В цитоплазме клетки к 6-меркаптопурину присоединяется рибоназа и, таким образом, в больших концентрациях образуется 6-меркаптопуринрибозофосфат (или 6-тиоинозиновая кислота), что приводит к различным действиям:

●6-тиоинозиновая кислота блокирует превращение инозин-5- фосфата в аденозин-5-фосфат, вследствие этого обрывается цепочка реакций образования пуринов, необходимых для построения нуклеиновых кислот;

●клетка распознает это соединение как избыток аденозина, сходного с ним по химическому строению, и по принципу обратной связи в клетке полностью прекращается эндогенный синтез аденина и аденозина, т.е. их антиметаболит постоянно образуется в цитоплазме

кируя ее функцию. Таким образом, цитотоксичность 5-фторурацила♠ — результат комбинированного воздействия на ДНК и РНК.

Резистентность. Уменьшение активности препарата связано со снижением способности клетки превращать 5-фторурацил♠ в активные метаболиты или увеличением активности фермента тимидилатсинтазы.

Показания. Спектр действия фторурацила значительно отличается от метотрексата и меркаптопурина, его назначают при раке желудка, поджелудочной железы, толстого кишечника, молочной железы, пищевода и печени.

Побочные действия. Помимо общих побочных действий, для 5-фтор- урацила♠ характерно язвенное поражение слизистой оболочки ЖКТ. При длительном приеме возможно появление ладонно-подошвенной эритродизестезии (багровый цвет ладоней и подошв).

Цитарабин — аналог 2-дезоксицитидина, в котором рибоза замещена на D-арабинозу (цитозин-арабинозид); другими словами, цитарабин можно назвать антагонистом пиримидина.

Фармакокинетика. Цитабарин легко разрушается ферментами ЖКТ, поэтому вводится внутривенно или в случае опухоли ЦНС — интратекально. В печени препарат дезаминируется до неактивного урацил-арабинози- да, что необходимо учитывать при дозировке пациентам с нарушениями функции печени.

Механизм действия. Проникнув в клетку, как и другие антагонисты пурина и пиримида, с помощью активного транспорта препарат превращается в фосфорилированный активный метаболит — цитозинарабинозидтрифосфат (ара-ЦТФ), являющийся мощным ингибитором ДНК полимеразы, что приводит к блокаде синтеза и репарации ДНК. Кроме того, ара-ЦТФ может быть включен во вновь образованную ДНК, образуя дефектную удлиненную цепь.

Резистентность. К уменьшению эффекта может приводить нарушение транспорта ара-ЦТФ внутрь клетки, снижение активности фосфорилирующих ферментов и увеличение количества эндогенного пула ЦТФ.

Показания. Цитабарин применяют часто в комбинации с даунорубицином при остром миелоидном и лимфобластном лейкозе, хроническом миелолейкозе и при неходжкинских лимфомах.

Побочные действия. Помимо общих побочных действий, препарат обладает гепатотоксичностью, а при высоких дозах возможно развитие энцефалопатии и параличей.

Гемцитабин — аналог дезоксицитидина, отличающийся наличием двух молекул фтора (2’,2-дифтордезоксицитидин). Препарат вводят внутривенно, в печени метаболизируется до неактивного дифтордезоксиуридина.

как иммунодепрессант для профилактики отторжения трансплантанта и при аутоиммунных процессах. Кроме общих побочных действий, характерных для всех противоопухолевых препаратов, наиболее характерные — угнетение костного мозга, лейкоцитоз и геморрагический цистит. Также цитотоксическому действию препарата подвержены клетки репродуктивной системы, в результате чего развиваются аменорея, тестикулярная атрофия, аспермия и стерильность. При высоких дозах возможна нейротоксичность, а в отдаленные сроки — вторичный опухолевый процесс.

Мелфалан — фенилаланиновое производное азотистого иприта, относительно успешно применяемое при множественной миеломе и поздних стадиях аденокарциномы яичников. Препарат может вводиться перорально и парентерально. Среди побочных действий наиболее выражена миелосупрессия.

Производные нитрозомочевины — кармустин и ломустин — обладают высокой липофильностью, что позволяет им проникать через ГЭБ, благодаря этому они могут применяться при опухолях в ЦНС. Другое производное нитрозомочевины — стрептозоцин♠ — обладает тропностью к бета-клеткам островков Лангерганса и применяется при лечении инсулиномы. Побочными действиями препаратов являются апластическая анемия, нефротоксичность и легочный фиброз. Стрептозоцин обладает диабетогенным действием и зачастую используется для моделирования сахарного диабета на животных.

Препараты платины представляют собой неорганический комплекс, содержащий молекулу тяжелого металла платины. Эти препараты не содержат алкильных групп, но механизм их действия идентичен алкилирующим средствам. Цисплатин был первым представителем этой группы, обладает широкой противоопухолевой активностью и применяется при различных видах солидных опухолей. На сегодняшний день, применение препарата ограничено из-за его выраженной токсичности. Другой препарат платины — карбоплатин — аналогичен по механизму действия и активности цисплатину, но обладает значительно меньшей нефро- и гастротоксичностью, хотя и вызывает значительную миелосупрессию. Кроме того, цисплатин и в меньшей степени карбоплатин обладают ототоксичностью, выражающейся в потере слуха, и нейротоксичностью, которая может проявляться нарушениями некоторых видов чувствительности.

Темозоломид — один из немногих противоопухолевых препаратов, эффективных при опухолях ЦНС. Вводится перорально, хорошо распределяется в организме и проникает через ГЭБ. Темозоломид — пролекарство, превращающееся в печени после биотрансформации в активный метаболит — метилтриазеноимидазолкарбоксамид, осуществляющий метили-

Механизм действия. Основное действие — ингибирование фермента топоизомеразы II. Кроме того, имея соответствующие размеры и химическую природу, препарат может «поместиться» между основаниями ДНК (этот процесс называется интеркаляция), что приводит к блокированию синтеза ДНК и РНК, а также к разрыву цепи ДНК. Другой механизм связан с продукцией препаратом свободных радикалов и перекисей, что также приводит к разрыву ДНК. Связываясь с клеточной мембраной, антрациклины нарушают ее транспортную функцию, что приводит к водно-электролитному дисбалансу внутри клетки.

Показания. Доксорубицин широко используют в онкологии для лечения разных видов опухолей, включая саркомы, карциномы, в том числе молочной железы и легких, а также для лечения лимфомы и острой лейкемии. Даунорубицин в основном используют для лечения острой лейкемии.

Побочные действия. Основные побочные действия, ограничивающие дозу антрациклинов, — миелосупрессия, нейтропения и иногда тромбоцитопения. Вследствие высвобождения свободных радикалов и активации перекисного окисления липидов наиболее тяжелое побочное действие — кардиотоксичность. Введение дексразоксана позволяет уменьшить кардиотоксичность за счет связывания ионов железа и меди, являющихся коферментами в реакциях образования токсичных свободных радикалов. Кроме того, создание специальной липосомальной формы доксорубицина (целикс♠) также позволило значительно уменьшить кардиотоксичность препарата (см. главу «Системы доставки лекарственных средств»). В месте введения антрациклинов вследствие экстравазации возможно возникновение некроза. Необходимо также отметить, что темно-красная окраска препарата придает характерный бурый цвет видимым сосудам и моче.

Блеомицин — смесь различных цитотоксических гликопептидов, взаимодействующих одновременно с двухвалентным железом и ДНК. Блеомицин — фазоспецифическое противоопухолевое средство, действует в основном в фазу митоза, аккумулируя клетки в фазе G2 (см. рис. 42.1).

Фармакокинетика. Препарат вводят парентерально или непосредственно внутрь полостей. В некоторых тканях (печень, селезенка) препарат инактивируется благодаря наличию фермента (гидролазы), в то время как в других (кожа, легкие) концентрация активного препарата достаточно высока, что обусловливает спектр побочных действий. Выводится блеомицин в основном с мочой.

Механизм действия. Препарат образует комплекс ДНК-блеомицин- Fe2+, вызывая разрывы в цепи ДНК. Затем этот комплекс, окисляясь до ДНК-блеомицин-Fe3+, высвобождает электрон, превращающий кис-