3 курс / Фармакология / Фармацевтическая_технология_Том_2_НФаУ

ДОСТИЖЕНИЯ И ПЕРСПЕКТИВЫ РАЗВИТИЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ТЕХНОЛОГИИ

ленное давление. Это система многоразового использования, которую приме­ няют, в основном, для введения инсулина и гепарина.

За рубежом развивается производство комплексов энзимов с полимерами для создания препаратов пролонгированного действия, в том числе парентеральных имплантантов. Для лечения фенилкетонурии налажено производство фенилаланиновой гидралазы в полимерных капсулах для парентерального введения. Развито производство пролонгированных препаратов антибиотиков для парентерального введения путем образования комплексов полимеров с антибиотиками. Подобные препараты созданы для пенициллина в комплексе с анионообменными смолами и для антибиотиков типа стрептомицина с разными протеинами.

В последние годы получили распространение системы, содержащие стероидные гормоны. Они вводятся в организм путем имплантации (Оретон, Перкортен, Прогинон) с продолжительностью высвобождения гормонов от 3 до 12 месяцев.

Специалисты Израиля разработали подкожную систему доставки инсулина, скорость высвобождения из которой регулируется ультразвуковым датчиком, реагирующим на уровень инсулина в крови. Система состоит из полимерной матрицы, инсулина и фермента, способствующего превращению глюкозы в глюкуроновую кислоту. Высвобождение инсулина из системы начинается одвременно с ростом содержание сахара в крови, при этом образуется значительное количество глюкуроновой кислоты, а полимерная матрица набухает и становится способной к «выбросу» инсулина. Если требуется повышенное количество инсулина, то система может быть стимулирована с помощью внешнего ультразвукового источника.

Наиболее интересными активными макромолекулярными ТС являются системы, содержащие биологически активную ткань. Такие системы можно отнести к искусственным органам, способным синтезировать, видоизменять или выделять гормоны.

Актуальным направлением лечения заболеваний поджелудочной железы является трансплантация клеток изолированных панкреатических островков. Система представляет собой гидрофильную камеру в форме заваренного с трех сторон и предварительно радиационно простерилизованного мещочка. Непосредственно перед имплантацией камера наполняется свежесобранными

ДОСТИЖЕНИЯ И ПЕРСПЕКТИВЫ РАЗВИТИЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ТЕХНОЛОГИИ

панкреатическими клетками, заваривается и имплантируется. Система имеет перезаряжающие устройства в виде шприца или катетера, через которые вводятся панкреатические клетки, перезаряжая имплатируемую камеру по мере необходимости. Движущей силой или источником энергии в этих системах является сама биологически активная ткань.

Приведенные данные характеризуют современное состояние и перспек­ тивы в области создания имплантируемых лекарственных систем. Это направ­ ление фармацевтической технологии переживает бурное развитие и в недале­ ком будущем исследования должны привести к созданию и промышленному выпуску препаратов нового поколения.

22.8. СИСТЕМЫ С НАПРАВЛЕННОЙ ДОСТАВКОЙ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ

Большие перспективы в области лекарственной терапии в настоящее время связывают с направленной доставкой лекарственных веществ к органу, ткани или клеткам. Направленный транспорт ЛВ в пораженные органы и ткани имеет несколько преимуществ по сравнению с ненаправленным системным действием:

-избежание побочного действия препарата на здоровые органы и ткани;

-обеспечение восприятия ЛВ целевыми клетками.

Системы, обеспечивающие направленную доставку ЛВ должны отвечать

следующим требованиям:

-иметь субмикроскопические размеры;

-обладать хорошей проникающей способностью и органоспецифичностью;

-доставка ЛВ в мишень должна осуществляться посредством пассивного или активного способа;

-носитель системы должен изготавливаться из биологически инертного или биоразрушаемого полимерного материала;

-аккумулировать ЛВ в месте действия и высвобождать их в терапевтической дозе в течение заданного времени;

-иметь высокую емкость по отношению к различным действующим веществам, обеспечивая их защиту от разрушения;

ДОСТИЖЕНИЯ И ПЕРСПЕКТИВЫ РАЗВИТИЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ТЕХНОЛОГИИ

-иметь технологически простой способ изготовления;

-длительно храниться и вводиться в организм без нарушения стерильности при полном отсутствии токсичности и аллергенности.

При использовании систем направленной доставки избирательное накопление ЛВ в очаге поражения позволяет повысить эффективность, снизить их расход, устранить нежелательное воздействие на здоровые органы и ткани.

Некоторые разработчики систем направленного транспорта ЛВ классифицируют их на 4 поколения:

•системы первого поколения обеспечивают проникновение ЛВ через эндотелиальные ткани;

•системы второго поколения предназначены для целевого транспорта и обеспечения транспаренхимальной миграции ЛВ;

•а терапевтическая эффективность систем 3-го и 4-го поколений обеспечивается на уровне лизосомального транспорта.

Следует отметить, что при создании систем доставки ЛВ новых поколений необходимо учитывать основные механизмы проникновения веществ во внутриклеточное пространство - фагоцитоз, пиноцитоз и опосредованный рецепторами эндоцитоз. Перспективными с этих позиций являются системы доставки, которые имитируют биомолекулы, способные использовать естественные пути попадания в клетки-мишени. В настоящее время считают, что направленная доставка ЛВ внутрь клеток складывается из нескольких стадий, включающих:

-локализацию ЛВ и его носителя в мишени;

-«узнавание» и взаимодействие носителя со специфическими клеткамимишенями;

-доставку ЛВ в терапевтической концентрации в клетку-мишень с минимальным захватом клетками, не являющимися мишенями.

2.9.НОСИТЕЛИ ДЛЯ СИСТЕМ НАПРАВЛЕННОГО ТРАНСПОРТА

ЛЕКАРСТВ

При разработке систем направленного транспорта лекарств, обеспечивающих их доставку непосредственно к местам их действия, на

ДОСТИЖЕНИЯ И ПЕРСПЕКТИВЫ РАЗВИТИЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ТЕХНОЛОГИИ

первый план выступает проблема поиска носителя. Носители делят на три

группы:

-первого поколения - микрокапсулы и микросферы;

-второго поколения - пассивные коллоидные носители (липосомы, наносферы, нанокапсулы);

-третьего поколения - коллоидные носители с моноклональными антителами в качестве вектора, с молекулярной подложкой и др.

Лекарственные формы с носителями лекарственных веществ, которые относятся к системам доставки первого поколения, обычно вводятся в

сосудистое русло вблизи мишени - определенного органа или ткани, куда, высвобождаясь, диффундируют молекулы ЛВ. Биодеградируемые микрокапсулы или микросферы могут быть использованы для пролонгированного высвобождения белков и ферментов при инъекционном введении лекарственного препарата, пептидных гормонов, малых доз стероидов, применяемых в качестве противозачаточных средств, для пролонгирования высвобождения антагонистов наркотиков и антибиотиков. Они перспективны для применения в онкологии при химиоэмболизации, которая позволяет не только перекрыть артерию, питающую опухоль, но и проводить локальную терапию цитостатиками в течение нескольких дней или недель.

Методы получения и более полная характеристика микрокапсул приведена в главе 5 «Микрокапсулы».

Носители второго поколения, имеющие размеры меньше 1 мкм, объединяют в группу коллоидных носителей, типичным представителем которых являются липосомы - мелкие фосфолипидные везикулы, содержащие водную фазу. Сухие фосфолипиды при контакте с водой претерпевают ряд молекулярных перегруппировок, в результате чего образуются смектические мезофазы - последовательности концентрически замкнутых мембран, каждая из которых представляет непрерывный биомолекулярный липидный слой и отделена от другого слоя водной фазой (рис. 22.16).

Они легко проникают через клеточные мембраны и тем самым обеспечивают более эффективный транспорт содержащихся в них лекарственных веществ внутрь клеток.

ДОСТИЖЕНИЯ И ПЕРСПЕКТИВЫ РАЗВИТИЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ТЕХНОЛОГИИ

Возможна также доставка ЛВ, включенных в липосомы, к определенным органеллам клетки, что позволяет использовать их для транспортировки лизосомальных ЛВ, а также при лечении заболеваний, вызванных генетическим недостатком ферментов в лизосомах.

Вторым преимуществом липосом является возможность включения в них многих лекарственных средств с варьированием степени их включения, низкие иммуногенность и токсичность. Степень включения ЛВ в липосомы зависит от строения, размеров, заряда, липидного состава липосом, а также от физико­ химических свойств самих ЛВ.

Липосомальными лекарственными формами можно управлять, действуя извне локально в области участка патологического процесса физическими фак­ торами (нагревание, статические электромагнитные и магнитные поля, ультра­ звук), и тем самым обеспечивать направленную доставку лекарственного веще­ ства в орган-мишень. При обработке ультразвуком крупные частицы распадают­ ся на маленькие, преимущественно двухслойные. В процессе набухания водо­ растворимые действующие вещества накапливаются между двумя слоями, в то время как жирорастворимые вещества локализуются в липидном слое липосом.

Помимо направленной доставки фармакологических агентов, липосомальная лекарственная форма позволяет защитить биологически активные соединения полипептидной природы (гормоны, ферменты) от разрушительного действия протеолитических ферментов пищеварительного тракта.

Липосомы могут быть введены в организм различными путями (внутривенный, внутрибрюшинный, подкожный, внутрисуставный, пероральный, внутритрахеальный и накожный). Их используют для лечения внутриклеточных инфекций, заболеваний печени, в офтальмологии. Липосомы оказывают буферное действие, снижают токсичность лекарственного вещества. Это позволяет увеличить его дозу, что очень важно для многих лекарств, особенно противоопухолевых.

Механизм доставки лекарственных веществ в организм неодинаков. Мно­ гослойные липосомы проникают внутрь клетки в неизменном виде и поглоща­ ются лизосомами, в которых под влиянием липаз происходит разрушение липосом и высвобождение инкапсулированных в них лекарственных веществ. Одно­ слойные липосомы сливаются с плазматическими мембранами клетки и высво­ бождают лекарственные вещества в цитоплазму.

ДОСТИЖЕНИЯ И ПЕРСПЕКТИВЫ РАЗВИТИЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ТЕХНОЛОГИИ

Липосомы сохраняют интактность инкапсулированных в них лекарственных веществ, предохраняя их от связывания белками плазмы, разрушения ферментами, а также снижают возможность возникновения иммунных и других системных реакций организма на вводимые с липосомами вещества, так как последние не проникают через наружный липидный слой липосом в кровь. При этом действие лекарственных веществ, заключенных в липосомы, значительно пролонгируется вследствие медленного их высвобождения.

При парентеральном введении распределение липосом в организме зави­ сит от состава липосомальной мембраны, их размера, заряда, других химиче­ ских и физических параметров везикул и иммобилизованных в них веществ, а также от способа введения. Так, например, после подкожного введения основ­ ное количество липосом депонируется в месте введения и элиминируется отту­ да преимущественно лимфогенным путем. Поэтому местное введение липосомальных препаратов является оптимальным способом их доставки в регионар­ ные лимфоузлы. При внутримышечном введении липосомы способны создавать депо препарата в месте введения, скорость элиминации из депо зависит от раз­ мера и свойств липосом и составляет от нескольких часов (если липосомы мел­ кие) до нескольких дней (если крупные). Мелкие бислойные липосомы, в отли­ чие от крупных, при внутрибрюшинном или внутримышечном введении гораздо быстрее проникают в кровеносное русло. Липосомы, введенные внутривенно,

как правило, связываются с органами ретикулоэндотелиальной системы, глав­ ным образом, с печенью и селезенкой.

Несмотря на то что липосомы широко используются при доставке ЛВ и для уменьшении общей токсичности препарата, они распознаются иммунной системой как чужеродные тела и часто разрушаются прежде, чем необходимое количество препарата достигнет требуемого органа. Специально разработанные стерильные стабилизированные (STEALTH) липосомы (Alza) не распознаются иммунной системой, так как покрыты полиэтиленгликолем. Преимуществами такой технологии являются: увеличение стабильности введенных в них ЛВ в кровеносной системе; пролонгирование действия ЛВ; уменьшение действия иммунной системы; направленная доставка препарата к целевому органу.

В липосомальной форме разрабатываются препараты разных фармакоте­ рапевтических групп: сердечно-сосудистые, противоопухолевые, противоин­

ДОСТИЖЕНИЯ И ПЕРСПЕКТИВЫ РАЗВИТИЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ТЕХНОЛОГИИ

фекционные, бронхолитики, противовоспалительные, офтальмологические, пептиды. Ведущее положение в исследованиях и разработках липосомальных форм введения лекарственных средств занимают три американские компании - «The Liposome Company» (TLC), «Liposome Technology Inc.» (LTI), «Vestar». Благодаря их исследованиям на рынок уже введены липосомальный амфотерицин В (TLC) для лечения системных микозов, противоопухолевые липосомальные препараты - даунорубицин («Vestar»), доксорубицин (TLC - Dox 99), цисплатин (TLC). Многие препараты проходят завершающие стадии клинических испытаний - это и липосомальные вакцины против гриппа и меланомы, и про­ тиводиабетический комплекс инсулин-липосомы, и противовирусные нуклеозиды для лечения СПИДа, и серия липосомальных бронхорасширяющих препа­ ратов и т.д.

Важной областью применения липосом становится генная терапия. Липо­ сомы как средство доставки генетического материала выступают и как защита от нуклеаз, и в качестве компактизирующего средства (положительно заряжен­ ные липосомы), и как инициатор эндоцитоза. Во многих случаях для генной те­ рапии важна адресная доставка в нужный тип клеток. В качестве "молекулярно­ го адреса" наиболее часто выбирают иммуноглобулины, имеющие соответст­ вующие мишени на целевых клетках.

Использование липосомальных лекарственных препаратов позволяет сни­ зить вероятность побочных реакций организма вследствие биологической инертности применяемых вспомогательных веществ, их биоразрушаемости, хо­ рошей проникающей способности и органоспецифичности.

К группе носителей второго поколения относят также наночастицы на основе как природных, так и синтетических полимеров. ЛВ включаются в наночастицы в процессе полимеризации, наиболее часто путем адсорбции. Наночастицы размером от 10 до 1000 нм с удельной поверхностью 10 м /г, диспергированные в воде, образуют опалесцирующие растворы, которые могут быть использованы для парентерального введения.

Основной недостаток липосом как лекарственной формы - относительная небольшая стабильность при хранении. Этого недостатка лишены полимерные наночастицы, имеющие практически те же области возможного применения. Но в отличие от липосом полимерные наночастицы состоят из менее безопас­

ДОСТИЖЕНИЯ И ПЕРСПЕКТИВЫ РАЗВИТИЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ТЕХНОЛОГИИ

ного материала, чем фосфолипиды. Этим в основном сдерживается их продви­

жение в качестве лекарственной формы.

Кнастоящему времени созданы препараты на основе наночастиц с нейротропными (фенобарбитал, диазепам), противовоспалительными (кортикостероиды) и противовирусными средствами, инсулином, простогландинами, наносферы с цитостатиками, изучаются нанокапсулы для доставки ферментов и др.

Кэтой же группе относятся липидные микросферы с размером не более 0,2 мкм, которые оказались чрезвычайно полезными для растворимых в липидах лекарств. На их основе разработаны липидные эмульсии, которые могут быть использованы для внутривенного введения и парентерального питания.

Кновым перспективным носителям этой группы относятся ниосомы -

пузырьки, получаемые гидратированием неионных ПАВ и холестерина. Ниосомы являются осмотически активными системами, размеры их варьируют от 300 до 900 мкм, они обладают способностью включать и удерживать водорастворимые вещества.

Для создания лекарственных форм нового поколения необходимы и новые вспомогательные вещества, которые обеспечивали бы те все эффекты,

окоторых шла речь выше. Для этого используют:

•различные эфиры целлюлозы, позволяющие создавать многослойные композиции с различной способностью полимерных слоев к деградации;

•смеси пропилцеллюлозы и этилцеллюлозы в разных соотношениях при создании микрокапсул;

•поли-Ь-лактиды с различной молекулярной массой для получения оральных микропеллет;

•сополимеры молочной и гликолевой и полиглутаминовой кислот для получения биодеградируемых пористых микросфер для парентерального введения;

•водорастворимые полимерные носители на основе N-(2- гидроксипропил)-метакриламида для избирательной доставки лекарственных средств и многие другие.

Доставка лекарственных веществ с помощью коллоидных носителей может осуществляться путем пассивной доставки, когда распределение действующего вещества определяется, в основном, размером частиц и физико­

ДОСТИЖЕНИЯ И ПЕРСПЕКТИВЫ РАЗВИТИЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ТЕХНОЛОГИИ

химическими свойствами носителя; при активной доставке необходимо внешнее воздействие - магнитное поле, локальная гипертермия и др. Регулированием размера коллоидных частиц можно достичь избирательного действия лекарственных средств.

С целью повышения избирательности действия ЛВ на организм и его целенаправленной доставки в органы-мишени используют мелкодисперсные магнитные материалы. Метод магнитоуправляемого транспорта ЛВ основан на способности коллоидных частиц магнитного материала перемещаться и концентрироваться в необходимом участке организма под воздействием магнитного поля.

Необходимым этапом при разработке магнитоуправляемых систем является включение в полимерную матрицу магнитных частиц железа, хрома, углерода, марганца и кремния. Помещение подобных систем в магнитное поле приводит к попеременному расширению и сжатию пор матрицы, сопровождающемуся ускорением высвобождения ЛВ в десятки раз. На скорость высвобождения ЛВ существенное влияние оказывает расстояние между внешним магнитом и магнитным материалом, мощность используемых магнитов, ориентация магнитных частиц (перпендикулярная более эффективна), а также механические свойства полимера матрицы.

Картина распределения магнитных микрочастиц после внутривенного введения и динамика их элиминирования подчиняется общим закономерно­ стям, характерным для дисперсных и коллоидных веществ различной природы. Выведение магнитных микрочастиц осуществляется главным образом почками.

Работы по созданию магнитных носителей лекарственных препаратов проводятся в настоящее время в трех направлениях:

1)получение магнитного носителя и лекарственного вещества инкапсулированного в различные «оболочки», а также липосомы,

2)полимерная оболочка (декстран, декстрин и др.) формируется на по­ верхности магнетита, на которой далее фиксируется лекарственное вещество,

3)«прямая посадка» (адсорбция, капиллярная конденсация и т.д.) лекар­ ственного вещества на поверхность магнитного носителя. Это направление об­ ладает рядом преимуществ, связанных, прежде всего, с простотой и высокой скоростью получения.