3 курс / Фармакология / Фармацевтическая_технология_Том_2_НФаУ
.pdf
ДОСТИЖЕНИЯ И ПЕРСПЕКТИВЫ РАЗВИТИЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ТЕХНОЛОГИИ
оказывают значительное влияние на ЖКТ и часто приводят к его заболеваниям. Ведение же в кровь с помощью инъекций, хотя и предотвращает их вредное влияние на ЖКТ, но не может обеспечить равномерное, дозированное и дли тельное введение лекарств.
Поэтому во многих странах мира разработаны лекарственные формы до зированного, непрерывного введения ЛВ в кровоток через кожный покров, ми нуя ЖКТ и избегая недостатков инъекционного введения. Это трансдермальные терапевтические системы (ТТС).
22.4. ТРАНСДЕРМАЛЬНЫЕ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ СИСТЕМЫ
Трансдермальная доставка лекарств имеет несколько преимуществ.
•В сравнении с пероральным назначением возможность обеспечить более быстрое действие лекарств.
•Возможность избежать проблем, связанных с пероральным приемом: инактивация или снижение активности лекарства в результате метаболизма в ЖКТ и печени, а также связанные с этим неблагоприятные реакции.
•Возможность немедленного прекращения лечения при развитии небла гоприятных реакций.
•Обеспечение постоянной концентрации препарата в крови, без колеба ний концентрации и связанных с этим неблагоприятных реакций.
•Снижение частоты назначения за счет доставки необходимой дозы пре парата в более продолжительный период времени.
•Удобство применения препарата пациентами.
•Уменьшение необходимой дозы препарата, так как снижаются потери препарата, связанные с метаболизмом.
В тоже время для трансдермальной доставки ЛВ существует несколько ограничений:
•Возможно раздражение или контактная сенсибилизация кожи, причиной которых является неблагоприятное взаимодействие активных или неактивных компонентов системы с кожей.
•Необходимо больше времени для начала действия лекарств по сравне нию с инъекционными формами.
ДОСТИЖЕНИЯ И ПЕРСПЕКТИВЫ РАЗВИТИЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ТЕХНОЛОГИИ
Стрелками 1, 2, 3 показаны три возможных пути диффузииЛВ
Согласно этой модели транспорт ЛВ может происходить по трем параллельны маршрутам: 1) через клеточное и межклеточное пространство, 2) через внутриклеточное пространство 3) через липидные слои, заключенные между богатыми белком клеткам и поверхностным эпителием.
К лекарственным веществам, вводимым в организм с помощью ТТС, предъявляются следующие требования:
•они должны обладать достаточной проницаемостью через кожу, чтобы достигать кровотока в необходимых количествах;
•должны быть восокоэффективными, т.е. в малых количествах оказывать терапевтическое действие;
•обладать хорошей толерантностью к коже;
•быть пригодными для профилактического, длительного применения или для заместительной терапии.
Скорость высвобождения ЛВ зависит от площади поверхности участка кожи, на котором находится ЛВ, а также от состава ТТС и способа нанесения.
Среди факторов, влияющих на проницаемость кожи, выделяют:
Гидратацию поверхностного эпителия. Чем выше гидратация, тем выше проницаемость.
Растворимость ЛВ в поверхностном эпителии.
Наличие вспомогательных веществ Растворители и ПАВ могут усиливать проницаемость ЛВ через кожу.
Значение рН. Согласно теории рН-распределения только неионизированные формы ЛВ могут преодолеть липидные мембраны барьер в значительных количествах. Диффузия ионизированных препаратов через кожу будет незначительная, особенно при значениях рН способствующих ионизации молекул.
Связывание ЛВ с кожей. Кожа выступает в качестве резервуара для некоторых молекул ЛВ. При этом связанная фракция ЛВ не способная диффундировать в более глубокие слои, что понижает степень проницаемости и повышает время адсорбции.
Метаболизм ЛВ в коже. Метаболизм ЛВ в течении транспорта через кожу влияет на биодоступность и является причиной существенного различия
ДОСТИЖЕНИЯ И ПЕРСПЕКТИВЫ РАЗВИТИЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ТЕХНОЛОГИИ
Другим примером пенетрантов является диэтилсульфоксид (ДМСО), который проникает в гидрофильные слои и взаимодействует с полярными частями липидов, образуя большие сальватационные ячейки, которые формируют гидрофильную область между полярными слоями липидов.
Воснову существующих классификаций ТТС положены технологический
ифармакокинетический принципы.
Классификация ТТС по технологическому принципу выделяет 4 типа:
1.Системы на базе полупроницаемых мембран (Трансдерм-скоп - со скополамином; Трансдерм-нитро - с нитроглицерином; Катапрес ТТС - с клонидином; Эстрадерм - с эстрадиолом).
2.Полидисперсные системы на базе насыщенных лекарственными веществами адгезивов (Системы с нитроглицерином - Нитродур II, Депонит, Минитран; система с изосорбитдинитратом - Франдоль).
3.Дисперсные системы на базе полимерных некогезионных матриц, обеспечивающих заданную скорость диффузии (Системы с нитроглицерином - Нитродур, НТС).
4.Полидисперсные системы микрорезервуарного типа (с нитроглицерином
-Нитродиск; контрацептивная система с прогестином и эстрогеном).
Классификация ТТС по фармакокинетическому принципу:
1.ТТС с контролируемым проникновением через полимерную мембрану.
2.ТТС с контролируемой диффузией из полимерной матрицы.
3.ТТС с контролируемым градиентом ЛВ в резервуаре.
4.ТТС с контролируемой дробностью микрорезервуаров.
Первая группа представляет собой ТТС резервуарного типа, в которой резервуар с ЛВ расположен между непроницаемыми слоями и полимерной мембраной, регулируюшей высвобождение. Вторая группа объединяет системы дисперсионного типа, в которых ЛВ включено в гидрофильную или липофильную матрицу с определенной площадью поверхности. В ТТС третьей группы полимерная матрица регулирует высвобождение за счет создания градиента концентрации ЛВ в резервуаре, расположенном параллельно поверхности диффузионного пластыря. Четвертую группу рассматривают как сочетание резервуарной и матричной систем, в которых дисперсия микрорезервуаров с суспендированными микрочастицами ЛВ включена в липофильном полимере.
ДОСТИЖЕНИЯ И ПЕРСПЕКТИВЫ РАЗВИТИЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ТЕХНОЛОГИИ
парата (рис. 22.7). Процесс изготовления матриксной системы сравнительно прост, а пластырь очень тонкий. Однако иногда сложно найти клей, который на протяжении времени действия ТТС может растворить лекарство и высвободить его без кристаллизации или фазы сепарации. Более того, растворение и высво бождение препарата может снизить силу склеивания и сцепления с кожей.
Технологии усовершенствования ТТС. Сегодня исследуется много подходов, чтобы преодолеть барьерные свойства кожи и улучшить возможно сти применения ТТС. Чтобы достичь нового уровня, необходимо разработать технологии, посредством которых проницаемость лекарственного средства могла бы стать обратимой, предсказуемой и контролируемой. Способы усо вершенствования технологий делятся на три категории: химические, биохими ческие и физические.
Химическое усовершенствование ТТС ведет к использованию внешних химических субстанций, для того чтобы помочь лекарствам проникнуть через кожный барьер, путем разрушения упорядоченной структуры межклеточного жирового слоя stratum corneum. Эта модификация ведет к улучшению текуче сти этого слоя и растворимости лекарства в роговом слое.
При биохимическом усовершенствовании молекула лекарственного сред ства подвергается кратковременному физико-химическому изменению, которое облегчает ее движение через роговой слой. Измененная молекула лекарствен ного средства (пролекарство) терапевтически неактивна. После проникновения в роговой слой она подвергается гидролитической или ферментативной био трансформации, чтобы восстановить исходное терапевтически активное лекар ственное вещество.
Еще один вариант - использование везикул жира, сохраняющих лекарст венные средства (подобно липосомам), которые могут проникать сквозь кожу и самостоятельно депонироваться в роговом слое. Там они могут действовать как системы с контролируемым высвобождением.
При физическом усовершенствовании трансдермальных систем доставки ЛВ используются внешние стимулы для проведения лекарственного средства че рез кожу. Внешние силы производят обратимые физические изменения в преде лах рогового слоя. Используются три подхода: ионофорез, сонофорез и элек трофорез. Эти подходы могут позволять трансдермальным системам доставлять большие ионные молекулы пептидов или белков, которые не могут быть достав
