3 курс / Фармакология / Фармацевтическая_технология_Том_2_НФаУ

ДОСТИЖЕНИЯ И ПЕРСПЕКТИВЫ РАЗВИТИЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ТЕХНОЛОГИИ

систем, которые являются стабильными в биологических средах и не изменяют своих размеров путем набухания или деградации.

Системы контролируемого набухания изначально являются сухими, а после попадания в организм, они абсорбируют воду или другую жидкость организма и набухают. При набухании увеличивается размер полимерной системы и растворитель проникает внутрь системы, обеспечивая диффузию лекарственных веществ через сетку набухшей системы в окружающую среду. В качестве материала для таких систем используют гидрогели, которые набухают без растворения при попадании в воду или другую биологическую жидкость. Такие гидрогели могут абсорбировать значительное количество жидкости (60­ 90%). Состав гидрогелей может быть подобран таким образом, что набухание будет происходить только при изменении определенных параметров окружающей среды, например температуры, рН, ионной силы и др. (табл. 22.2).

Таблица 22.2 Гидрогели, чувствительные к изменениям окружающей среды,

применяемые в системах доставки ЛВ

ДОСТИЖЕНИЯ И ПЕРСПЕКТИВЫ РАЗВИТИЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ТЕХНОЛОГИИ

лекарственныхвеществ

Набухание гидрогелей может быть обратимым после прекращения воздействия определенного фактора, и таким образом, это приведет к прекращению высвобождения ЛВ из системы. Большинство рНчувствительных гидрогелей набухают при высоких значениях рН и возвращаются в первоначальное состояние при низких значениях рН. Таким образом, наиболее приемлемо их применять при оральном пути введения. ЛВ будет оставаться внутри системы при низких значениях рН в желудке и высвобождаться при попадании в тонкий кишечник, где наблюдаются высокие значения рН.

Все описанные ранее системы не изменяют своей химической структуры при введении в организм. Однако, в последнее время большое внимание и значительное количество исследований было проведено по разработке

биодеградируемых систем. Такие матрицы разрушаются внутри тела под воздействием естественных биологических процессов, таким образом не требуется извлечение системы из организма после высвобождения из нее лекарственных веществ.

Лекарственные формы с контролируемым высвобождением, в зависимо­ сти от физико-химических принципов действия и строения, делят на не­ сколько типов:

Резервуарные ЛФ. В них лекарственное вещество заключено внутрь ре­ зервуара, ограниченного мембраной. Скорость диффузии БАВ через мембрану и определяет скорость высвобождения.

Монолитные и матричные ЛФ. Лекарственные вещества заключены в виде растворов или суспензий в полимерную матрицу.

Биодеградирующие ЛФ. Они постепенно растворяются или химически распадаются в процессе применения под воздействием биологических сред ор­ ганизма. Основой служат растворимые или гидролизующиеся полимеры. Ско­ рость диффузии зависит от скорости набухания полимера.

Осмотические ЛФ (мини-насосы). В таких системах скорость высвобож­ дения действующих веществ зависит от роста осмотического давления внутри системы. Они представляют собой смесь лекарственных веществ и осмотиче­ ского агента (соли), окруженных полупроницаемой мембраной.

ДОСТИЖЕНИЯ И ПЕРСПЕКТИВЫ РАЗВИТИЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ТЕХНОЛОГИИ

Механические инфузионные насосы. В этих системах скорость высвобож­ дения ЛВ задается микропроцессором. Это сложные электронные устройства, воспринимающие сигнал о состоянии организма и его потребностях в данном ЛВ (например, при диабете - инсулин).

В резервуарных (мембранных) системах ЛВ заключено внутрь резервуара, ограниченного мембраной. В зависимости от химического строения мембрана может быть проницаема для веществ, растворимых в воде или липидах. Благодаря микропористому строению мембраны выход лекарственного вещества может происходить посредством диффузии в зависимости от разности концентрации вещества по обе стороны мембраны. Скорость диффузии ЛВ через мембрану и определяет скорость высвобождения. При этом учитывается проницаемость мембраны для ЛВ, размеры, однородность и извилистость пор, гидро- , липофильность т другие параметры мембраны. Простейшей моделью такой системы являются микрокапсулы.

Источник энергии необходим для транспорта лекарственного вещества из его резервуара к отдающему отверстию. В большинстве ТС отдающим отверстием является поверхность мембраны. В качестве материала для мембраны широко используют полимеры типа "Хрономер". Это название характерно для группы полимеров с различными физическими свойствами (твердые, желеобразные, резиноподобные вещества).

Матричные (монолитные) системы представляют собой ЛВ, помещенное в полимерную матрицу, которая либо растворяется (биодеструктирующие), либо набухает (неразрушимые) под действием биологических сред организма. Неразрушимые системы представляют собой раствор или суспензию ЛВ в полимере, и изготавливают их в виде пленок, шаров, палочек или иной формы, которые вводятся в полости организма или имплантируют под кожу. Особый интерес вызывают системы на основе биодеструктирующих носителей, которые при контакте с жидкостями организма постепенно переходят в растворенное состояние или подвергаются биоэрозии. Скорость диффузии ЛВ зависит от скорости набухания или растворения полимера. Основой для создания матриц служат гидролизирующиеся или биодеградирующиеся полимеры, которые в зависимости от природы подразделяют на:

• гидрофильные (производные целлюлозы, альгиновой и акриловой

ДОСТИЖЕНИЯ И ПЕРСПЕКТИВЫ РАЗВИТИЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ТЕХНОЛОГИИ

кислот, агар-агар, коллаген и др.);

•гидрофобные (натуральные воски, синтетические триглицериды жирных кислот, высшие жирные спирты и т.д.);

•инертные, образованные нерастворимыми полимерами (ПВХ, полиэтилен, сополимеры винилацетата, винилхлорида и др.);

•неорганические (бентониты, цеолит, кальция фосфат, бария сульфат и

т.п.).

Среди достоинств матричных систем доставки по сравнению с резервуарными отмечается возможность существенного уменьшения размера и отсутствие необходимости введения для резервуара регулирующих элементов. Недостатком неразрушимых матричных систем является необходимость извлечения их из организма по окончании терапевтического действия.

Восмотических системах (мини-насосы) скорость высвобождения ЛВ зависит от значения осмотического давления внутри системы. Они, как правило, представляют собой смесь ЛВ и осмотического агента, окруженной полупроницаемой мембраной.

ТС с магнитным регулированием позволяют при однократном применении в течение длительного времени поддерживать уровень лекарственного средства внутри желаемого терапевтического диапазона концентраций; обеспечивать избирательность транспорта ЛВ и тем самым снизить уровень его в остальной части организма; уменьшить необходимость в последующем вмешательстве медперсонала; предохранять лекарственное средство от разрушения и сделать лечение более комфортным для больного.

Более перспективными считаются ТС, работающие по принципу обратной связи: скорость высвобождения лекарственного вещества из них регулируется микропроцессором с учетом физиологической необходимости.

Вперспективных системах доставки должны осуществляться не только внешнее регулирование и программирование, но и саморегулирование распределения лекарственного средства на основе замкнутого цикла обращения при участии сенсоров. Принцип сенсорного регулирования основывается на биохимических процессах организма. Саморегулирование может осуществляться за счет гормонов, углеводов, жиров, ферментов, электролитов, содержащихся в организме, отношения глюкоза - гликоген, значения рН, электрических сигналов биосистем и т.д. Создаваемые терапевтические

ДОСТИЖЕНИЯ И ПЕРСПЕКТИВЫ РАЗВИТИЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ТЕХНОЛОГИИ

системы должны быть минимальных размеров и подвергаться биоразрушению, чтобы снизить риск посторонних реакций.

ТС по механизму действия их делят на системы общего действия (для пе­ рорального, трансдермального и парентерального путей введения) и на системы локального действия (для введения в глаз, матку, ректальный и внутриполост­ ной путь введения).

В зависимости от пути введения системы доставки ЛВ делят на следующие группы:

•пероральные и защечные: оральные системы контролируемого высвобождения; осмотические системы для высвобождения ЛВ в желудочно­ кишечном тракте; коллоидные системы; системы с обратной связью; системы с пульсирующей подачей активного компонента; системы с мгновенным растворением ЛС; буккальные таблетки и лепешки; адгезивные пластыри;

•трансдермальные (ТТС): накожные полоски с высвобождением лекарственного средства в течение 1-7 дней; системы «Azone»; накожные системы с «пульсирующей» подачей лекарственного средства (мази, кремы, лосьоны, аэрозоли, пластыри);

•офтальмологические: системы с введением лекарственного средства под веко; пролонгированные глазные системы, пленки, глазные вставки;

•внутриполостные: вагинальные терапевтические системы, суппозитории и таблетки; осмотические мини-насосы для ректального введения; системы для введения лекарств через нос;

•системы различного типа: инфузионные и имплантируемые системы; наружные осмотические насосы; стоматологические системы; монолитные матричные системы на гидрофильных и гидрофобных композициях; многофазные липосомальные системы и др.

22.3. Пероральные ТС Этот вид ТС следует рассматривать как дальнейшее развитие и усовер­

шенствование лекарственных форм, так как они представляют собой, как пра­ вило, системы с саморегуляцией и обратной связью. Основным компонентом этой системы является макромолекулярная полимерная мембрана, регулирую­ щая отдачу и фиксацию ЛВ в зависимости от его содержания в крови. Такая саморегуляция осуществляется благодаря тому, что макромолекулы используе­

ДОСТИЖЕНИЯ И ПЕРСПЕКТИВЫ РАЗВИТИЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ТЕХНОЛОГИИ

мого полимера обладают способностью изменять свою конформацию в зависи­ мости от концентрации ЛВ в крови.

На высвобождение лекарственных веществ из них влияют такие факторы, как природа вспомогательных веществ; соотношение количества полимера и ЛВ; форма матричной системы; наличие оболочки.

Основными технологическими способами получения пероральных ТС яв­ ляются - покрытие их оболочкой и инкорпорирование.

Среди ТС, полученных путем инкорпорирования, большой интерес пред­ ставляют матричные таблетки. В них вспомогательные вещества (ВВ) обра­ зуют непрерывную сетчатую структуру (матрицу), в которой равномерно рас­ пределены ЛВ. Матрица медленно растворяется в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) или выводится из организма в виде пористой массы, поры которой за­ полнены жидкостью. Такие таблетки еще называют скелетными или каркас­ ными. Кроме того, матрица является барьером, который ограничивает контакт ЛВ с жидкостями ЖКТ и контролирует ее высвобождение.

В зависимости от природы ВВ матрицы подразделяют на: гидрофильные, гидрофобные, инертные и неорганические.

Гидрофильные (гидроколлоиды) матрицы содержат производные целлю­ лозы, альгиновой кислоты, агар-агар, полимеры акриловой кислоты и др.

Гидрофобные (липидные) - это натуральные воски (карнаутский) или синтетические триглицериды жирных кислот: миристиновой, пальмитиновой, стеариновой; гидрированных растительных масел, высшие жирные спирты.

Инертные матрицы образованы нерастворимыми полимерами (поливи­ нилхлорид, полиэтилен, сополимеры винилацетата, винилхлорида, микрокри­ сталлическая целлюлоза).

Неорганические матрицы получают с помощью нерастворимых веществ: двузамещенный кальция фосфат, аэросил, бария сульфат, бентонит, цеолит и др.

Как правило, матричные таблетки получают прямым прессованием из смеси ЛВ и ВВ; микрогранул и микрокапсул или сухого гранулята с использо­ ванием полимера.

Скорость высвобождения веществ из системы можно регулировать измене­ нием площади поверхности, толщины и проницаемости мембраны. Пористость матрицы оказывает значительное влияние на скорость высвобождения ЛВ, кото­ рую регулируют силой давления прессования, степенью измельчения составляю­

ДОСТИЖЕНИЯ И ПЕРСПЕКТИВЫ РАЗВИТИЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ТЕХНОЛОГИИ

имеет барьерный слой, изготовленный из инертного материала, который отде­ ляет слой ЛВ от осмотического насоса и препятствует реакции ЛВ с осмотиче­ ским насосом. Выпускное отверстие в мембране проделывают с помощью лазе­ ра со стороны, противоположной осмотическому насосу.

В системах L-OROS SOFTCAP жидкое ЛВ заключено в мягкую желатиновую капсулу, окруженную барьерным слоем, осмотическим насосом и полупроницаемой мембраной. Барьерный слой защищает желатиновую капсулу от растворения и смешивания ЛВ и осмотическим насосом. Выпускное отверстие в системах L-OROS SOFTCAP проделано через полупроницаемую мембрану, барьерный слой и мягкую капсулу. Осмотический насос сжимает желатиновую капсулу и выталкивает ЛВ через выпускное отверстие.

Преимущество такой формы заключается в том, что введение действую­ щих веществ не зависит от рН и от возможности точного расчета степени вы­ свобождения.

Пока в системе находится лекарственная субстанция в нерастворимой форме, высвобождение идет с постоянной скоростью согласно уравнения:

(22.1)

где

dt

А - верхняя оболочка;

h - толщина оболочки, м;

К - коэффициент проникновения оболочки для воды, час-1Ра-1;

Ps - осмотическое давление насыщенного раствора лекарственной

субстанции, Ра;

3 S - растворимость лекарственной субстанции, кг/м .

Количество лекарственной субстанции и время, за которое исходит вы­ свобождение, согласованное с уравнением нулевого порядка, определяется по

формуле:

(

ДОСТИЖЕНИЯ И ПЕРСПЕКТИВЫ РАЗВИТИЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ТЕХНОЛОГИИ

где m2 - количество высвобожденной субстанции;

mt - интегральное количество лекарственной субстанции, которая находится в системе, кг;

S - растворимость лекарственной субстанции, кг/м ; d - плотность таблетки, кг/м3;

t2 - время высвобождения;

dm

------постоянная высвобождения, согласно кинетики нулевого порядка, dt

кг/час.

Из уравнения можно вычислить радиус дозирующего отверстия для же­ лаемого количества лекарственного средства, высвобождающегося за опреде­ ленное время. Примером таких таблеток является тазоламид, который нашел применение для снижения глазного давления при глаукоме. Это таблетки, по­ крытые оболочкой, диаметром 8 мм, с диаметром дозирующего отверстия 0,12 мм. Через 6 часов ЛВ высвобождается из них с постоянной скоростью (15 мг/час).

В настоящее время опробированы пероральные ТС с лития сульфатом, железа сульфатом и индометацином и др.

Известны системы, предназначенные для труднорастворимых в воде ЛВ, которые называют «Пушпульный ОРОС». Эти ТС имеют две камеры, отделен­ ных эластичной перегородкой. Одна из камер с отверстием, содержит суспен­ зию ЛВ. Вторая - отделена от первой эластичной оболочкой и заполнена осмо­ тически активным веществом (натрия хлорид). Возникшее при растворении на­ трия хлорида осмотическое давление действует на эластичную перегородку и выталкивает с постоянной скоростью лекарственную субстанцию через микро­ отверстия наружу.

При разработке лекарственных систем для ротовой полости необходимо учитывать два основных различия между буккальным и сублингвальным путями введения ЛВ. Во-первых, эти две слизистые значительно различаются по их способности всасывать ЛВ. Во-вторых, гладкая мускулатура буккальной области относительно малоподвижна, в отличие от сублингвальной области, которая ко всему прочему обильно омывается слюной. Таким образом, буккальная слизистая более подходит для пролонгированного высвобождения

ДОСТИЖЕНИЯ И ПЕРСПЕКТИВЫ РАЗВИТИЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ТЕХНОЛОГИИ

ЛВ, для транспорта молекул с меньшей проницающей способностью, и,

возможно, для ЛВ белковой природы.

Всвязи с низкой проницаемостью буккальной слизистой в состав ТС час­ то вводят вещества, усиливающие проницаемость ЛВ через слизистую (пенет­ ранты). Для этих целей используют различные эфиры: апротинин, азон, бензалкония хлорид, цетилпиридиновые соли, циклодекстрины, лауриловая кислота и

еесоли, пропиленгликоль, фосфолипиды, ментол, салицилаты, ЭДТА и ее соли, сульфооксиды и алкильные гликозиды.

Большинство буккальных ТС были разработаны для преодоления двух основных ограничивающих факторов для данного пути введения: недостаточно быстрое высвобождение ЛВ из системы и вымывание их из зоны всасывания. Последнее связано с наличием слюны, которая является растворителем для ЛВ, поэтому при создании оральных резервуарных ТС используют гидрофильные материалы. Для буккальных ТС часто используют биоадгезивные полимеры, которые могут присоединяться к биологическому субстрату. Термин «мукоад­ гезивные» используется, когда субстратом является ткань слизистой оболочки.

Кним относятся синтетические полимеры: полиакриловая кислота, гидроксипропил метилцеллюлоза, производные полиметакрилата, полиуретаны, эпок­ сидные смолы (резины) и натуральные полимеры, такие как цемент, гилауроновая кислота и хитозан. Хитозан - производное хитина, который представляет собой аминополисахарид, извлекаемый из измельченных оболочек ракообраз­ ных, таких как креветки и крабы. Хитозан по своей химической структуре схож с целлюлозой и растительной клетчаткой, имеет с ними много общих свойств, но хитозан имеет положительный заряд и поэтому активно притягивает жиры.

Вобщем, мукоадгезионные ТС могут использоваться как для сублин­ гвального, так и буккального применения. Они обеспечивают наступление фармакологического действия ЛВ в течение 1-3 минут после введения и дли­ тельность действия в течение от 30 минут до 5 часов.

ТС для контролируемого высвобождения ЛВ через слизистую оболочку ротовой полости обычно состоит из непроницаемой основы и слоя мукоадгезионного полимера, содержащего ЛВ (рис. 22.4 а). Размер и форма зависит от места аппликации (буккальный, сублингвальный или гингивальный). Длительность адгезии к слизистой зависит от типа и плотности полимера.