3 курс / Фармакология / Фармацевтическая_технология_Том_2_НФаУ

ГЛАЗНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ

представляют собой когерентную систему - это ковалентно кросс-связанный гидрофильный или гидрофобный полимер, структура которого позволяет удерживать воду, водные растворы лекарственных веществ или твердые компоненты. Полимерная сетка состоит из повторяющихся единиц одних и тех же или различных мономеров, образующих длинные цепи. Эти цепи соединены вместе внутренними мостиками или кросс-линиями, которые ответственны за когерентную структуру системы. Такие кросс-линейные системы не растворяются, но могут набухать, абсорбируя воду.

В настоящее время в мировой классификации контактные линзы подразделяют на 5 групп: жесткие, полужесткие, эластомерные, мягкие гидрофильные и биополимерные.

Возможность введения лекарств в контактные линзы зависит от того, является ли их структура гидрофильной или не гидрофильной. Гидрофильные контактные линзы - это системы, включающие от 35 до 80% воды. Они не обеспечивают доставку лекарств той же концентрации, которую обеспечивают другие офтальмологические системы, поскольку технологические аспекты (количество лекарственных веществ, время замачивания контактных линз и др.) способствует заметному различию высвобождения лекарства. Высвобождение из таких систем в начале очень быстрое, а затем происходит по экспоненциальной кривой. В литературе приводятся различные способы, позволяющие уменьшить скорость высвобождения и обеспечивать равномерное содержание действующих веществ. Суть этих способов заключается в уменьшении гидрофильности путем добавления гидрофобных компонентов или

в введении лекарственных веществ в мономерную смесь и др.

Использование контактных линз в качестве систем доставки лекарственных веществ, кроме того, затруднено еще по двум причинам. Во-первых, в процессе применения происходит регулярный контакт рук пациента с линзами, что приводит к высокому риску контаминации и частым процедурам промывки, а это вызывает потерю лекарств. Во-вторых, это их пока высокая цена.

Большим преимуществом контактных линз является то, что это единственный класс офтальмологических лекарственных форм, которые способны корректировать рефракционные недостатки зрения и обеспечивать улучшение остроты зрения. Перспективы развития контактных линз как носителей лекарственных веществ связаны с решением вопросов,

ГЛАЗНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ

направленных на создание линз постоянного ношения в течение всего периода лечения.

Биорастворимые офтальмологические вставки. Представляют собой матрицу с гомогенно диспергированным лекарственным веществом, включенным или не включенным в гидрофобный слой. Этот слой является непроницаемым для действующих веществ.

Основными компонентами этого вида вставок являются так называемые «биорастворимые полимеры», т.е. материалы, которые подвергаются гидролизу химических связей и, следовательно, растворению. Биорастворимость здесь определяется как свойство материала в течение продолжительного периода времени распадаться на составные части или выделяться из структуры в результате воздействия на него среды глаза. Этот процесс не должен оказывать токсического воздействия на глаз.

Из биорасщепляемых глазных вставок трудно контролировать процесс высвобождения лекарственных веществ. На сегодняшний день предложены раличные методы контроля высвобождения: использование новых перспективных биорастворимых материалов; изменение составов путем введения различных вспомогательных веществ для увеличения или уменьшения скорости эрозии вставки (в основном, анионные ПАВ ускоряют процесс эрозии, катионные - замедляют его). Удачными биоэрозийными материалами для офтальмологического использования являются полиортоэфиры и полиортокарбонаты. При высвобождении лекарства из таких систем важным является контакт средства со слезной жидкостью, включая поверхностную биоэрозию матрицы. Но основная польза этих биоэрозийных полимеров заключается в возможности модуляции их скорости эрозии путем модификации их конечной структуры в течение синтеза.

Хотелось бы отметить, что современные офтальмологические средства доставки лекарств имеют много положительных сторон, однако только некоторые из них нашли широкое применение. В будущем применение твердых офтальмологических средств будет расширяться благодаря всесотороннему изучению новых полимеров, появлению эффективных лекарственных веществ, обладающих минимальным количеством побочных эффектов, увеличению эффективности лечения путем обеспечения оптимальной концентрации лекарства в глазу в течение продолжительного периода времени.

ГЛАЗНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ

Современные офтальиологические вставки относятся к препаратам третьего поколения, но история их развития началась с создания и совершенствования минимсов, ламелей и глазных пленок.

Минимсы - это небольшая емкость из высокополимерного материала, рассчитанная на небольшой объем (4-12 капель) жидкого или мазеобразного (около 0,5 г) лекарства. Форма данной емкости позволяет легко вскрыть ее, вы­ давить одну каплю раствора или 100 мг мази, встряхнуть их для очистки вы­ ходного отверстия, а затем внести на слизистую оболочку в конъюнктивальный мешок одного или обоих глаз несколько капель раствора или порцию мази.

Изготавливаются минимсы за рубежом рядом фармацевтических предприятий. На специальной формовочной машине, использующей в качестве исходного материала гранулированный полиэтилен высокого давления, стерилизуемый окисью этилена и подаваемый на автоматическое заполнение с помощью дозирующего автомата стерильным раствором или мазью, содержащими соответствующее лекарственное вещество. После наполнения минимсы герметизируются в асептических условиях, вновь стерилизуются окисью этилена, упаковываются в фольгу или другие материалы, на которые наносятся требуемые данные (название лекарства, доза, дата изготовления, срок годности, серия, способ употребления и т. д.).

Глазной лекарственной формой одноразового применения, предназначен­ ной для закладывания в конъюнктивальный мешок - ламели, представляющие собой небольшие овальные диски диаметром 3 мм, содержащие в составе жела­ тиновой массы различные лекарственные вещества, применяемые в офтальмо­ логической практике.

Ламели были предложены в прошлом столетии офтальмологом Альменом, однако широкого распространения ламели не получили, хотя и продолжа­ ют применяться в отдельных случаях до настоящего времени и даже включены в фармакопеи ряда стран. Ламели готовят в условиях фармацевтического про­ изводства на стерильных основах с использованием высокоочищенных лекар­ ственных веществ, с соблюдением строгой асептики или, стерилизуя их окисью этилена.

Оригинальной офтамологической лекарственной формой одноразового применения следует назвать глазные пленки - пластины овальной формы (средней массой 0,015 г и размерами 9,0х4,5х0,35 мм), состоящие из биораство­ римого и совместимого с тканями глаза полимера и лекарственного вещества.

ГЛАЗНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ

Они предназначены для закладывания в конъюнктивальный мешок при вирус­ ных, бактериальных, аллергических и других заболеваниях глаз, а также пленки, ускоряющие репаративные процессы после повреждений различной этиологии.

Глазные пленки используют для замены частных инстилляций глазных капель и пролонгирования действия лекарственных веществ за счет удлинения времени их контакта с тканями глаза. Растворимость пленок определяется со­ ставом основы и может составлять 35-90 минут. Промышленностью освоен вы­ пуск глазных пленок с сульфапиридазин-натрием, неомицина сульфатом, флореналем, дикаином, пилокарпина гидрохлоридом, канамицином и другими ле­ карственными средствами.

21.8. КОНТРОЛЬ КАЧЕСТВА ГЛАЗНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ

Глазные капли согласно ГФУ и фармакопей ведущих стран Европы контролируют по таким показателям качества: описание, идентификация, прозрачность, цветность, рН, сопутствующие примеси, объем содержания контейнера (для многодозовых контейнеров), стерильность, механические включения, количественное содержание действующих веществ и антимикробных консервантов. Глазные капли, в состав которых входят вещества, обеспечивающие определенную вязкость, дополнительно контролируют вязкость. Для глазных капель на основе маслянных растворителей дополнительно контролируют кислотное и перекисное число. Для глазных капель в виде суспензий дополнительно контролируют размер частиц. Не допускается наличие частиц размером более 90 мкм. Многодозовый контейнер должен содержать не более 10 мл препарата.

Глазные примочки должны быть прозрачными, свободными от частиц и стерильными. На этикетке многодозовых контейнеров указывают сроки хранения препарата после вскрытия контейнера, который не должен превышать четырех недель.

Глазные мягкие лекарственные средства должны отвечать требованиям общей статьи «Мягкие лекарственные средства для местного применения». Дополнительно глазные мази контролируют по следующим показателям качества: масса содержимого контейнера, металлические частицы,

ГЛАЗНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ

стерильность, герметичность контейнера. Для мазей, основы которых содержат триглицериды жирных кислот, дополнительно контролируют кислотное и перекисное числа. Глазные мази, содержащие диспергированные твердые частицы, должны выдерживать испытания на размер частиц. Не допускается наличие частиц размером более 90 мкм.

Для глазных лекарственных вставок проводят контроль соответствия к требованиям статьи «Однородность содержания действующего вещества в единице дозированного лекарственного средства»; определяют дозу действующего вещества, высвобождающуюся в единицу времени, стерильность, растворимость (для растворимых и биорастворимых вставок), физико-химические свойства (прозрачность, сплошность, шероховатость поверхности, эластичность, прочность и др.).

21.9. ПЕРСПЕКТИВЫ РАЗВИТИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ В ОФТАЛЬМОЛОГИИ

Перспективы развития лекарственных средств для применения в офталь­ мологии связаны с разработкой и выпуском глазных терапевтических систем (ГТС) новых поколений с регулируемым высвобождением и направленной дос­ тавкой действующих веществ в очаг патологии.

Насыщение фармацевтического рынка офтальмологическими лекарст­ венными средствами возможно за счет постоянного расширения ассортимента на основе оригинальных субстанций, поиска и изучения новых вспомогатель­ ных веществ, совершенствования технологий изготовления, оснащения произ­ водителей передовым технологическим оборудованием, которое позволило бы выпускать новые препараты высокого качества, имеющие высокую биодоступ­ ность, стойкость в процессе хранения, и отличающихся простотой и удобством в применении пациентами.

Расширение ассортимента препаратов для офтальмологии, а также созда­ ние условий производства в соответствие с принципами GMP позволят макси­ мально снизить валютные затраты на закупку препаратов у иностранных фирм и выведут отечественных производителей с конкурентно-способной продукци­ ей на мировой фармацевтический рынок.

ДОСТИЖЕНИЯ И ПЕРСПЕКТИВЫ РАЗВИТИЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ТЕХНОЛОГИИ

ГЛАВА 22. ДОСТИЖЕНИЯ И ПЕРСПЕКТИВЫ РАЗВИТИЯ

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ТЕХНОЛОГИЙ

22.1. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА И КЛАССИФИКАЦИЯ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИХ СИСТЕМ

Для фармацевтической промышленности, как и для других отраслей про­ изводства, характерна смена поколений выпускаемой продукции. За последние десятилетия среди лекарственных форм сменилось несколько поколений (см. главу 1, раздел «Проблемы и пути совершенствования фармацевтической тех­ нологии»):

1.Традиционные лекарственные формы.

2.Пролонгированные лекарственные формы.

3.Лекарственные формы с контролируемым высвобождением дейст­ вующих веществ.

4.Лекарственные формы для направленного транспорта и доставки ле­ карственных веществ в мишени.

Некоторые ученые (Bhaskara R. Jasti and Tapash K. Ghosh) выделяют пя­ тое поколение лекарств - генную терапию, которую связывают с направленной доставкой терапевтических агентов в генетически пораженные клетки метода­ ми генной инженерии и нанотехнологии.

Традиционные лекарственные формы (у которых короткая биофармацев­ тическая фаза, неудовлетворительная биодоступность и высокая частота при­ менения) и даже препараты с пролонгированным эффектом, характеризуются тем, что концентрация действующих веществ в кровотоке не регулируется и часто отличается от терапевтической. Оптимальным приближением к природ­ ным физиологическим процессам организма человека обладают лекарственные формы 3-го и 4-го поколений, главным преимуществом которых является регу­ лируемость и программируемость высвобождения действующих веществ.

Совершенствование регулируемости и направленности действия биоло­ гически активных веществ в последние годы является главным направлением в развитии фармацевтической технологии. Наибольшее внимание среди лекарст­ венных форм с регулируемой скоростью высвобождения лекарственных ве­ ществ (ЛВ) заслуживают терапевтические лекарственные системы.

ДОСТИЖЕНИЯ И ПЕРСПЕКТИВЫ РАЗВИТИЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ТЕХНОЛОГИИ

•носитель всей системы или источник энергии;

•элемент связи с биологической системой - акцептором или элемент «узнавания», обеспечивающего процесс специфического узнавания и связыва­ ния веществ.

22.2. ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ СИСТЕМЫ С КОНТРОЛИРУЕМЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ

К преимуществам терапевтических систем с контролируемым высвобождением лекарственных веществ относятся: более эффективная терапия; исключение возможности как передозировки, так и недодозировки; поддержание концентрации действующего вещества на необходимом уровне; более редкие введения препарата; удобство для пациента.

В тоже время системы с контролируемым высвобождением имеют некоторые недостатки, которые заключаются в возможной токсичности и бионесовместимости материалов, входящих в состав таких систем, образовании нежелательных продуктов распада, необходимости хирургического вмешательства для инсталляции или удаления системы, возможном дискомфорте пациента, достаточно высокой стоимости по сравнению с традиционными лекарственными формами. На основании перечисленных выше достоинств и недостатков систем с регулируемым высвобождением лекарственных веществ, можно сформулировать требования к такой системе: она должна быть инертной, биосовместимой, механически прочной, удобной для пациента, способной инкорпорировать в себя достаточное количество лекарственных веществ, легко инсталлироваться и извлекаться из организма, технология ее изготовления должна быть простой и система должна легко подвергаться стерилизации.

Терапевтические системы с контролируемым высвобождением делят на группы в зависимости от механизмов высвобождения и от путей проникновения лекарственного средства в организм больного. Их подразделяют на:

•пассивные, у которых силы, вызывающие высвобождение ЛВ, возникают внутри системы (диффузия, осмос и др.);

•активные, у которых силы, высвобождающие ЛВ, возникают под действием набухания или биодеструкции в организме;

•самопрограммирующиеся, высвобождение из которых происходит по