3 курс / Фармакология / Фармацевтическая_технология_Том_2_НФаУ

ГЛАЗНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ

Глазные примочки, предназначенные для применения при хирургических процедурах и для надания первой неотложной помощи, не должны содержать антимикробных консервантов и должны выпускаться только в контейнерах для одноразового использования.

Водные растворы глазных примочек, выпускаемые в многодозовых контейнерах, должны содержать антимикробные консерванты в необходимых концентрациях, за исключением тех случаев, когда сам препарат проявляет достаточное антимикробное действие. Выбранные консерванты должны быть совместимы с другими ингредиентами препарата и сохранять эффективность в течение всего периода применения глазных примочек. Многодозовый контейнер может содержать не более 200 мл раствора глазной примочки и используется в стационарных медицинских учреждениях.

Глазные примочки могут содержать вспомогательные вещества для обеспечения изотоничности, вязкости, создания или поддержания необходимого значения рН, увеличения растворимости действующих веществ, стабилизации препарата. Эти вещества в используемых концентрациях не должны негативно влиять на эффективность лекарственного средства и не оказывать местное раздражающее действие.

К этой же группе офтальмологических лекарственных средств следует отнести растворы для обработки контактных линз. Это стерильные, смачивающие, увлажняющие и дезинфицирующие водные растворы для хранения, очистки и облегчения аппликации контактных линз или контактных стекол офтальмологических приборов, применяемых для исследований глаза.

Технология производства глазных примочек и жидкостей для обработки линз аналогична производству глазных капель во флаконах.

21.5.ГЛАЗНЫЕ СПРЕИ

Впоследние годы за рубежом появилась новая лекарственная форма для лечения офтальмологических заболеваний - глазные спреи.

Глазные спреи представляют собой дозированный (или дозируемый) аэрозоль, содержащий растворы для впрыскивания в глаз. Растворы для впрыскивания должны быть щадящими, удобными и гигиенично безупречными для амбулаторного лечения, так как наносятся на глаз бесконтактным способом.

ГЛАЗНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ

Для дозирующих аэрозолей небольшого объема (20-50 мл) в качестве носителя применяются азот и диоксид азота. Чтобы точно дозированный выброс попадал на глаз не струей, давление пропеллента должно быть не выше 210 кПа (2 бар) при 20°С. Стерильность данной лекарственной формы достигается сложнее, чем других лекарственных форм для глаз. В качестве консервантов не должны применяться четвертичные аммониевые соединения из-за нежелательного легкого пенообразования при выбросе.

Аэрозольные частички хорошо адсорбируются на слизистой оболочке, что обеспечивает быстрое всасывание лекарственного вещества. Применение аэрозолей безболезненное, а благодаря высокой дисперсности частиц их использование позволяет значительно повышать терапевтическую эффективность лекарств.

Технология производства глазных спреев аналогична получению препа­ ратов под давлением, изложенной в других главах.

21.6. ГЛАЗНЫЕ МЯГКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА

Глазные мягкие лекарственные средства - это однородные, стерильные мази, кремы или гели, предназначенные для нанесения на конъюнктиву глаза. Они могут содержать одно или более действующих веществ, растворенных или диспергированных в подходящей основе. К глазным мягким лекарственным формам относят и мази для век, которые предназначены для применения на внешнюю сторону глазного века.

Глазные мази должны обладать следующими критериями качества: стерильность, отсутствие раздражающего действия, необходимое терапевтическое действие, стабильность, однородное распределение лекарственного вещества или его раствора в мази, мягкая консистенция, быстрое образование тончайшей пленки на глазном яблоке, хороший контакт с глазом и отсутствие слипания века. рН мази должен отвечать рН слезной жидкости, поскольку в противном случае возникает сильное слезотечение и происходит вымывание лекарства.

Важным критерием в технологии изготовления глазных мазей является консистенция. Глазные мази должны быть мягкими и в области температур 1550°С проявлять стабильную вязкость. При температуре 30°С вязкость должна

ГЛАЗНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ

составлять 0,3 - 1,0 Па ' с. Необходимую консистенцию обеспечивают мазевые основы. Основы для получения мягких лекарственных средств для глаз подразделяют на гидрофобные, гидрофильные (водосмываемые и водорастворимые), адсорбционные. Мазевая основа не должна иметь посторонних включений и примесей; необходимо, чтобы она была стерильной, нейтральной; легко и равномерно распределяться на слизистой оболочке глаза и конъюнктивы.

ГФ XI издания рекомендовала в качестве гидрофобной основы сплав вазе­ лина, не содержащего восстанавливающих веществ (90 частей) и безводного ла­ нолина (10 частей). Многие глазные мази с антибиотиками готовятся на основе, представляющей сплав ланолина безводного с вазелином в соотношении 4:6. В качестве мазевой основы используется композиция из вазелина, воды, жидкого парафина и безводного ланолина (7:5:3:6). Предложены основы, содержащие продукты переработки ланолина: основа ХНИХФИ, состоящая из спиртов шер­ стного воска, церезина, вазелинового масла и вазелина в соотношении (4:24:60:10), а также гидролин (гидрогенизированный ланолин) и другие.

Наряду с гидрофобными мазями, разрабатываются также гидрофобные гели с диоксидом кремния, стеаратами или же полимерами в качестве гелеобразователей. Однако до сих пор они не получили должного признания, так как после антимикробной тепловой обработки наблюдается значительное изменение их вязкости.

Альтернативой гидрофобным основам выступают гидрофильные основы, такие как гидрогели (желе), гели на основе ПЭГ, эмульсионные и гидрофильные основы на метилцеллюлозных гелях, эмульсии типа масло-вода. Лекарственные формы, полученные на гидрофильных основах, также имеют недостатки. Мази на гидрофильных основах первоначально не вызывают жжения в глазу, однако вы­ зывают неприятное чувство «песка» и имеют склонность после высыхания склеи­ вать веки. Время их нахождения в конъюнктивальном мешке меньше, чем у гид­ рофобных мазей, что обеспечивает меньшую продолжительность терапевтическо­ го действия. Применение мазей на полиэтиленгликолевой основе ограничено из-за их раздражающего действия, обусловленного высокой осмолярностью. Перено­ симость эмульсионных мазей типа масло-вода зависит от степени раздражающего действия используемых эмульгаторов.

В последние годы при изучении биофармацевтических характеристик глазных мазей установлено, что эффективность высвобождения лекарственных

ГЛАЗНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ

веществ увеличивается при использовании офтальмологических основ эмуль­ сионного типа по сравнению с водными каплями. Высвобождение лекарствен­ ных веществ зависит от их распределения между масляной и водной фазами эмульсионной мазевой основы, диффузии лекарственных веществ из основы. Использование офтальмологических мазей на эмульсионных основах позволяет существенно снизить дозу лекарственного препарата и его побочное действие при удовлетворительном терапевтическом эффекте.

Традиционные офтальмологические лекарственные формы для местного применения имеют низкую биодоступность из-за быстрого выведения лекарственного вещества, абсорбции на конъюнктиве, частичного использования введенной дозы из-за лакримации и нормальной слезотекучести, в результате чего эффективность препарата не превышает нескольких процентов. Для усиления терапевтического действия увеличивают либо концентрацию действующих веществ, либо частоту инстилляций. Все это приводит к выводу о необходимости пролонгирования действия, что с одной стороны, позволит увеличить время контакта между лекарством и роговицей и улучшить терапевтический эффект, а с другой стороны, будет способствовать комфортности в применении.

Один из практикуемых в настоящее время подходов в обеспечении необходимого времени высвобождении лекарственного вещества, состоит в применении вязких препаратов, чаще всего, гидрогелевого типа.

Гидрогели - это полимеры, которые имеют способность набухать в воде или в водных растворах. Полимерная структура способна образовывать набухшую гелеобразную фазу, которая сохраняет растворитель, а в случае кросс-связанных полимеров не растворяется без растворителя.

Однако вязкие препараты имеют ряд недостатков: количество высвобожденного вещества в процессе наружного применения может изменяться, несмотря на точное предписание; присутствие вязкого растворителя или некоторых вспомогательных веществ вызывает затуманивание зрения или нежелательные побочные эффекты.

Совершенствованию технологии глазных мазей будет способствовать на­ правленный поиск новых мазевых основ, в частности применение гелей ред­ косшитого сополимера акриловой кислоты - карбопола. На основе геля карбопола готовят мягкие лекарственные формы с противовоспалительными и рано­ заживляющими средствами (гидрокортизон, дексаметазон, актовегин, солкосе-

ГЛАЗНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ

рил), антибиотиками и противовирусными веществами (гентамицин, тетрацик­ лин, хлорсиг, зовиракс, виролекс), витаминами (В2, В6, В1 2 , А, Е, Д), антиглау­ коматозные препараты (пилогель, суспензия бетаксолола и др.).

Технология получения глазных мазей типична и включает такие стадии:

-подготовка производства (подготовка производственных помещений, воздуха, оборудования, персонала и спецодежды);

-подготовка лекарственных веществ и мазевой основы;

-получение многокомпонентной мазевой основы;

-введение лекарственных веществ в основу;

-гомогенизация мази;

-фасовка, упаковка, маркировка готовой продукции.

Глазные мази готовят со строгим соблюдением правил асептики; термо­ стабильные лекарственные и вспомогательные вещества должны быть предвари­ тельно простерилизованы, а лекарственные вещества, нерастворимые в мазевой основе, должны быть измельчены до минимальной степени дисперсности, что обеспечит высокую биодоступность и отсутствие чувства дискомфорта при на­ несении мази. Особенности изменений технологии получения глазных мазей указываются в нормативно-производственной документации.

Для упаковки глазных мазей применяют мелкоемкие металлические тубы с лакированной внутренней поверхностью с целью предотвращения контакта металла с лекарственным веществом. Все большее распространение находят полимерные материалы для упаковки мягких средств для глаз с смонтированным или прилагаемым наконечником. Содержимое тубы должно быть не более 5 г, они должны быть тщательно укупоренными, чтобы предотвратить микробное загрязнение.

Глазные карандаши. В последнее время очень редкая лекарственная форма. В офтальмологической практике их применяют для прижигания слизистых оболочек. Карандаши для глаз получают плавлением основы и действующих веществ с последующим выливанием массы в специальные формы, где они застывают и, теряя влагу, твердеют.

21.7. ОФТАЛЬМОЛОГИЧЕСКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВСТАВКИ

Одно из главных достижений в области офтальмологических исследований - это создание глазных лекарственных вставок. Глазные вставки

ГЛАЗНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ

необходимо проводить до 5-8 инстиляций в день, а иногда и более. В результате чего часто развивается стойкость микрофлоры глаза к введенным антибиотикам и сульфамидным препаратам; иногда наблюдаются выраженные аллергические реакции.

Глазные лекарственные вставки позволяют осуществлять точное контролируемое дозирование лекарственных веществ; обеспечивать пролонгированное высвобождение их в результате увеличения времени контакта препарата с поверхностью глаза; уменьшить количество введений препарата; повысить его терапевтическую концентрацию в тканях глаза, сократить курс лечения в 2-3 раза, снизить побочные реакции, а также проводить лечение в условиях, когда другие способы применения лекарств затруднены или невозможны.

Классификация глазных вставок основана на их растворимости:

-растворимые;

-нерастворимые;

-биорастворимые (биорасщепляемые).

Растворимые офтальмологические вставки. Этот класс является старейшим. Поскольку вставки полностью растворимы, нет необходимости их удалять с участка применения, что имеет положительное значение для пациента. Растворимые вставки довольно хорошо изучены и оценены тестами in vitro и in vivo. Но для них характерны и такие недостатки, как высокая скорость проникновения слезной жидкости во вставку; затуманивание зрения, вызванное солюбилизацией компонентов; недостаточность контакта с поверхностью глаза из-за присущей структуры (сухие и гладкие).

В зависимости от природы используемых полимеров растворимые глазные вставки подразделяются на: полученные на основе натуральных полимеров и на основе синтетических или полусинтетических полимеров.

Растворимые глазные вставки на основе натуральных полимеров.

Впервые вставки, содержащие натуральный полимер - коллаген - были разработаны С. Н. Федоровым, как повязка после хирургических операций глаза. С тех пор научные исследования, в основном, направлены на улучшения механизма высвобождения лекарственных веществ и способов их введения во вставку. Такие системы дают возможность уменьшить число осложнений и

ГЛАЗНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ

ускорить заживление поврежденных тканей глаза. Кинетика высвобождения лекарств из вставок этого вида сопоставима с кинетикой высвобождения лекарственных веществ из гидрофильных контактных линз.

Растворимые глазные вставки на основе синтетических и полусинтетических полимеров. Наиболее часто описываемый в литературе вид вставок. Они имеют преимущества за счет простого дизайна, материалов, традиционно используемых в офтальмологии, и легкой технологии получения (медленное испарение, экструзия, сжатие или прессование в формах).

Высвобождение действующих веществ из таких систем характеризуется двумя различными фазами: первая соответствует проникновению слезной жидкости во вставку, что вызывает диффузию вещества и образование слоя геля вокруг поры вставки. Это внешнее гелеобразование вызывает второй период, соответствующий уменьшению скорости высвобождения, которая продолжает контролироваться диффузией.

Нерастворимые офтальмологические вставки. Данная группа глазных вставок классифицирована следующим образом:

-диффузионные системы;

-осмотические системы;

-гидрофильные контактные линзы.

Основным недостатком нерастворимых вставок является их обязательное

удаление после использования.

Диффузионные офтальмологические вставки. Они состоят из центрального резервуара и действующего вещества, помещенного в него. Резервуар состоит из специальных полупроницаемых или микропористых мембран, которые позволяют лекарственным веществам диффундировать с определенной скоростью. Высвобождение из таких систем контролируется слезной жидкостью, проникающей через мембрану, и способствует достижению необходимого внутреннего давления, что позволяет управлять

пропиленгликоля, воды, смеси метилцеллюлозы с водой, альгината натрия,

ГЛАЗНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ

поливинилацетатов, полиуретана, акриловых смол, эфиров целлюлозы, кросс­ сшитых полиэтиленоксида, поливинилпирролидона, поливинилового спирта.

Скорость высвобождения лекарственных веществ из таких систем характеризуется тремя фазами. Начальная скорость обычно высокая, что соответствует достижению состояния равновесия между резервуаром и поверхностью глаза. Затем скорость уменьшается до некоторого постоянного значения, что соответствует равномерной скорости высвобождения веществ. В третьей фазе происходит окончательное уменьшение скорости высвобождения, что соответствует снижению количества действующих веществ.

Осмотические офтальмологические вставки. Они состоят из центральной части, окруженной периферийной. Центральная часть может состоять как из простого резервуара, так и двух различных отделений. В первом случае резервуар состоит из лекарственного вещества, распределенного в полимерной матрице. Водопроницаемая матрица может быть выполнена из сополимеров этиленвиниловых эфиров, пластифицированных поливинилхлорида или полиамидов, полиизобутелена, полиэтилена, кросс­ связанного поливинилпирролидона, полиуретана.

Резервуар, наряду с лекарственным веществом, может содержать растворенные вспомогательные вещества для создания осмотического давления. Для этих целей используют натрия хлорид, натрия и калия сульфат, кальция сульфат, гидрофосфат калия, магния хлорид или сульфат, лития хлорид, кальция лактат, магния сукцинат, винную кислоту, ацетамид, сорбитол, маннитол, глюкозу и лактозу.

Во втором случае активная субстанция и вещества для создания осмотического давления помещены в два различных отделения. Резервуар с лекарственным веществом окружен эластичной непроницаемой мембраной, а резервуар со вспомогательными веществами - полупроницаемой.

Периферийная часть осмотических вставок содержит пленку из нерастворимого полупроницаемого полимера на основе, например, производных ацетилцеллюлозы, этиленвинилацетата, полиэфиров акриловой и метакриловой кислот, эфиров поливинилалкила, полистирола. Характер высвобождения лекарственных веществ из осмотических вставок различен и зависит от их строения.

Гидрофильные контактные линзы. В настоящее время наиболее быстро развивающийся класс офтальмологических вставок. Контактные линзы