3 курс / Фармакология / Фармацевтическая_технология_Том_2_НФаУ

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ

бактериальные эндотоксины, то испытание на пирогены не проводят, если от­ сутствуют другие указания в АНД.

Аномальная токсичность. Испытания проводят в соответствие с требо­ ваниями статьи «Аномальная токсичность» (ГФУ, изд. 1, п.2.6.9).

Обязательным испытаниям на пирогены и аномальную токсичность под­ лежат лекарственные средства для парентерального применения в тех случаях, когда их производство не проводят в соответствии с требованиями НПП, уста­ новленными в Европейском Сообществе, если нет других указаний в АНД:

•парентеральные препараты, вводимые в центральную нервную систе­ мы и внутриартериально;

•парентеральные препараты, вводимые внутривенно, если объем их одноразовой дозы составляет 1 мл и более;

•парентеральные препараты, вводимые любым другим путем, если объем их одноразовой дозы составляет 5 мл;

•парентеральные препараты природного происхождения (из тканей че­ ловека, животных, растений или иного природного сырья), а также препараты, получаемые методами микробиологического синтеза и генной инженерии, ан­ тибиотики, ферменты, препараты крови, лизаты белков, аминокислоты.

Механические включения. Испытания проводят в соответствие с требо­ ваниями статьи «Механические включения» (ГФУ, изд. 1, п.2.9.19-2.9.21) путем просмотра сосудов на черном и белом фоне при освещении 60 Вт. На черном фоне проверяются прозрачность и наличие видимых механических включений - стеклянная пыль, волокна фильтрующих материалов, нерастворенные части­ цы лекарственного вещества и т.д.; на белом - изменение цветности раствора, отсутствие механических включений черного цвета и целостность стеклянного контейнера. Метод имеет недостатки: субъективизм контролируемого - острота зрения, опыт работы, усталость контролера и т.д. Допустимая ошибка метода составляет до 30%.

Для более объективной оценки качества раствора по этому параметру бы­ ли разработаны и применяются другие методы:

• визуально-оптические, основанные на использовании проекторов, сис­ тем увеличительных линз, поляризационного света и.т.д.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ

попытки фальсификации препаратов, поскольку краска глубокой печати легко смывается спиртом.

Для устранения перечисленных недостатков французской фирмой «Imaje S.A.» был разработан новый метод нанесения надписи на ампулы - капле­ струйным маркиратором с помощью специальных быстросохнущих чернил. Производительность автомата до 15000 ампул в час. Нанесение надписи на ам­ пулы производится на пути движения ампул в гнездах барабана при подведе­ нии к печатному устройству, который наносит на корпус ампулы название пре­ парата, его концентрацию, номер серии и объем. Ампулы с нанесенной надпи­ сью поступают на упаковку.

Наиболее оптимальным методом маркировки ампул и флаконов следует считать наклеивание самоклеющихся этикеток с помощью специальных авто­ матов производительностью 400 - 450 этикеток/мин. (72 - 90 тыс./час), исполь­ зующих различный формат этикеток (минимальная высота - 10 мм, максималь­ ная - 60 мм). Такие автоматы выпускаются различными фирмами Италии, Гер­ мании, Англии и др.

Маркировка должна содержать наименование препарата, его концентра­ цию и количество, номер серии, способ введения, апирогенный или свободный от эндотоксинов, состав препарата (для многокомпонентных), осмоляльность или осмолярность (для инфузионных препаратов), срок годности; условия хра­ нения. В некоторых случаях допускаются предупредительные надписи («Сте­ рильно», «Для детей», «Не допускать замораживания!» и т.д.).

Защиту упаковок ПЛС от возможных подделок гарантирует нанесение мар­ кировки на полимерные контейнеры методом рельефного (горячего) теснения.

После нанесения печати или этикетировки контейнеры с ПЛС передаются для вторичной упаковки. Упаковка ампул и флаконов может осуществляться в контурно-ячейковую тару из полихлорвиниловой пленки и фольги, картонные пачки или коробки по 1, 5 или 10 штук. Более подробно принципы работы упа­ ковочных автоматов или линий по упаковке во вторичную и групповую тару описаны в главе «Технология упаковки лекарственных средств».

В заключение следует отметить, что создание новых лекарственных средств парентерального назначения и разработка современных технологий и производственного оборудования, отвечающих мировым стандартам, является весьма сложной и ответственной задачей отечественной фармации.

ГЛАЗНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ

ГЛАВА 21. ГЛАЗНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ

Среди широкого ассортимента лечебных средств, используемых совре­ менной научной медициной, лекарственные формы для глаз занимают особое место, а их производство является предметом самостоятельного раздела фарма­ цевтической технологии. Это объясняется, как уникальными особенностями органа зрения человека (своеобразие строения и свойств), так и специфически­ ми механизмами всасывания, распределения и взаимодействия лекарственных веществ с различными тканями и жидкостями глаза.

Ранимость глазных тканей, огромное число заболеваний органа зрения человека (абсцессы века и глазницы, аниома, блефарит, глаукома, трахома, ка­ таракта и целый ряд других заболеваний), социальная составляющая (исключи­ тельная роль глаза в обеспечении трудоспособности и качества жизни) - обу­ словили необходимость создания и постоянного совершенствования препара­ тов, применяемых в офтальмологической практике.

Не менее важной является задача создания простой, удобной, эстетиче­ ской, информативной и экономически рентабельной упаковки для глазных ле­ карственных средств, позволяющей в течение длительного времени сохранять их в стерильном и химически неизменном состоянии, а в момент использования обеспечивать удобство и простоту введения препарата.

21.1.КЛАССИФИКАЦИЯ ГЛАЗНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ

ИТРЕБОВАНИЯ К НИМ

Согласно определению Фармакопей ведущих стран мира, глазные ле­ карственные средства представляют собой стерильные жидкие, мягкие или твердые препараты, предназначенные для нанесения на глазное яблоко и/или конъюнктиву или введения в конъюнктивальный мешок.

Офтальмологические лекарственные средства классифицируют на:

•Глазные примочки

•Глазные капли

•Глазные спреи

•Глазные мягкие лекарственные средства

•Глазные вставки

ГЛАЗНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ

Кроме того, к ним могут быть отнесены:

• офтальмологические инъекции, которые подразделяют на:

а) субконъюнктивальные инъекции, вводимые в конъюнктивальный ме­ шок, при которых лекарственное вещество диффундирует через склеру в глаз;

б) ретробульбарные инъекции, вводимые за глазное яблоко;

•мази для век, которые предназначены для применения на внешнюю сторону глазного века;

•жидкости для обработки контактных линз - стерильные, смачивающие, увлажняющие и дезинфицирующие водные растворы для хранения, очистки и облегчения аппликации контактных линз или контактных стекол офтальмологических приборов, применяемых для исследований глаза.

В настоящее время требования к препаратам, применяемым в офтальмо­ логической практике, значительно возросли. Современные фармацевтические кодексы, спецификации различных стран, Государственная фармакопея не де­ лают существенных различий между лекарствами для лечения заболеваний глаз

ипарентеральными препаратами. И те, и другие должны быть в максимальной степени освобождены от механических и микробных загрязнений.

Лекарственные средства для глаз должны быть: стерильные; стабильные; изотоничные (осмолярные или осмоляльные); содержать точную дозировку лекарственного вещества; не иметь видимых невооруженным глазом механических загрязнений; некоторые должны обладать пролонгированным действием; удобные в применении.

Принципы стерильности и стабильности. Необходимость изготовления препаратов для лечения глаз в асептических условиях обусловлена тем, что они, как правило, наносятся на конъюнктиву больного глаза. В норме слезная жидкость содержит лизоцим (по современной классификации ферментов называемый мукомидазой), обладающий способностью лизировать микроорганизмы, попавшие на конъюнктиву. Однако при многих глазных заболеваниях содержание лизоцима в слезной жидкости снижается и глаз оказывается недостаточно защищенным от воздействия микроорганизмов, поэтому применение нестерильных лекарств может привести к тяжелым последствиям, иногда даже к потери зрения.

Проблемы предотвращения микробной контаминации лекарственных средств для глаз связаны еще и с тем, что в этих лекарствах создаются благо­ приятные условия для размножения микроорганизмов. Степень риска обсеме­

ГЛАЗНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ

нения лекарств зависит от многих факторов, таких как: наличие патогенной микрофлоры в воздухе производственного помещения, нарушения режимов стерилизации, условий применения и т.д. Микробная контаминация недопус­ тима не только из санитарно-гигиенической точки зрения, но и с позиции со­ хранения химической стабильности лекарств, поскольку загрязнение микроор­ ганизмами ускоряет разложение препарата и приводит к их непригодности в ре­ зультате различных реакций (окисления, восстановления, полимеризации и др.). В связи с этим условия проведения технологического процесса производ­ ства глазных лекарственных средств и все подготовительные операции должны быть такими, как и во время изготовления других стерильных лекарственных препаратов. Современные требования к производству стерильной продукции с учетом принципов и правил надлежащей производственной практики (GMP) приведены в главе 20.

Особо возрастает роль асептических условий при изготовлении глазных лекарственных средств, не подлежащих термической обработке, содержащих термолабильные лекарственные вещества (спреи, гели, суспензии и др.). При нагревании в них резко усиливаются процессы рекристаллизации, флокуляции и коалесценции. Соблюдение правил асептики - единственный способ обеспе­ чения должного качества выпускаемых лекарств.

На практике это достигается тем, что термолабильные вещества, взве­ шенные в асептических условиях, растворяют в предварительно простерилизо­ ванном растворителе или в основе для мази в стерильном реакторе, добавляя при необходимости консерванты и стабилизаторы. Для гарантирования сте­ рильности некоторые растворы фильтруют через фильтры, задерживающие микроорганизмы. Наполнение первичной тары и укупоривание также следует проводить в асептических условиях. Эти манипуляции осуществляются в спе­ циальных стерильных блоках, модулях, боксах, в которых степень чистоты от­ вечает классу А или В.

Глазные лекарственные препараты, содержащие термостабильные веще­ ства, готовят в производственных помещениях класса С или Д с обязательной стерилизацией (термической или газовой) в конечной упаковке.

Лекарственные вещества, используемые в составе глазных капель, по их устойчивости при стерилизации можно классифицировать на следующие груп­ пы, водные растворы которых:

ГЛАЗНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ

•не выдерживают тепловой стерилизации (антибиотики, дезоксирибо­ нуклеаза, лидаза, колларгол, протаргол, серебра нитрат, трипсин, химопсин, этакридин, физостигмин и др.);

•выдерживают стерилизацию при температуре 100-120°С в течение 8 - 15 минут без добавления стабилизаторов;

•выдерживают стерилизацию при температуре 100°С в течение 15 - 30 минут с добавлением стабилизаторов и консервантов.

Добавление консервантов проводится в том случае, если нельзя гаранти­ ровать сохранение стерильности в процессе применения лекарственной формы или когда обеспечить микробную чистоту другими методами невозможно. Но выбор консерванта должен быть научно обоснованным и валидированным, чтобы не навредить больному и обеспечить высокое качество препарата.

Принципы изотоничности и изогидричности. Изотоничность - необ­ ходимое условие приготовления лекарственных форм для лечения глаз. Извест­ но, что как гипертонические, так и гипотонические растворы плохо переносятся больными. Это объясняется тем, что при введении раствора с большим осмоти­ ческим давлением в результате разности давлений вода выделяется из контак­ тирующих с раствором клеток, что приводит к их сморщиванию. Введение же раствора с незначительным осмотическим давлением вызывает разбухание кле­ ток, с возможным разрывом клеточной оболочки. В обоих случаях эти явления сопровождаются сильными болевыми ощущениями. Поэтому важной техноло­ гической задачей является приготовление глазных средств, осмотическое дав­ ление которых соответствовало бы осмотическому давлению слезной жидко­ сти. В норме слезная жидкость имеет осмотическое давление приблизительно 730 кПа.

Способы определения и расчета изотонической концентрации, а также осмолярности (осмоляльности) растворов приведены в главе 20. На здоровый глаз не оказывают болевых воздействий растворы с осмолярностью, эквива­ лентной концентрациям натрия хлорида в интервале 0,6-2,0%, что соответству­ ет 220-680 мОсм/л.

При применении глазных лекарственных форм большое значение имеет показатель рН среды. Среднее значение рН слезной жидкости - 7,4. Офтальмо­ логические средства с таким значением рН наиболее благоприятны с точки зре­ ния переносимости. Однако относительно «комфортны» и препараты, имеющие

ГЛАЗНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ

рН от 5,8 до 9,0. Глазные лекарственные средства с иными значениями рН вызы­ вают сильное слезотечение, чувство жжения, рези. Для регулирования значения рН глазных капель применяют буферные растворители (фосфатные, боратноацетатные, цитратно-фосфатные и др.), стремясь при этом обеспечить как тера­ певтический эффект, так и хорошую переносимость капель при инстилляциях.

Применение буферных растворителей наряду с увеличением химической стабильности в ряде случаев способствует повышению терапевтической актив­ ности лекарственных компонентов глазных капель, а также уменьшает чувство дискомфорта в области глазного яблока. Изготовление глазных капель на буфер­ ных растворителях осуществляется путем выбора такого буферного раствора, состав и рН которого в максимальной степени обеспечивают стабильность ле­ карственного вещества в лекарственной форме. Правильно подобранные раство­ рители позволяют регулировать концентрацию водородных ионов не только с целью стабилизации растворов, но и для создания такой величины рН, при кото­ рой лекарственные вещества проявляют максимальный терапевтический эффект.

Принцип пролонгирования действия. Пролонгирование действия ле­ карственных веществ имеет важное значение в терапии многих заболеваний глаз, поскольку обеспечивает постоянную концентрацию активных ингредиен­ тов на терапевтическом уровне в течение длительного времени.

Требования, предъявляемые к препаратам пролонгированного действия, заключаются в том, что в них оптимальный уровень лекарственного вещества должен обеспечиваться в течение определенного времени, его концентрация не должна подвергаться значительным колебаниям по мере высвобождения из ле­ карственной формы, а приемы, используемые для получения эффекта пролон­ гации, должны быть экономичными и не оказывать отрицательного воздейст­ вия на организм.

Среди способов пролонгирования глазных лекарственных средств выде­ ляют: использование вязких растворителей, введение в состав биорастворимых полимерных веществ или создание новых лекарственных форм с регулируемой скоростью высвобождения действующих веществ.

Для увеличения продолжительности действия лекарственных веществ в глазных каплях воду пытались заменить различными маслами: стерильным рыбьим жиром, рафинированным подсолнечным маслом, однако широкого распространения эти растворители по разным причинам не получили. В по­ следние годы для частичной замены воды, были предложены биорастворимые

ГЛАЗНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ

полимерные материалы синтетического происхождения, использование кото­ рых для депонирования лекарственных веществ снимает вредные последствия, связанные с длительным воздействием полимерных изделий на организм. В то же время исследование биодеструкции этих полимеров в организме и в модель­ ных средах является необходимым этапом на пути совершенствования старых и создания новых материалов, обладающих способностью к разрушению под воздействием факторов внешней среды.

Альтернативной формой пролонгированных препаратов для глаз являются глазные вставки или «inserts», характеристика которых будет изложена дальше.

21.2. ГЛАЗНЫЕ КАПЛИ

Глазные капли являются наиболее распространенной лекарственной формой в офтальмологии. Они представляют собой стерильные водные или масляные растворы и суспензии, содержащие одно или более действующих веществ, предназначенных для инстилляции в глаз. Инстиллирование проводится капельным путем на роговицу глаза или в конъюнктивальный мешок нижнего века. В отдельных случаях, для обеспечения стабильности глазных капель, они могут выпускаться в сухой, стерильной форме, которая непосредственно перед использованием растворяется или суспендируется в предписанной стерильной жидкости.

Глазные капли являются наиболее простой формой введения лекарствен­ ных веществ при диагностике, профилактике и лечении заболеваний глаз. Ин­ стилляции растворов глазных капель несложны и их легко осуществляют сами больные.

В качестве растворителей для глазных капель применяются вода высокоочищенная или для инъекций, стерильные жирные масла (персиковое, миндальное и др.), вазелиновое масло. В настоящее время широко используют буферные растворители для повышения устойчивости и терапевтической активности лекарственных веществ, а также уменьшения раздражающего действия глазных капель.

Основные требования, предъявляемые к глазным каплям по качеству - стерильность, определенная величина рН и осмотического давления, количест­