3 курс / Фармакология / Фармацевтическая_технология_Том_2_НФаУ

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ

ва инфузионных препаратов и осуществляется в помещениях с классом чистоты не ниже С.

Оптимальный размер частиц эмульсий для парентерального питания (не более 0,8-1 мкм) получают с помощью методов механического и ультразвуко­ вого диспергирования.

Сложным вопросом технологии жировых эмульсий являются вопросы их стерилизации (кроме эмульсий, полученных методом ультразвукового диспер­ гирования). В настоящее время основным способом стерилизации является термическая обработка, однако это приводит к окислению фосфолипидов и триглицеридов, что снижает устойчивость жировых эмульсий при хранении. Более прогрессивным методом стерилизации является ультрафильтрация через различные мембранные ультрафильтры.

К настоящему времени определился довольно однотипный, не только в качественном, но и в количественном отношении состав жировых эмульсий для парентерального питания: фракционированное и специально очищенное расти­ тельное масло (соевое, подсолнечное, оливковое и др.) - 10-20%, фракциониро­ ванные фосфолипиды (соевые, яичные) - 1,2%, углеводная добавка для обеспе­ чения изотоничности (глицерин, ксилит, сорбит) и вода для инъекций. В эмуль­ сии вводят также токоферолы и метионин для достижения антиоксидантного эффекта и улучшения утилизации жира.

Фармацевтической промышленностью зарубежных стран выпускаются и широко используются в лечебной практике такие препараты жировых эмульсий для парентерального питания, как «Интралипид» (Швеция), «Липофундин», «Липовеноз» (Германия, Финляндия), «Венолипид» (Япония), «Липозин» (США) и другие. Отечественная фармацевтическая промышленность выпускает препарат «Липидин», который представляет собой 20% эмульсию подсолнеч­ ного масла, стабилизированную 1% растительным фосфатидилхолином.

Дальнейшее совершенствование жировых эмульсий привело к появлению новых типов эмульсий для парентерального питания - СМОФ-липид, Структолипид, Омегавен и др.

Особую группу составляют жировые эмульсии, содержащие различные лекарственные вещества в липосомах, способные доставлять препараты в опре­ деленные органы и ткани - «ультраэмульсии». Они способны проходить через гематоэнцефалический барьер, избирательно накапливаться в глиобластоме и

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ

саркоме (например, жирорастворимый цитостатик), с их помощью можно дос­ тавлять в ткани транквилизаторы, витамины и другие лекарственные вещества.

Разработка и приготовление жировых эмульсий для парентерального пи­ тания, отличающихся сверхвысокой дисперсностью, сохраняющихся годами, нетоксичных, апирогенных, пригодных для внутривенного введения в больших дозах (до 200 г жира в сутки для взрослого человека) представляет весьма сложную и ответственную задачу. Жировые эмульсии для парентерального пи­ тания на сегодняшний день самые сложные по своей физико-химической при­ роде препараты в трансфузиологии.

В то же время нельзя не учитывать, что ввиду своих физико-химических особенностей эти препараты весьма уязвимы к всевозможным неблагоприят­ ным механическим, физическим и другим воздействиям, таким как длительное хранение при комнатной температуре, замерзание, частые взбалтывания, воз­ действие солнечного света и т.п., которые могут привести к нарушению их ста­ бильности и накоплению продуктов окисления - перекисей, альдегидов, кето­ нов, что отрицательно отражается на их безвредности.

Обязательными для заключения о пригодности для клинического приме­ нения препаратов жировых эмульсий для парентерального питания следует считать следующие исследования:

-визуальное исследование препарата;

-проверка стабильности эмульсии методом центрифугирования;

-измерение диаметра микрочастиц масла в эмульсии под иммерсион­ ным микроскопом;

-определение рН эмульсии;

-контроль стерильности;

-испытания на общую токсичность;

-испытания на пирогенность.

Использование липидных лечебных эмульсий расширяет арсенал лечеб­ ных препаратов из природного сырья. Поиски новых лекарственных средств в этом направлении является актуальным.

Инфузионные эмульсии на основе перфторуглеродов. Изучение пол­ ностью фторированных органических перфторуглеродов (ПФОС) началось в 70-х годах прошлого столетия после опубликования работ Кларка, Гейера, Голлана, Наито, Словитера и Якоямы. Эти соединения обладают рядом необычных свойств, среди которых наиболее привлекательны химическая инертность и

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ

способность растворять значительные количества газов при нормальном давле­ нии - до 50 об.% кислорода и до 190 об.% углекислого газа. В силу этого ПФОС стали претендовать на роль уникальных переносчиков кислорода, на ос­ нове использования которых оказалось возможным предложить отличные от традиционных методы искусственной оксигенизации клеток, изолированных органов, целого организма и разработать новые подходы к проблеме обеспече­ ния газообмена в живых системах.

Создание трансфузионных сред, способных осуществлять транспорт ки­ слорода и углекислого газа в большей степени, чем традиционные кровезаме­ нители, крайне важно для многих направлений клинической медицины. Инте­ рес к искусственным газотранспортным препаратам связан не только с опасно­ стью, недостатками или нехваткой донорской крови и ее компонентов, но и с ростом числа ситуаций, когда требуется большое количество донорской крови (стихийные бедствия, транспортные и промышленные аварии, региональные военные конфликты и т.п.), и когда наблюдается дефицит времени для оказания первой медицинской помощи пострадавшим. Такие препараты также необхо­ димы для длительной консервации органов, предназначенных для пересадки, при лечении анемии, гемофилии и даже СПИДа.

На сегодня существуют два основных направления создания искусствен­ ных газоносителей - кровезаменителей:

1. Первое - на основе использования природных кислородопереносящих белков (в основном модифицированного гемоглобина из эритроцитов крови) прошло длительный путь развития и только к настоящему времени достигло клинических испытаний. Такие препараты должны обеспечивать газотранспорт на уровне свежезаготовленной донорской крови в острый период после крово­ потери на срок не менее 10-20 часов, не оказывать повреждающего действия на организм, обладать достаточно длительным сроком хранения (2-3 года). К на­ стоящему времени к этим требованиям приближаются следующие препараты на основе модифицированного гемоблобина:

-полигемоглобин, разработанный "Нортфилд Лэборэториз" (США), где уже приступили к созданию крупномасштабного производства;

-модифицированный гемоглобин, разработанный "Бэкстэр" (США), и уже разрешенный FDA для клинических испытаний;

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ

-модифицированный гемоглобин "Гемоксан", разработанный в НИИ пе­ реливания крови ГНЦ РАМН (Россия), прошедший фазу экспериментального изучения и биологических испытаний;

-препарат "Геленпол", разработанный в ИВС РАН совместно с РосНИИГиТ (Россия).

2.Второе направление, основой которого являются синтетические - перфторорганические соединения (ПФОС) - существенно отличается от первого, т.к. в данном направлении не требуется забора донорской крови для получения эритроцитов с последующим выделением гемоглобина. В «искусственной кро­ ви», полученной с помощью перфторорганических эмульсий, нет природных компонентов, а в качестве сырья используются соединения, получаемые хими­ ческим путем. Данное направление, по мнению ряда специалистов, является более перспективным.

Использование искусственных кровезаменителей на основе ПФОС имеет принципиальные преимущества перед донорской кровью:

-отсутствие проблем, связанных с групповой, подгрупповой несовмес­ тимостью и другими фактами;

-отсутствие иммунологического конфликта;

-отсутствие проблемы передачи вирусного гепатита, возбудителей СПИДа и других инфекций;

-длительное время циркуляции в кровеносном русле пациента с сохра­ нением газотранспортной функции;

-крайне высокие скорости растворения и выделения газов;

-при длительном хранении не ухудшается газотранспортная функция;

-возможность организации массового производства.

К применению перфторуглеродных эмульсий до недавнего времени отно­ сились предвзято, поскольку первый коммерческий препарат - Флюозол-DA (Green Cross Corp., Japan), обеспечивал удовлетворительную консервацию ор­ ганов, но недостаточную газотранспортную эффективность. Ситуация сущест­ венным образом осложнилась, когда обнаружилась высокая реактогенность препарата у лиц европеоидной расы. В итоге Флюозол-DA зарегистрирован не был. В настоящее время проходит клиническую апробацию еще ряд препаратов второго поколения - Oxygent и Imagent (Alliance Pharmaceutical Corp., USA).

В настоящий момент единственным в мире препаратом на основе перфторуглеродных соединений, разрешенным к клиническому применению, явля­

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ

ется Перфторан. Препарат обладает газотранспортными, гемодинамическими, мембраностабилизирующими, реологическими, диуретическими, кардиопро­ текторными и сорбционными свойствами. В состав перфторана входят перфтордекалин, быстровыводящиеся липофильные перфторуглероды, перфторметилциклогексилпиперидин и медленно выводящиеся перфторированные тре­ тичные амины.

Перфторан представляет собой перфторуглеродную прозрачную эмуль­ сию для инфузий с размером частиц в диапазоне 0,065 - 0,07 мкм и рН 7,2-7,8. Благодаря голубому оттенку, перфторан в СМИ более известен под названием «голубая кровь».

Он совместим с донорской кровью, растворами альбумина, декстрозы, антибиотиков, плазмозамещающими растворами, имеющими в основе электро­ литный состав и не поддерживающими коллоидно-осмотическое давление. Рас­ творы, которые влияют на коллоидно-осмотическое давление (препараты декстрана и гидроксиэтилкрахмала), полиглюкин, реополиглюкин способствуют резкому укрупнению среднего размера частиц эмульсии и изменяют ее биоло­ гические и физико-химические свойства.

Препарат хранят в замороженном состоянии при температуре от (-4) 0С до (-18) 0С, в размороженном виде хранят при температуре +4 0С не более двух недель. Предназначен для капельного или струйного внутривенного введения.

Основной проблемой при разработке препарата явилось получение ста­ бильной многокомпонентной ультраэмульсии для парентерального примене­ ния. ПФОС не растворимы в воде и других жидкостях, поэтому их можно вво­ дить только в виде эмульсий с субмикронным размером перфторуглеродных частиц, покрытых слоем эмульгатора. Для решения поставленной задачи был разработан новый способ получения эмульсии, защищенный патентом.

Наиболее распространенные технологии получения эмульсий подобного рода основаны на использовании ультразвука или гомогенизации под высоким давлением. Для промышленного производства перфторана предпочтение отда­ ли гомогенизационному способу, который позволяет получать эмульсию с лучшими физико-химическими характеристиками.

В предлагаемом способе был выбран комбинированный режим давления при эмульгировании. При гомогенизации эмульсии под высоким давлением (700-1000 атм.) был открыт эффект, при котором эмульгирование необходимо прерывать до того момента, пока не начинается процесс вторичного укрупне­

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ

ния частиц, и продолжать гомогенизацию эмульсии уже при «среднем» давле­ нии (400-490 атм.), когда осуществляется мягкое «доведение» эмульсии до среднего размера частиц (0,03-0,05 мкм). При этом доля частиц с минимальным диаметром (до 0,01 мкм) достигает 87%, а доля частиц максимального диаметра (свыше 0,20 мкм) составляет 0,3%.

Уменьшение среднего размера частиц эмульсии до 0,03-0,04 мкм (диа­ метр частиц уменьшен на 33-50%) позволяет хранить эмульсию при комнатной температуре (200С) в течение одного месяца, так как укрупнение при хранении происходит всего лишь до среднего размера 0,11-0,12 мкм. Кроме того, чем меньше средний размер частиц эмульсии при внутривенном введении, тем лучше реологические свойства натуральной крови и больше площадь газообме­ на. Так, например, в 400 мл перфторуглеродной эмульсии со средним размером частиц 0,07 мкм частицы имеют общую площадь газообмена в 45000 м , при этом общая площадь газообмена у всех эритроцитов в крови с их средним раз­ мером 7 мкм на порядок меньше и составляет 3500 м . Это приводит к увеличе­ нию процесса переноса кислорода между частицами эмульсии и организмом за счет большей поверхности газообмена, что является важнейшим фактором в обеспечении организма кислородом, поскольку субмикронные частицы со средним размером 0,03-0,04 мкм легко проникают туда, куда не может проник­ нуть эритроцит, размеры которого в 200 раз больше.

Впредлагаемом способе экспериментально определен температурный режим эмульгирования, который оказывает существенное влияние на укрупне­ ние частиц эмульсии и упрощена схема гомогенизационной системы, что со­ кращает время производства эмульсии. Стерильность эмульсии обеспечивают ультрафильтрацией и асептическими условиями производства.

Врезультате удается получать субмикронный, стабильный, многокомпо­ нентный, монодисперсный по размеру частиц препарат, что гарантирует безо­ пасность его применения за счет снижения реактогенных свойств эмульсии.

Развитие данного направления в СССР стало возможным благодаря ус­ пешным исследованиям в области химии перфторуглеродов, проведенным под руководством академика И.Л. Кнунянц. Изучение их медицинского применения

вбиологических экспериментах началось по инициативе проф. Ф.Ф. Белоярце­ ва и З.А. Чаплыгиной. В конце 70-х годов прошлого столетия в Институте био­ физики АН СССР Ф.Ф. Белоярцев с сотрудниками впервые выполнили работы

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ

по длительной внеклеточной оксигенизации с помощью фторуглеродных окси­ генаторов и создали заменитель человеческой крови - перфторан.

Препарат прошел все стадии клинических испытаний, получил в 1996 го­ ду регистрационное удостоверение и лицензию МЗ Российской Федерации на серийное производство. Способ получения и состав Перфторана защищены Международным патентом на изобретение.

После открытия Перфторана во всем мире ведутся исследования по раз­ работке препаратов, содержащих перфторуглероды. Это препараты ученых Японии, Англии и США - «Имагент», «Флюозол-ДА», «Перфукол», «Оксигент», «Перфлюброн». Но в отличие от Перфторана, в составы этих аналогов включено высокое количество свободных атомов фтора, что неблагоприятно влияет на организм человека и поэтому они не могут широко применяться в клинической практике.

При сравнительном изучении Перфторана и его зарубежных аналогов было выявлены существенные отличия:

-Препарат обладает в 3 раза большей динамической кислородной емко­ стью, чем американская эмульсия Oxygent и в 1,5 раза большей по сравнению с японским препаратом Флюозол-DA.

-Концентрация свободных ионов фтора в эмульсиях Oxygent и FluosolDA в 77 и 21 раз соответственно выше, чем в Перфторане.

-Средний размер частиц в эмульсиях Oxygent (0,16 мкм) и Fluosol-DA (0,22 мкм) значительно превышает таковой в эмульсии Перфторан (0,04-0,07 мкм), что отрицательно влияет на эффективность.

Американские ученые провели всестороннюю экспертизу «русского» перфторана и признали его в настоящее время лучшим в мире.

Универсальный заменитель человеческой крови - перфторан в отличие от настоящей «алой жидкости» можно хранить сколь угодно долго и транспортиро­ вать без ущерба для качества лекарственного средства. По некоторым показателям он даже превосходит обычную кровь, что обеспечит ему перспективное будущее.

Сегодня на разных стадиях разработки находятся улучшенные аналоги Перфторана: препарат ФТОРАН (Перфторан-плюс) успешно прошёл клиниче­ ские испытания, новые перфторуглеродно-жировые эмульсии третьего поколе­ ния ФТОРАН-Липид и низкоконцентрированные (5-10%) препараты из серии наноэмульсий - фторанов - с коллоидным серебром для наружного и космети­ ческого применения, биологически-активные пищевые добавки и т.д. На основе

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ

эмульсии Перфторана создана кислородная косметика компании Faberlic, обла­ дающая уникальным свойством доставки кислорода в глубокие слои кожи. Микроэмульсия Аквафтэм обладает непревзойденным регенерирующим, вос­ станавливающим и омолаживающим действием.

Исследования последних лет показывают, что химически инертные ПФОС могут оказывать непосредственное влияние на биологические системы, и это не может быть объяснено лишь способностью перфторуглеродов транс­ портировать газы. Известно, что ПФОС обладают сродством к фосфолипидам - важнейшим компонентам клеточных мембран. Экспериментально доказана возможность гидрофобного взаимодействия ПФОС с мембраной и последую­ щими конформационными изменениями в ней.

Высокая энергонасыщенность и ультрадисперсность перфторуглеродных частиц, приводит к особым свойствам и ставит их в особую переходную об­ ласть (10-8 м) рядом с коллоидным (10-9 м) и молекулярным (10-10 м) состояни­ ем вещества. Это особенное состояние перфторуглеродных дисперсных нано­ систем проявляется в их высокой биологической активности, в реакционной способности, в физическом взаимодействии с любыми веществами и газами.

К настоящему времени достигнуты впечатляющие успехи в разработке и применении кровезаменителей. Имеются сообщения о сотнях пациентов, кото­ рым вместо крови вводили фторуглеродные эмульсии из-за отсутствия необхо­ димой группы крови или специфики хирургической операции. Благодаря кро­ везаменителям открыты новые направления в лечении инфаркта миокарда, на­ рушения кровообращения мозга, ожогов, отравления угарным газом, в исследо­ вании организма, их используют для сохранения изолированных органов и тка­ ней, при очистке крови вне организма.

В заключение необходимо отметить, что использование ПФОС для меди­ ко-биологического назначения в качестве перфторуглеродных кровезамещаю­ щих эмульсий с газотранспортной функцией, является не главным фактором. Сегодня, сознавая, что перфторэмульсии это универсальные наноносители, способные проникать и активно влиять на любые участки организма и отдель­ ного органа, транспортировать на своей поверхности не только любой газ и ор­ ганические соединения, но и механические частицы, маркеры, активные фарма­ кологические элементы, действующие активные вещества и т.д., необходимо по-другому взглянуть на использование этой сложной многофункциональной системы под названием - перфторуглеродные эмульсии, состоящие из дисперс­

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ

ной фазы - перфторуглеродных наночастиц и дисперсной среды - структуриро­ ванных водных кластерных систем, для более эффективного и нетрадиционного их применения.

20.13. МЕТОДЫ КОНТРОЛЯ КАЧЕСТВА ПАРЕНТЕРАЛЬНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Жидкие лекарственные средства для парентерального применения обыч­ но контролируют по следующим показателям качества: описание, идентифика­ ция, прозрачность, цветность, рН, сопутствующие примеси, извлекаемый объ­ ем, стерильность, пирогенны или бактериальные эндотоксины, аномальная ток­ сичность, механические включения, количественное определение действующих веществ и антимикробных консервантов.

Для жидких лекарственных средств для парентерального применения в виде вязких жидкостей дополнительно контролируют плотность.

Для жидких лекарственных средств для парентерального применения в ви­ де суспензий дополнительно контролируют размер частиц, однородность содер­ жания (в случае суспензий в однодозовых контейнерах), устойчивость суспензий.

Впорошках для инъекций или внутривенных инфузий дополнительно контролируют: время растворения, потеря в массе при высушивании, однород­ ность содержания или однородность массы.

Для проведения испытаний «Прозрачность», «Цветность», «рН» при кон­ троле порошков для инъекций или внутривенных инфузий используют раствор лекарственного средства в том же растворителе и в той же концентрации, кото­ рые указаны в инструкции для применения, если нет других указаний в отдель­ ной статье.

Винфузионных препаратах дополнительно контролируют осмолярность, реактогенность (для высокомолекулярных растворов), специфические примеси (конкретно указываемые), сопутствующие (посторонние) примеси, тяжелые ме­ таллы, правильность упаковки и маркировки.

Во время технологического процесса производства ПЛС обязательно проводят промежуточный (пооперационный) контроль качества, т.е. после каж­ дой технологической операции или стадии проводится бракераж контейнеров с лекарственным средством, не отвечающих определенным требованиям. Так, после растворения (изотонизации, стабилизации и т.д.) лекарственного вещест­

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ

ва, контролируется качественный и количественный состав, рН раствора, плот­ ность и др.; после фильтрации раствора - отсутствие механических включений, во время наполнения - периодически проверяется объем наполнения сосудов и т.д. По окончании основных этапов технологического процесса проводится стандартизация ПЛС по всем показателям соответствующей АНД.

Прозрачность. Растворы должны быть прозрачными (ГФУ, изд. 1, п.2.2.1) по сравнению с водой или соответствующим растворителем, если нет других указаний в отдельной статье.

Цветность. Окраску лекарственных средств для парентерального при­ менения определяют путем сравнения с эталонами в соответствие с требова­ ниями статьи «Определение степени цветности жидкостей» (ГФУ, изд. 1, п.2.2.2) или по указанию АНД.

Извлекаемый объем. Определение проводят в соответствие с требова­ ниями статьи «Извлекаемый объем» (ГФУ, изд. 1, п.2.9.17). Фактический объем наполнения сосудов должен быть больше номинального, чтобы обеспечить нужную дозу при наполнении шприца.

Однородность содержания. Порошки для инъекционных или внутривен­ ных инфузионных лекарственных средств, а также однодозовые суспензии для инъекций должны отвечать требованиям статьи «Однородность содержания дей­ ствующего вещества в единице дозированного лекарственного средства» (ГФУ, изд. 1, п.2.9.6), если нет других указаний в АНД. Данное испытание не требуется для поливитаминных препаратов и препаратов, содержащих микроэлементы.

Стерильность. Испытание на стерильность проводят, используя метод мембранной фильтрации или метод прямого посева (ГФУ, изд. 1, п.2.6.1), с ин­ кубацией на специальных тест-средах образцов каждой серии продукции. Оп­ ределению стерильности подвергают контейнеры с лекарственным средством каждой серии, одновременно подвергавшиеся стерилизации в одном стерили­ зующем аппарате. При выраженном антимикробном действии лекарственных средств, а также для продукции, разлитых в сосуды более 100 мл, используют метод мембранной фильтрации.

Пирогены. Испытание на наличие пирогенов должны подвергаться все лекарственные средства для парентерального применения независимо от дозы, объема и путей введения, используемых в клинике. Испытания проводят в со­ ответствие с требованиями статьи «Пирогены» (ГФУ, изд. 1, п.2.6.8) или «Бак­ териальные эндотоксины» (ГФУ, изд. 1, п.2.6.14). Если указано испытание на