3 курс / Фармакология / Фармацевтическая_технология_Том_2_НФаУ

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ

левого, противомикробного и противопаразитарного действия на основе ципрофлоксацина, офлоксацина, пефлоксацина и др.

На предприятиях Украины, по сравнению с зарубежными фирмами, про­ изводится весьма ограниченный ассортимент инфузионных препаратов (около 36), в связи с чем, их разработка и внедрение в производство являются актуаль­ ными и представляют ведущих одну из задач отечественной фармации.

Инфузионные препараты являются самой сложной группой парентераль­ ных лекарственных форм, поскольку они различаются по лекарственной форме (растворы, концентраты, эмульсии, лиофилизированные порошки и т.д.), тех­ нологическим признакам и широким спектром фармакологического действия. К ним относятся так называемые физиологические растворы, которые по составу растворенных веществ способны поддерживать жизнедеятельность клеток и ор­ ганов, не вызывая существенных сдвигов физиологического равновесия в орга­ низме. Растворы, по свойствам максимально приближающиеся к плазме чело­ веческой крови, называются кровезамещающими жидкостями. При различных патологических состояниях, сопровождающихся потерей крови, шоком, нару­ шением водно-электролитного и кислотно-щелочного состояния организма, возникает острая необходимость введения в кровяное русло значительных объ­ емов инфузионных растворов.

В зависимости от функции, выполняемой при введении в организм, инфу­ зионные лекарственные средства подразделяют на 6 групп:

1.Гемодинамические или противошоковые препараты. Предназначе­ ны для лечения шока различного происхождения, восполнения объема цирку­ лирующей крови и восстановления нарушений гемодинамики при использова­ нии аппаратов искусственного кровообращения. К данной группе относятся - полиглюкин, реополиглюкин, желатиноль, реоглюман, плазмион, гелофузин, реогез и др. Часто к противошоковым растворам добавляют этанол, бромиды, барбитураты, наркотические вещества, нормализующие возбуждение и тормо­ жение центральной нервной системы, а также глюкозу, активирующую окисли- тельно-востановительные процессы организма.

2.Дезинтоксикационные растворы. Многие заболевания и патологиче­ ские состояния сопровождаются интоксикацией организма (инфекционные за­ болевания, обширные ожоги, почечная и печеночная недостаточность, отравле­ ние различными ядовитыми веществами и др.). Для их лечения необходимы це­ ленаправленные дезинтоксикационные растворы, компоненты которых должны

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ

связываться с токсинами и быстро выводиться из организма. К таким соедине­ ниям относятся растворы поливинилпирролидона, спирт поливиниловый, гемо­ дез, полидез, неогемодез, глюконеодез, энтеродез и др.

3.Регуляторы водно-солевого баланса и кислотно-основного равно­ весия. Такие растворы осуществляют коррекцию состава крови при обезвожи­ вании, вызванной диареей, при отеках мозга, токсикозах, ацидозе или алкалозе крови и т.д. К ним относятся солевые растворы 0,9% и 10% растворы натрия хлорида, дисоль, трисоль, квинтасоль, растворы Рингера и Рингера-Локка, жид­ кость Петрова, 4,5-8,4% растворы натрия гидрокарбоната, 0,3-0,6% раствор ка­ лия хлорида и др.

4.Препараты для парентерального питания. Они служат для обеспе­ чения энергетических ресурсов организма, доставки питательных веществ к ор­ ганам и тканям, особенно после операционных вмешательств на органах желу­ дочно-кишечного тракта; при коматозных состояниях больного, когда он не может принимать пищу естественным путем и т.д. Препараты для парентераль­ ного питания подразделяются на:

• Источники аминокислот (гидролизат казеина, аминопептид, аминокровин, фибриносол, аминофосфатид, аминоплазмаль, нефроплазмаль, мириамин). Поскольку внутривенное введение белков может привести к сенсибили­ зации, поэтому для парентерального белкового питания используют растворы на основе смесей индивидуальных аминокислот или препараты, содержащие аминокислоты, образующиеся при глубоком синтезе белков;

• Источники углеводов (растворы глюкозы 5, 10, 25, 40%, растворы глюкозы и ксилита с электролитами).

• Источники жирных кислот (липостабил, липидин, липофундин, интралипид, венолипид, липомуль, липифизан, фатген и др.). Дисперсионной средой жировых эмульсий являются водные растворы глицерина или сорбита, обеспе­ чивающие осмолярность препарата и повышение его стабильности;

Внастоящее время развивается направление комбинированного примене­ ния аминокислотных растворов в сочетании с растворами глюкозы, жировыми эмульсиями и витаминами.

5.Препараты с функцией переноса кислорода. Они предназначены для восстановления дыхательной функции крови, к ним относят препараты на ос­

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ

нове перфторуглеродных соединений. Эта группа инфузионных лекарственных средств находится в стадии изучения и развития.

6. Комплексные препараты с широким спектром действия. Эти поли­ функциональные препараты, обладающие широким диапазоном действия, мо­ гут комбинировать несколько выше перечисленных функций. К ним относят сорбилакт, реосорбилакт, метронидазол, концентраты противовирусного дейст­ вия - зовиракс, ретровир.

Особенности применения инфузионных препаратов (значительное коли­ чество, длительность введения, особые нестабильные патологические заболева­ ния или экстремальная терапия) обусловливают к ним высокие требования.

Помимо общих требований, предъявляемых к парентеральным лекарст­ венным средствам (апирогенность, стерильность, стабильность, отсутствие ме­ ханических включений), к инфузионным препаратам предъявляют и специфи­ ческие требования. При введении в кровяное русло они должны выполнять свое функциональное назначение, при этом полностью выводиться из организма, не кумулируя. Они не должны повреждать ткани и не нарушать функции отдель­ ных органов. В связи с большими вводимыми объемами кровезамещающие препараты не должны быть токсичными, не вызывать сенсибилизацию орга­ низма при повторных введениях, не раздражать сосудистую стенку и не вызы­ вать эмболию. Их физико-химические свойства должны быть постоянными. Многие инфузионные растворы обязательно должны быть изотоничны, осмолярны, изоионичны, изогидричны, их вязкость должна соответствовать вязко­ сти плазмы крови.

Изотоничность - способность растворов иметь осмотическое давление, равное осмотическому давлению жидкостей организма (плазмы крови, слезной жидкости, лимфы и т.д.). Сказанное не имеет отношения к тем случаям, когда с терапевтической целью используют заведомо гиперили гипотонические рас­ творы.

Изоионичность - свойство инфузионных растворов содержать опреде­ ленные ионы в соотношении и количествах, типичных для сыворотки крови. Поэтому в состав инфузионных препаратов входят ионы К+, Са2+, Mg2+, Na+, ClSO4 ", PO4 " и др. В настоящее время производятся плазмозамещающие раство­ ры, имеющие в своем составе до 40 микроэлементов, выполняющие важную физиологическую роль.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ

Изогидричность - способность сохранять постоянство концентраций во­ дородных ионов, равное рН плазмы крови. В крови это постоянство достигается присутствием буферов (регуляторов реакции) в виде карбонатной и фосфатной систем, а также белковых систем, которые по природе являются амфолитами и в зависимости от рН среды могут удерживать и водородные и гидроксильные ионы. Эти системы принимают на себя и регулируют все воздействия, направ­ ленные на изменение реакции среды. Однако при некоторых патологических состояниях возникают изменения рН крови (алкалоз или ацидоз), т.е. в значи­ тельных количествах образуются щелочные или кислые продукты обмена или токсинов. Буферные системы организма не в состоянии нейтрализовать такое воздействие, поэтому вводят инфузионные растворы, которые способствуют нормализации рН жидкостей организма. Изогидричность физиологических рас­ творов достигается введением натрия гидрокарбоната, натрия гидрофосфата и натрия ацетата.

При использовании инфузионных растворов часто возникает необходи­ мость в длительной их циркуляции при введении в кровяное русло. В такие растворы добавляют вещества, повышающие вязкость, приближая ее к вязкости плазмы крови человека: продукты белкового происхождения и высокополи­ мерные соединения натурального и синтетического происхождения. Из числа синтетических ВМС наиболее часто используют декстран, на основе которого готовят многие препараты (полиглюкин, рондекс, реоглюман, макродекс, интрадекс и декстравен и др.); к группе натуральных - относят растворы желатина (желатиноль, плазмажель, геможель и др.).

Физиологические константы некоторых показателей крови: в норме значение рН крови 7,36 - 7,47; вязкость 0,0015 - 0,0016 Н с/м . Осмотическое давление плазмы крови держится на уровне 725 кПа или 7,4 атм. Температура депрессии сыворотки крови - 0,52оС.

Промышленное производство инфузионных лекарственных средств явля­ ется особым и самостоятельным разделом фармацевтической технологии ле­ карств, который постоянно совершенствуется, используя новейшие достижения мировой науки. Современные требования к качеству препаратов парентераль­ ного назначения наиболее полно реализуется в крупномасштабных производст­ вах, обеспечивающих высокую степень чистоты, стабильность, стерильность, автоматизацию технологических процессов производства и др.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ

Инфузионные лекарственные средства по технологическому признаку

можно классифицировать как:

•Растворы для внутривенных инфузий;

•Эмульсии для внутривенных инфузий;

•Концентраты для внутривенных инфузий;

•Порошки и лиофилизированные формы для внутривенных инфузий;

•Инфузионные препараты, приготовленные методом замораживания. Общая технологическая схема производства инфузионных растворов и

эмульсий незначительно отличается от последовательности операций при по­ лучении инъекционных лекарственных средств, но имеет отличия при произ­ водстве инфузионных препаратов методом замораживания.

Концентраты для внутривенных инфузий. Инфузионные растворы вы­ пускаются как в готовых к употреблению формах без предварительного разбав­ ления, так и в форме концентрированных растворов, содержащих лекарствен­ ные вещества в малом объеме носителя. Концентраты представляют собой сте­ рильные растворы, предназначенные для инфузий после разведения до указан­ ного объема соответствующей жидкостью. После разведения полученный рас­ твор должен соответствовать требованиям, предъявляемым к инфузионным растворам.

Одним из дополнительных требований, предъявляемых к концентратам, является их совместимость с растворителями, используемыми для разведения; стабильность после разбавления и возможность внутривенного введения.

В качестве растворителей концентратов для внутривенных инфузий при­ меняются солевые растворы и низкоконцентрированные (5% и 10%) растворы глюкозы, специальные составы на основе одно- и многоатомных спиртов, сме­ си неводных растворителей с неионными ПАВ (противоопухолевый «Таксол»), реже - инфузионные растворы других групп.

Разработка концентратов для инфузий позволяет значительно увеличить номенклатуру лекарственных средств и расширить возможности инфузионной терапии.

Инфузионные лекарственные препараты, приготовленные методом замораживания. За рубежом в последнее время развивается новое направление производства замороженных инфузионных растворов, выпускаемых в 0,9% растворе натрия хлорида или 5% растворе глюкозы в специальных контейнерах

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ

типа «Galaxy» или «Viaflex» объемом 50 и 100 мл. Ведущее положение в изго­ товлении таких препаратов занимают фирма «Travenol Laboratories Inc.» (США), являющаяся инноватором в области систем доставки лекарственных средств и фирма «Baxter I.V. Systems», производитель контейнеров для замо­ роженных инфузионных растворов.

Суть данной технологии состоит в том, что приготовленный стерильный раствор в контейнере замораживают и хранят при температуре не выше (-20) °С. После размораживания растворы подлежат немедленному использованию в те­ чение 24 часов или непродолжительному хранению при температуре 2-8°С.

Эту технологию применяют для получения готовых к употреблению ин­ фузионных растворов из нерастворимых в воде цефалоспориновых антибиоти­ ков и антибиотиков других групп.

Препараты для парентерального питания. Одной из задач инфузион­ ной терапии является обеспечение и восполнение потребности организма в пла­ стических и энергетических материалах и витаминах. При некоторых патологи­ ческих состояниях (резкое затруднение глотания, сужение или полная непрохо­ димость пищевода или входа в желудок, состояние после различных операций на ЖКТ, ранение и ожоги этих органов, обезвоживание организма, бессозна­ тельное состояние, психозы с отказом от приема пищи) возникает необходи­ мость в парентеральном питании - внутривенном введении препаратов, содер­ жащих сбалансированную смесь аминокислот, углеводов, жировых эмульсий для профилактики белковой недостаточности и обеспечения энергетических потребностей организма.

Исключительно важная задача искусственного питания - восполнение белковых потребностей - осуществляется введением азотсодержащих препара­ тов, выпускаемых в виде белковых гидролизатов, или растворов синтетических смесей кристаллических аминокислот. Значение белков состоит в том, что они используются для обновления и образования различных клеточных структур и межклеточных веществ, составной частью которых они являются. Функциони­ рование белков лежит в основе важнейших процессов, протекающих в орга­ низме. Белковые вещества (ферменты) выполняют роль высокоспецифических катализаторов биохимических процессов. Важную группу составляют регуля­ торные белки, к которым относятся пептидно-белковые гормоны, секретируемые эндокринными железами, и специфические рецепторные белки плазмати­

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ

ческих мембран, передающие регуляторные сигналы в клетку и обеспечиваю­ щие их восприятие. Введение этих препаратов позволяет восполнить азотистые потери, но практически мало влияет на общий энергетический баланс организ­ ма. Энергетическая ценность белковых препаратов составляет примерно 17 кДж/г (4 ккал/г).

На фармацевтическом рынке Украины представлено незначительное ко­ личество белковых препаратов парентерального назначения и только один пре­ парат «Аминол» отечественного производства (фирма «Юрия-фарм»). Препара­ ты «Аминоплазмаль», «Аминоплазмаль НЕРА», «Аминорозток», «Аминостерил КЕ», «Инфезол» содержат аминокислоты в сочетании с электролитами. «Аминосол», «Гепасол» и «Глутарсол» содержат аминокислоты, электролиты и ви­ тамины группы В, обладают дезинтоксикационным и гепатопротекторным дей­ ствием.

Незначительные энергетические потребности организма при парентераль­ ном питании покрываются за счет введения препаратов энергетического назна­ чения (растворы глюкозы, других углеводов, многоатомных спиртов). Широкое использование углеводов объясняется тем, что они являются наиболее доступ­ ными источниками энергии для организма больного. Но их применение имеет ограничения. Учитывая, что суточная потребность в энергии составляет около 1500-2000 ккал, то для ее обеспечения потребуется 7-10 л изотонического рас­ твора углеводов, что может привести к серьезным осложнениям (гипергидрата­ ция, отек легких, сердечно-сосудистые нарушения). Применение более концен­ трированных растворов глюкозы чревато опасностью возникновения гиперосмолярности плазмы, а также раздражением вен с развитием флебитов и тромбофле­ битов. Среди многочисленных углеводов в практике парентерального питания применяют глюкозу, фруктозу, сорбитол, глицерол, декстран.

Значительное место в парентеральном питании занимают инфузионные препараты жиров, представляющие собой мелкодисперсные устойчивые эмуль­ сии масло-вода с размером частиц не более 3 мкм. Препараты эмульгированных жиров для парентерального питания, по сравнению с белковыми и углеводными, отличаются наиболее высокой энергетической ценностью (более 38 кДж/г или 9 ккал/г), что облегчает составление парентеральных рационов без повышения фи­ зиологически допустимых количеств вводимой жидкости, которое наблюдается при введении растворов, содержащих углеводы.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ

Внастоящее время жировые эмульсии подразделяют не несколько типов:

1.Стандартные - жировые эмульсии на основе длинноцепочечных триг­ лицеридов (Интралипид, липовеноз и др.).

2.Физические смеси эмульсий средне- и длинноцепочечных триглицери­ дов (Липовеноз МСТ/ЛСТ, липофундин и др.).

3.Жировые эмульсии на основе оливкового/соевого масел (СМОФлипид, Омегавен) и структурированных липидов (Структолипид). СМОФлипид является усовершенствованным вариантом жировых эмульсий, в кото­ ром оптимизирован и хорошо сбалансирован состав жирных кислот. Структу­

рированные триглицериды содержат сбалансированное соотношение средне- и длинноцепочечных триглицеридов и меньшее количество октаеновой кислоты, поэтому более безопасны, чем физические смеси.

Для стабилизации жировых эмульсий в их составы вводят ПАВ, которые образуют вокруг жировых микрокапель молекулярные слои, ориентированные гидрофобными (липофильными) радикалами к жиру и гидрофильными к вод­ ной фазе. Так создаются структуры, известные под названием липосом. Такое раздвоение придает фосфолипидным молекулам свойство самопроизвольно об­ разовывать в воде мембраны, которые представляют собой двойной слой ли­ пидных молекул, обычно называемый липидным бислоем.

Для практического применения липосом исключительно важна их спо­ собность включать в себя и удерживать вещества различной природы - от неор­ ганических ионов и низкомолекулярных органических соединений до крупных белков и нуклеиновых кислот. Вещество, находящееся в липосоме, защищено ее мембраной от действия неблагоприятных факторов, а с другой стороны - та же мембрана не позволяет превысить допустимую концентрацию вещества в биожидкостях организма. Липосома в данном случае выполняет роль хранили­ ща (микрорезервуара), из которого препарат высвобождается постепенно, в нужных дозах и в течение требуемого промежутка времени. Поэтому эмульсии для парентерального питания можно отнести к лекарственным формам третьего поколения.

Липосомы получают из природных липидов, поэтому они нетоксичны, не вызывают нежелательных иммунных реакций и биодеградируемые под дейст­ вием обычных ферментов, присутствующих в организме.

Состав эмульгатора подбирается в зависимости от состава эмульсии и концентрации нейтральных липидов, которые содержат фосфатидилхолин,

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ

сфингомиелин, фосфатидилэтаноламин, фосфатидилсерин. Наиболее часто в качестве эмульгаторов применяют фосфолипиды, выделенные из яичного желтка, мозга крупного рогатого скота, подсолнечника, сои.

Фосфолипиды практически не проявляют фармакологического действия, но являются полезными для организма фосфорсодержащими энергетическими соединениями. Выполняя функцию стабилизатора, они являются одновременно и нужными веществами для ослабленного организма больного.

Кроме фосфолипидов растительного и животного происхождения воз­ можно применение и других эмульгаторов: неионные ПАВ (блок-сополимеры пропилен- и этиленоксида, эфиры полиоксиэтилена и сорбитана), производные холевой кислоты, высших жирных кислот (олеиновой, стеариновой пальмити­ новой и др.) или их физиологически приемлемые соли, аминокислоты, лецитин, некоторые ВМС (альбумин, декстран, желатин) и т.п.

Обязательным условием является отсутствие в составе эмульгаторов ве­ ществ с высокой гемолитической активностью, которые образуют малоактив­ ный комплекс с протромбином, что в свою очередь приводит к снижению ско­ рости взаимодействия активной протромбиназы с протромбином и, следова­ тельно, к замедленному образованию продукта активации - тромбина. Актив­ ность тромбина снижается, а это приводит к замедлению воздействия тромбина с фибриногеном и замедлению образования мономерного фибрина.

Антигемолитические эмульсии. Исследования фосфатидилэтаноламина яичного желтка показали, что он способен задерживать гемолиз эритроцитов. Создание на его основе липидной эмульсии позволяет предотвратить специфи­ ческий иммунный гемолиз эритроцитов. Однако созданные до настоящего вре­ мени препараты задерживают гемолиз лишь на 40-60%. Максимально высоким эффектом обладают препараты, содержащие не менее 60-65% фосфатидилэта­ ноламина. Жировые эмульсии, созданные на его основе укрепляют мембрану эритроцитов, инактивируют комплемент сыворотки крови и задерживают гемо­ лиз на 95-100%. Одним из препаратов этой группы жировых эмульсий является «Аминофосфатид», который содержит до 3% фосфолипидов, среди которых: 60-65% фосфатидилэтаноламина, 20-30% фосфатидилхолина, 10-20% сфингомиелина и цереброзид. Препарат апирогенен, безвреден и применяется внутри­ венно при лечении гемолитических явлений различной этиологии.

Технологический процесс получения эмульсий для парентерального пи­ тания существенно не отличается от общей технологической схеме производст­