3 курс / Фармакология / Фармацевтическая_технология_Том_2_НФаУ

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ

ханизме действия токов высокой частоты на биологические объекты. Принцип действия высокочастотного поля заключается в его активном воздействии на ориентацию молекул вещества. Изменение направленности поля вызывает изме­ нение ориентации молекул и поглощение части энергии поля веществом. В ре­ зультате происходит быстрый нагрев вещества во всех точках его массы.

Менее широко распространены представления о том, что, помимо тепло­ вых процессов, на гибель микроорганизмов оказывает влияние специфическое действие ВЧ- и СВЧ-излучения.

С помощью СВЧ-энергии возможно стерилизовать расфасованном виде готовую продукцию: глазные мази, пасты в тубах, лекарственные средства в конвалютах, порошки, таблетки, пористые лиофилизированные массы, не со­ держащие гидрофильные жидкости. Стерилизация ампулированных растворов и жидких лекарственных форм, укупоренных герметически - нежелательна, так как в замкнутой емкости возникает избыток давления паров испарившейся жидкости, взрывающий ее. В результате наступает разгерметизация в виде рас­ трескивания стенок ампул или срыва укупорочного материала.

Метод также не нашел широкого применения из-за сложности аппаратур­ ного оснащения и возможности неблагоприятного воздействия быстрого крат­ ковременного нагрева инъекционного раствора.

Стерилизация ультрафиолетовым излучением. Из-за возможности об­ разования ядовитых продуктов и возможности разложения биологически ак­ тивных компонентов парентеральных растворов под действием УФ-излучения, метод не нашел своего применения для стерилизации препаратов для инъекций. Однако он широко используется для стерилизации порошков, воды для инъек­ ций, вспомогательных материалов, воздушной среды производственных поме­ щений, технологического оборудования и других объектов.

При стерилизации воздушной среды производственных помещений в ка­ честве источников УФ-радиации используют специальные лампы БУВ (бакте­ рицидная увиолевая), которые изготавливают в виде трубки из специального увиолевого стекла, способного пропускать УФ-лучи, с электродами из длинной вольфрамовой спирали, покрытой бария и стронция гидрокарбонатами. В труб­ ке находится ртуть и аргон при давлении в несколько сотен паскалей. Источни­ ком УФ-лучей является разряд ртути, происходящий между электродами при подаче на них напряжения. Излучение лампы БУВ обладает большим бактери­

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ

цидным действием, так как максимум излучения лампы близок к максимуму бактерицидного действия (254 нм).

Количество и мощность бактерицидных ламп подбирается так, чтобы при прямом облучении на 1 м объема помещения приходилось не менее 2-2,5 Вт мощности излучателя. Промышленностью выпускаются лампы БУВ-15, БУВ30, БУВ-60 и др. (цифра обозначает мощность в ваттах), а также бактерицидные облучатели: настенный ОБН, состоящий из двух ламп БУВ-30; потолочный ОБП - из 4 ламп БУВ-30; передвижной маячного типа ОБПЕ - из 6 ламп БУВ30. Облучатели используют только при отсутствии в помещении людей или эк­ ранированные.

Для стерилизации воды применяют аппараты с погруженными и непо­ груженными источниками УФ-радиации. В аппаратах первого типа источник УФ-излучения (бактерицидная увиолевая лампа, покрытая кожухом из кварце­ вого стекла) помещается внутри водопровода и обтекается водой. Данный спо­ соб стерилизации больших объемов воды для инъекций является наиболее эко­ номичным.

В аппаратах с непогруженными лампами последние помещаются над по­ верхностью облучаемой воды. В связи с тем, что обычное стекло практически непроницаемо для ультрафиолетовых лучей, водопровод в местах облучения делают из кварцевого стекла, а это значительно повышает стоимость аппарата. В настоящее время разработана возможность замены кварцевого стекла поли­ этиленовым, свободно пропускающим УФ-радиацию.

Как положительный фактор, следует отметить, что при стерилизации во­ ды не происходит накопления пероксидных соединений и под действием УФизлучения инактивируются некоторые пирогенные вещества, попавшие в воду.

Стерилизация ИК- и лазерным излучением. Электронная стерилиза­ ция. Эти перспективные виды стерилизации мало находят сегодня применение, хотя возможности для этого имеются.

Облучение парентеральных водных систем инфракрасным (ИК) излучени­ ем в областях поглощения воды (А= 2,7 мкм) может быть эффективным средст­ вом ее нагрева и тем самым является, по сути, еще одним вариантом тепловой стерилизации. Наличие достаточно мощных источников ИК-излучения позволя­ ет надеяться на возможность создания оборудования для высокопроизводитель­ ной технологии. Преимуществом этого метода перед традиционным автоклави­

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ

рованием может считаться возможность отказа от небезопасного в обслужива­ нии и нетехнологичного перегретого пара. Метод хорошо зарекомендовал себя для стерилизации стеклянной первичной тары.

Принципиально возможны способы стерилизации с применением лазер­ ного и электронного излучения, при этом можно достичь высокой эффективно­ сти стерилизации как путем интенсивного нагрева вследствие поглощения мощного излучения в воде, так и за счет селективного поглощения излучения макромолекулами микроорганизмов в многоквантовых процессах. При элек­ тронном облучении продукция перемещается через непрерывный или пульси­ рующий пучок высокоэнергетических электронов (бета-излучение), который проходит через траекторию движения продукции. Однако исчерпывающих ис­ следований применительно к какой-либо конкретной системе, совокупность ко­ торых дала бы основание для разработки промышленного оборудования такими методами стерилизации, пока не проведено.

Биологические индикаторы - это стандартизованные препараты опре­ деленных микроорганизмов, которые используются для оценки эффективности стерилизации. Они представляют собой популяцию спор бактерий, нанесенных на инертный носитель. Индикаторы рекомендуется размещать в зонах, наиме­ нее доступных для стерилизующего агента. Эти зоны определяют эмпирически или по результатам предыдущих физических измерений, если такие возможны. После завершения действия стерилизующего агента носитель спор переносят в питательную среду, соблюдая правила асептики. Если после инкубации наблю­ дается рост простерилизованных эталонных микроорганизмов, это свидетель­ ствует о некачественно проведенной процедуре стерилизации.

20.11. ПРОИЗВОДСТВО ПРЕПАРАТОВ В АСЕПТИЧЕСКИХ УСЛОВИЯХ

Производство многих парентеральных лекарственных средств требует создания специальных асептических условий. Понятие «асептика» включает комплекс мероприятий, позволяющих свести к минимуму возможность попада­ ния микроорганизмов или механических включений в лекарственные препара­ ты на всех этапах технологического процесса. Создание асептических условий представляет собой неразрывную цепь обязательных мероприятий, дополняю­

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ

щих друг друга. Ошибка, допущенная на одном этапе, может свести на нет всю проделанную работу.

Для обеспечения асептических условий необходимо учитывать источники микробной контаминации препаратов. К ним, как указывалось ранее, относятся производственные помещения, подаваемый вентиляционный воздух, вспомога­ тельные материалы, лекарственные вещества, растворители, используемое обо­ рудование, а также работающий персонал и не соблюдение им производствен­ ной дисциплины.

Асептические условия производства стерильных препаратов обеспечива­ ются в производственных зонах с классом чистоты А и окружающей ее средой класса В. Класс чистоты А предназначен для производства продукции, когда риск загрязнения должен полностью исключаться, такие препараты в дальней­ шем не подвергаются стерилизации в конечной упаковке. Уровень контамина­ ции должен быть менее 0,1% с доверительной вероятностью 95%.

Валидация технологического процесса, проводимого в асептических ус­ ловиях, должна включать моделирование процесса с использованием питатель­ ных сред. Контрольное моделирование процесса должно как можно полно ими­ тировать его рутинное ведение в асептических условиях и включать все после­ дующие критические стадии производственного процесса. Моделирование тех­ нологического процесса необходимо повторять через установленные проме­ жутки времени, а также после любого существенного изменения в оборудова­ нии или в процессе.

В асептических условиях могут осуществляться такие операции произ­ водственного процесса, как вскрытие емкостей со стерильным сырьем, мате­ риалами, стерильной первичной тарой и укупорочными средствами; смешива­ ние или растворение ингредиентов; стерильная фильтрация раствора через сте­ рильный фильтр с размером пор 0,22 мкм (или менее), наполнение и герметиза­ ция первичных контейнеров и др. Все поступающее сырье, растворители, мате­ риалы, первичная тара должны быть предварительно простерилизованы или их микробиологическая контаминация должна быть минимальной.

Приготовление инъекционных растворов, не подвергающихся тепло­ вой стерилизации. Соблюдение всех условий асептики особенно важно при производстве лекарственных препаратов для парентерального применения, не подвергающихся стерилизации в конечной упаковке. Это относится к приго­ товлению инъекционных растворов из термолабильных веществ (барбамил, ад­

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ

реналина гидрохлорид, эуфиллин, аминазин, дипразин, гексаметилентетрамин, антибиотики или другие препараты микробиологического происхождения, ферменты и гормоны, препараты, получаемые из человеческой крови или плаз­ мы и т.д.).

Растворы гексаметилентетрамина при обычной температуре сравни­ тельно устойчивы и обладают бактерицидным действием. При повышении же температуры происходит гидролиз гексаметилентетрамина с образованием формальдегида и аммиака, поэтому приготовление его 40% раствора проводят в асептических условиях (класс чистоты А), без тепловой стерилизации. Лекарст­ венное вещество, используемое для приготовления инъекционного раствора, должно быть более высокого качества, чем фармакопейный. Он не должен со­ держать аминов, солей аммония и параформа. Если нет сорта «для инъекций», то гексаметилентетрамин подвергают специальной очистке.

Для получения стабильных растворов эуфиллина пользуются сортом «для инъекций» с повышенным содержанием этилендиамина (18-22% вместо 14­ 18%). Воду для инъекций, предназначенную для приготовления растворов эу­ филлина, подвергают освобождению от углекислоты. Эти меры служат для предотвращения гидролиза эуфиллина. 12-24% растворы эуфиллина для инъек­ ций готовят в асептических условиях, без стабилизаторов, разливают и запаи­ вают ампулы в токе азота (газовая защита).

Растворы эуфиллина представляют собой смесь теофиллина (80%) и эти­ лендиамина (20%), последний из которых используется для лучшего растворе­ ния труднорастворимого теофиллина. Но при внутривенном введении этилен­ диамин вызывает побочные эффекты. При незначительной передозировке эуфиллина могут возникнуть более опасные побочные эффекты, такие как судо­ роги, желудочковые аритмии, что связано с токсическим действием этилендиа­ мина. Поэтому были проведены специальные исследования по разработке инъ­ екционного препарата эуфиллина, не содержащего этилендиамин. В настоящее время предложенная технология позволяет получать инъекционный препарат 2% теофиллина без добавления этилендиамина, но для растворения теофиллина используют специальные реакторы с интенсивным перемешивающим устрой­ ством и барботером для насыщения раствора азотом.

Водные растворы аминазина и дипразина легко окисляются даже при кратковременном воздействии света с образованием красно-окрашенных про­ дуктов разложения. Для получения стабильных препаратов добавляют антиок­

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ

сиданты и натрия хлорид - для изотонирования растворов. Изготавливают в строго асептических условиях без проведения тепловой стерилизации.

Важное значение в технологии приготовления инъекционных растворов, не подвергающихся тепловой стерилизации играет процесс фильтрования через бактериальные фильтры, при котором микроорганизмы удаляются из раствора, тем самым обеспечивается его стерильность и апирогенность. Стерильная фильтрация достигается использованием глубинных и мембранных фильтров. Препараты, которые готовят в асептических условиях, могут содержать анти­ микробные консерванты в соответствующих концентрациях.

Лиофилизированные формы парентерального назначения. В настоя­ щее время расширяется производство лиофилизированных препаратов.

Лиофилизация (холодная сублимация) - один из эффективных путей по­ вышения стабильности малоустойчивых и термолабильных лекарственных ве­ ществ, таких как антибиотики, ферменты, гормоны и другие биологически ак­ тивные жидкости. Для некоторых препаратов это единственно возможный ме­ тод получения. При высушивании методом сублимации создаются условия, при которых вещества претерпевают минимальные химические превращения, тем самым уменьшается количество дестабилизирующих факторов и повышается стабильность и качество препарата.

Лиофилизированные препараты представляют собой пористые порошки, содержащие незначительное количество воды и помещенные в стерильные кон­ тейнеры. Инъекционные растворы лиофилизированных веществ готовят непо­ средственно у постели больного с помощью стерильного растворителя, прила­ гаемого в упаковке. При взбалтывании с указанным объемом соответствующей стерильной жидкости лиофилизированные вещества быстро образуют, свобод­ ный от механических включений раствор, который должен отвечать требовани­ ям, предъявляемым к ПЛС.

Процесс лиофилизации проводят в асептических условиях и разделяют на четыре этапа:

-подготовка материала к сублимации (наполнение водными растворами ампул, флаконов, балок-форм и др.);

-замораживание подготовленного материала;

-собственно сублимационная сушка;

-обработка лиофилизованного продукта (укупоривание флаконов, гер­ метизация ампул или последующее распределение лиофилизата).

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ

Материал, предназначенный для сублимационной сушки, после наполне­ ния контейнеров в асептических условиях замораживают так, чтобы образова­ лась максимально возможная поверхность при максимальной толщине слоя 1 см. Температура замораживания в зависимости от вида сушенного материала может колебаться от (-20)°С до (-60)°С. Замороженный материал вместе с кон­ тейнерами помещают в сублимационную камеру, которая герметически закры­ вается. В камере создается вакуум порядка 0,133 - 13,33 Па и одновременно подводят тепло. Эти условия идеальны для сублимации водяного пара без по­ вышения температуры высушиваемого материала и без перехода пара в жидкое состояние.

1935 год считается началом промышленного использования данного мето­ да в мировой практике. В бывшем СССР способ сублимационной сушки был за­ патентован в 1921 году Лаппа Страженецким, хотя активное применение метода началось с 60 - 70-х годов. Тогда же были разработаны сублимационные аппара­ ты КС-30 (позже модели LZ-9, LZ-45) предприятия «Фригера» (бывшая Чехо­ словакия), серия установок ТГ-5, ТГ-15, ТГ-50 фирмы «Хохвакум» (бывшая ГДР), оборудование фирм «Юзифруа» (Франция), «Лейбольд» (Германия), «Эдвардз», «Бризио Бази» (Италия). В настоящее время оборудование для лиофильной сушки поставляется многими фирмами, среди которых «Secfroid» (Швейца­ рия), «Martin Christ» (Германия), «Luxun International Group» (Китай) и др.

Сублимационные установки состоят из охлаждающего агрегата, вакуум­ ного насоса, сублимационной камеры (сублиматора), конденсатора, системы нагревания, системы управления и регистрации процесса. С тех пор, как лиофилизация стала промышленным производственным процессом, внимание раз­ работчиков оборудования уделяется прежде всего экономичности производст­ ва, повышению производительности оборудования и расширению возможности использования этого метода для получения высококачественных лекарствен­ ных препаратов.

Новейшие конструкции лиофильных сушилок более производительны, используют автоматическую загрузку и разгрузку продукта, а обычная система охлаждения заменена охлаждением жидким азотом. Такие сушилки производят компании «Tofflon» (Китай), «Martin Christ» Германия, «Kyowa Vacuum Engi­ neering, LTD» (Япония) и др.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ

Эмульсии и суспензии для инъекций. В настоящее время в медицин­ ской практике применяется значительное количество суспензий и эмульсий для парентерального введения. Суспензии для инъекций вводят подкожно, внутри­ мышечно, внутрисуставно (интрасиновиально), они обладают пролонгирую­ щим действием лекарственных веществ. Номенклатура суспензий довольно широка: суспензии гидрокортизона ацетат 2,5%, цинк-кортикотропин, разнооб­ разные суспензии инсулина и др. Эмульсии, в основном, представлены жиро­ выми эмульсиями для парентерального питания, которые будут рассмотрены в следующих разделах.

Технологический процесс получения суспензий и эмульсий для инъекций существенно не отличается от общей технологической схемы производства других ПЛС, но имеют свои особенности. Суспензии готовят в асептических условиях диспергированием стерильного лекарственного вещества в стериль­ ном профильтрованном растворителе. Для улучшения качества получаемой продукции в некоторых случаях используют ультразвуковое воздействие, кото­ рое способствует дополнительному измельчению и диспергированию лекарст­ венного вещества в растворителе, а с другой стороны, придает лекарственной форме стерильность. В этих условиях величина частиц уменьшается до 1-3 мкм и такие суспензии и эмульсии теоретически могут быть пригодны для введения даже в кровяное русло. Для повышения стабильности в технологии производст­ ва суспензий и эмульсий используют сорастворители, стабилизаторы, эмульга­ торы и консерванты.

Эмульсии для инъекций не должны обнаруживать признаков расслоения. В суспензиях для инъекций может наблюдаться осадок, который должен быст­ ро диспергироваться при взбалтывании, образуя суспензию. Образовавшаяся суспензия должна быть достаточно стабильной для того, чтобы обеспечить не­ обходимую дозу при введении.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ

20.12. ОСОБЕННОСТИ ПРОИЗВОДСТВА НЕКОТОРЫХ ПАРЕНТЕРАЛЬНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ

20.12.1. Производство неводных растворов для инъекций Растительные масла по-прежнему являются основной неводной средой

для получения инъекционных растворов из веществ, нерастворимых в воде. Технологический процесс производства масляных парентеральных препаратов имеет особенности:

1.Растительные масла предварительно подвергаются стерилизации при 120оС в течение 2 часов.

2.Растворение лекарственного вещества проводят в полуохлажденном (40-60оС) масле. В ряде случаев для улучшения растворимости вводят стериль­ ные сорастворители.

3.Масляные растворы не взаимодействуют с ингредиентами стекла и влияние ампульного стекла исключается, поэтому их можно помещать в ампу­ лы, изготовленные из стекла 2 класса (марки АБ-1).

4.При наполнении ампул неводными растворами возникает опасность загрязнения капилляра маслом, которое при последующей укупорке может при­ горать и препятствовать качественной запайке. Рациональным методом напол­ нения следует считать - шприцевой, а запайку проводить методом оттяжки ка­ пилляра.

5.Запаянные ампулы, содержащие масляный раствор лекарственного ве­ щества, стерилизуют при 110оС в течение 30 минут, если нет других указаний.

6.Определение герметичности таких ампул проводят в воде.

7.Ампулы с масляными растворами моют в мыльном растворе. Номенклатура масляных растворов для инъекций представлена 20% рас­

твором камфоры в масле, 0,5% раствором дезоксикортикостерона ацетата, 1% и 5% раствором тестостерона пропионата и других гормонов, а также рядом про­ тивоопухолевых препаратов для инъекций.

20.12.2. Инфузионные лекарственные формы Для оказания экстренной медицинской помощи и интенсивной терапии

при различных патологических состояниях основным медикаментозным на­ правлением является применение инфузионных лекарственных средств парен­ терального назначения.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ

Инфузионная терапия является составной частью комплекса лечебных мероприятий, проводимых при заболеваниях и повреждениях, сопровождаю­ щихся значительными патологическими изменениями в организме.

В основе инфузионной терапии лежит длительное парентеральное введе­ ние в организм значительных объемов (более 100 мл) лекарственных средств, представляющих собой стерильные апирогенные водные растворы или эмуль­ сии (содержащие в качестве дисперсионной среды воду), обычно изотоничные плазме крови и обладающие как избирательным, так и полифункциональным действием на организм.

Применение инфузионных препаратов имеет огромное значение для ме­ дицинской практики, так как их изготовление позволяет уменьшить количество донорской крови, введение их в кровяное русло проще, они совместимы со всеми группами крови человека, но по сравнению с кровью более стабильны при хранении, более доступны и дешевы.

Ведущее положение по производству инфузионных препаратов занимают фирмы Германии, так фирма «Braun Melsungen» производит: метронидазол; аминокислотные растворы для парентерального питания (аминоплазмаль, нефроплазмаль, глюкоплазмаль, комбиплазмаль); солевые растворы (осмофундин, стерофундин); плазмозамещающие и дезинтоксикационные (онковертин (декстран 40), гелофузин, гемакцель, плазмагель, плазмион (на основе модифици­ рованного желатина), реогез 4, 6 и 10% раствор на основе полиоксикрахмала, растворы глюкозы и ксилита с электролитами).

Инфузионные концентраты противовирусного действия фирмы «Glaxo Wellcome» - Зовиракс (ацикловир), Ретровир (зидовудин). При этом Ретровир является первым в мире препаратом, получившим во многих странах лицензию на применение для лечения больных СПИДом. Японские фирмы производят, в основном, препараты для парентерального питания на основе аминокислот и липидов (Мориамин, жировая эмульсия Венолипид и др.).

Среди новых разработок инфузионных препаратов следует отметить соз­ дание концентратов для инфузий, содержащих лекарственные вещества в ма­ лом объеме носителя. Продолжаются исследования по созданию комбиниро­ ванных инфузионных средств с аминокислотами, электролитами, углеводами, витаминами для парциального и полного парентерального питания. Проводятся также работы по созданию инфузионных препаратов-генериков противоопухо­