3 курс / Фармакология / Фармацевтическая_технология_Том_2_НФаУ

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ

К полимерным упаковкам парентеральных средств относят шприцампулу, представляющую собой тюбик вместимостью 1-2 мл с инъекционной иглой, защищенной колпачком.

В производстве парентеральных растворов в мягких пакетах, пластико­ вых бутылках и шприц-ампулах используют принцип «bottle pack» или техно­ логию «выдувание - наполнение - герметизация». Это рациональный способ упаковки растворов парентерального назначения, при котором в течение одного непрерывного технологического цикла происходит формование первичных упаковок из стерильного (или нестерильного) термопластического гранулята, автоматическое наполнение стерильным раствором, герметизация и нанесение необходимой маркировки, делений, кодовых обозначений на емкости методом горячего теснения.

Технология выдувания-наполнения-герметизация (Form-Fill-Seal) имеет ряд значительных преимуществ по сравнению с традиционными методами асептического наполнения предварительно изготовленных и стерилизованных ампул и флаконов. Прежде всего, это исключение целого цикла вспомогатель­ ных работ и оборудования по подготовке сосудов и укупорочных средств к на­ полнению (мойка, сушка, стерилизация и т.д.). Этот метод гарантирует полную стерильность контейнеров, поскольку перед формованием упаковки гранулы полимерного материала, находящиеся в экструдере в течение нескольких минут под давлением 19,6-24,5 кПа и при температуре 160-230°С, полностью стерили­ зуются. Такой принцип упаковки ПЛС практически исключает необходимость проведения окончательной стерилизации продукции в первичной упаковке. За­ щиту упаковок от возможных подделок гарантирует нанесение маркировки на емкости методом горячего (рельефного) теснения. Количество работающего и обслуживающего персонала такого автоматического комплекса оборудования значительно меньше, а освободившиеся производственные площади можно за­ действовать для производства другой продукции.

Описанные операции осуществляются в условиях одного автоматическо­ го комплекса оборудования, где локально можно создать асептические условия (локальная зона чистоты класса А). Стерильность раствора обеспечивается по­ следовательным стерильным фильтрованием через глубинные и мембранные фильтры с диаметром пор 0,45; 0,30 и 0,2 мкм. Это позволяет создать условия такой технологической чистоты, которая обеспечивает надежную защиту, как

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ

самой упаковки, так и лекарственного препарата от микробного обсеменения и отвечает современным требованиям надлежащей производственной практики.

Оборудование для технологии выдувание-наполнение-герметизация, ис­ пользуемое в производстве продуктов, подлежащих стерилизации на завер­ шающей стадии, должно устанавливаться в окружающей среде, по крайней ме­ ре, класса D. Такое же оборудование, используемое при асептическом произ­ водстве и имеющее зону типа А с ламинарным потоком воздуха, может быть установлено в окружающей среде, по крайней мере, класса С, причем должна быть применена оболочка, соответствующая зонам типов А/В.

Типичный технологический процесс получения ПЛС в полимерной упа­ ковке включает следующие основные стадии:

1.Подготовка полимерного материала к переработке;

2.Формование деталей и их обработка;

3.Наполнение и укупорка емкостей;

4.Сборка деталей в узлы или изделия;

5.Стерилизация готовых упаковок с растворами (если необходимо).

Вавтоматический комплекс оборудования по производству шприцампул, работающий по описанной технологии, как правило, входят:

^Термопластавтомат (гидравлический пресс) для литья защитных кол­

пачков;

^Термопластавтомат (гидравлический пресс) для литья канюль;

^Сборочный автомат (предназначенный для сборки инъекционных игл

сканюлями и защитными колпачками;

S Автомат формовки корпусов и наполнения их растворами (как прави­ ло, укомплектован двумя фильтрами для стерильной фильтрации раствора не­ посредственно перед наполнением);

^ Стерилизатор (газовый, паровой, с ионизирующим излучением);

S Автомат сборочный (предназначенный для сборки корпуса и собран­ ных канюль);

S Автомат упаковки шприц-ампул (в безячейковую фольгу, блистеры и

т.д.).

Более подробно принципы работы автомата формовки и наполнения поли­ мерных ампул производства фирмы Brevetti Angela s.r.l. (Италия) и термопла­ ставтоматов для литья колпачков и канюль описаны в главе «Технология упа­ ковки лекарственных средств».

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ

Для стерилизации донорского материала, растворов кровезаменителей или продуктов, полученных из крови, широко применяют стерилизант - Р- пропиолактон. Также к числу используемых стерилизующих газов относятся озон, бром-метил, глутаровый альдегид и др.

По принципу газовой стерилизации работают стерилизаторы фирм «ETO» (Италия), «ETOXENOM» (Чехия) и др. При химической стерилизации газами по­ гибают все вегетативные формы микроорганизмов и плесневые грибы.

Главный недостаток химических методов стерилизации - необходимость освобождения простерилизованного объекта от остатков стерилизанта и про­ дуктов возможного взаимодействия. Широкому распространению этого метода препятствуют длительность стерилизации, высокая стоимость, возможность побочного действия химического агента на обслуживающий персонал и, тем не менее, для ряда лекарственных препаратов - это единственно надежный способ стерилизации в современных условиях.

Использование консервантов. Добавление антимикробных консерван­ тов условно можно отнести к методам химической стерилизации. Введение консервантов в растворы проводится в тех случаях, когда нельзя гарантировать сохранение стерильности. При этом возможно снижение температуры стерили­ зации или сокращение времени ее проведения.

Механизмы воздействия консервантов на микроорганизмы очень различ­ ны и определяются их химическим строением. Основным результатом при этом является нарушение жизненных функций клетки, в частности, инактивация белковой части клеточных ферментов. В зависимости от степени инактивации наступает либо гибель клетки, либо замедление ее жизненных функций.

20.10.3. Физические методы стерилизации Тепловая (термическая) стерилизация. В настоящее время монополь­

ное положение среди возможных методов стерилизации в фармацевтическом производстве занимает тепловая стерилизации.

В зависимости от температурного режима тепловая стерилизация подраз­ деляется на:

•паром под давлением (автоклавирование);

•текучим паром;

•тиндализацию;

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ

• воздушную.

Стерилизация паром под давлением. Автоклавирование - это стерили­ зация растворов, устойчивых к нагреванию, паром под давлением 111кПа (1,1 атм.) при температуре 119-121оС. В данных условиях погибают не только веге­ тативные, но и споровые микроорганизмы за счет коагуляции белка клетки.

Этот традиционный способ стерилизации обладает сегодня преимущест­ вом перед другими по трем причинам. Во-первых, он дает возможность стери­ лизации препаратов в конечной герметичной упаковке, что исключает опас­ ность вторичной контаминации. Во-вторых, благодаря длительной практике использования он обеспечен достаточно надежной аппаратурой. И, в-третьих, на сегодняшний день он наиболее экономичен.

При этом методе происходит комбинированное воздействие на микроор­ ганизмы высокой температуры и влажности, при которых погибают самые стойкие споры. Коагуляция белковых веществ в этих условиях начинается при температуре 56оС.

Стерилизацию паром под давлением проводят в стерилизаторах различ­ ной конструкции цилиндрической или квадратной формы. Стерилизаторы квадратной формы типа АП-7 (рис.20.31), АП-18, АП-18М - проходного типа, которые имеют двери с двух сторон: через одну происходит загрузка несте­ рильной продукции; через другую - выгрузка простерилизованной.

Рис. 20.31. Устройство парового стерилизатора АП-7:

1 - корпус; 2 - крышка; 3 - теплоизоляция; 4 - стерилизационная камера; 5 - клапан предохранительный; 6- пультуправления; 7- полка; 8 - подача острого пара

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ

Корпус автоклава нагревается глухим паром, чтобы не было его конден­ сации в рабочей камере. Затем в камеру для вытеснения воздуха подается ост­ рый пар. Отчет времени стерилизации начинается с момента достижения за­ данного давления по манометру. Стерилизаторы оснащены автоматической контрольной аппаратурой, с помощью которой на контрольной ленте записыва­ ется давление и время стерилизации. Условия стерилизации продукции указаны в технологических регламентах или другой производственной документации.

Также используются стерилизаторы зарубежных фирм-производителей, таких как «LEGRAND», «LAGERDE», «IPM UPSA» (Франция), «WIKA» (Швейцария) «FEDEGARI» (Италия), «SBM», «Шеклер Блекмани Медицинтехник ГмбХ» (Германия) и др. Импортные конструкции стерилизаторов позволя­ ют совмещать в одном технологическом цикле операции стерилизацию раство­ ра, проверку контейнеров на герметичность, промывку их и сушку.

Стерилизацию растительных масел и жиров в промышленных условиях осуществляют паром под давлением при температуре 119-121оС и давлении 101-111 кПа (1,0-1,1 атм.) в течение 2 часов.

Автоклавированию также подвергаются установки для стерилизующего фильтрования, фильтрующие перегородки и другой вспомогательный материал, используемый в технологическом процессе производства парентеральных ле­ карственных форм.

Среди недостатков метода можно выделить невозможность стерилизации растворов, содержащих термолабильные вещества; опасность работы с паром под давлением; отсыревание многих материалов во время стерилизации и др.

Стерилизация текучим паром. Растворы веществ, термически малоус­ тойчивые, иногда стерилизуют при 100оС текучим паром (без примеси воздуха и избыточного давления). Насыщенный пар убивает только вегетативные фор­ мы микроорганизмов и при наличии в объекте споровых форм этот метод не­ эффективен.

Тиндализация (дробная стерилизация). Для термолабильных веществ, а также для растворов в шприц-ампулах стерилизацию иногда проводят методом тиндализации. Суть метода заключается в трехкратном нагревании растворов до 40-60оС с перерывами в сутки, в течение которых объекты термостатируют

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ

тельного процесса стерилизации, решены вопросы безопасности работы уста­ новок для обслуживающего персонала.

Этот метод по экономическим показателям превосходит асептическое из­ готовление растворов со стерильной фильтрацией, но несколько уступает теп­ ловой стерилизации. Однако в будущем может приблизиться к ней из-за неиз­ бежного снижения относительной стоимости изотопов, которые являются по­ бочным продуктом атомной энергетики.

Ультразвуковая стерилизация. Прохождение ультразвука (УЗ) в жид­ кой среде сопровождается чередующимися сжатиями, разрежениями и боль­ шими переменными ускорениями. В жидкости образуются разрывы, называе­ мые кавитационными полостями. В момент сжатия эти полости захлопываются. Избыточное давление, создаваемое УЗ-волной, накладывается на постоянное гидростатическое и суммарно может составлять в пузырьках несколько атмо­ сфер. В качестве «зародышей» кавитационных полостей могут быть пузырьки газа, пара в жидкости, твердые частицы и места неровностей твердой поверхно­ сти. Большие импульсные давления кавитаций приводят к разрушению целост­ ности клеточной мембраны микроорганизмов, споровых образований и других частиц. Важно установить оптимальные параметры процесса стерилизации, так как высокие импульсные давления могут приводить к механическому разруше­ нию ампул. Стерилизующая частота звука должна быть в пределах 18-22 кГц.

И хотя метод очень эффективен, он не нашел широкого применения из-за сложности аппаратурного оснащения и возможных сложных химических пре­ вращений компонентов растворов. Вопросы стабильности компонентов при УЗстерилизации имеют много общего с аналогичными проблемами радиационной стерилизации. Для повышения устойчивости лекарств при ультразвуковом воз­ действии необходимо подобрать такие условия стерилизующей обработки, ко­ торые обеспечивают снижение вводимой в систему энергии на тех частотах ультразвука, которые одновременно со стерилизацией не приводят к разложе­ нию компонентов лекарственных препаратов.

Чаще метод применим при производстве эмульсий и суспензий для луч­ шего диспергирования веществ в них и одновременно получения стерильных гетерогенных систем для парентерального применения.

Стерилизация токами высокой и сверхвысокой частоты. К настояще­ му времени нет единой точки зрения на механизм инактивации микроорганизмов при ВЧ- и СВЧ-облучении. Существует мнение об исключительно тепловом ме­