3 курс / Фармакология / Фармацевтическая_технология_Том_2_НФаУ

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ

шенным раствором. При резком остывании в ампулах создается разрежение и окрашенная жидкость проникает во внутрь негерметичных ампул, которые от­ браковываются. Если же парентеральный раствор не подвергают тепловому воздействию, то в аппарате с сосудами, погруженными в окрашенный раствор, создают давление 100±20 кПа, затем его снимают. Ампулы, флаконы и др. с подкрашенным раствором отбраковывают.

Для определения герметичности ампул с масляными растворами исполь­ зуют воду или водный раствор мыла. При попадании такого раствора внутрь ампулы происходит изменение прозрачности и цвета масляного раствора за счет образования эмульсии и продуктов реакции омыления.

Третий метод основан на визуальном наблюдении за свечением газовой среды внутри ампулы под действием высокочастотного электрического поля 20­ 50 мГц. В зависимости от величины остаточного давления внутри ампулы наблю­ дается разный цвет свечения. Определение проводят при 20°С и диапазоне изме­ рений от 10 до 100 кПа. На этом принципе основана работа высоковольтного де­ тектора герметичности ампул фирмы «Rommelog ag» (Швейцария).

Современным достижением новейших прогрессивных технологий на эта­ пе контроля ампул на герметичность является разработка фирмой «Bausch+Strobel» (Германия) нового автомата, комплектующегося в поточную линию ампулирования.

Автомат (модели HDB III) имеет горизонтальный конвейер, выполненный из непроводящего электрический ток материала (тефлон). Над конвейером рас­ положен генератор высокого напряжения, имеющий 4-е разрядных электрода в виде заостренных стержней, расположенных над краем конвейера. С тыльной стороны конвейера имеется контактная площадка в виде пластины с регули­ руемым положением, предназначенная для отвода тока. Ампула, проходя в ячейке конвейера между разрядными электродами и отводящей пластиной, вы­ зывает прохождение разряда определенной силы тока по своей поверхности. Если ампула имеет капиллярные трещины, проколы, микроскопические отвер­ стия на шейке ампулы или чересчур тонкие стенки происходит пробой разряда через ампулу, а не по ее поверхности. Это вызывает возрастание тока разряда в десятки раз, в связи с тем, что электропроводность раствора намного больше, чем воздуха или ампульного стекла. Автоматика, зарегистрировав резкий ска­ чек тока, автоматически отбраковывает ампулу. Контроль качества работы

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ

осуществляется с помощью комплекта эталонных ампул для теста. Использова­ ние данного автомата позволяет полностью автоматизировать операцию про­ верки на герметичность, сократить время данной операции за счет реализации потокового принципа проверки.

20.9.3. Комплексные автоматические линии в производстве ПЛС Общеизвестно, что использование поточных автоматических линий по­

зволяет практически полностью исключить контакт персонала с изготавливае­ мой продукцией, снизить риск микробной контаминации и получать более ка­ чественный продукт. Особенно в производстве парентеральных препаратов наиболее целесообразно использовать автоматические линии, которые совмещают в одном комплексе оборудования несколько технологических стадий, определяющих качество получаемого продукта.

Для производства парентеральных растворов применяются, как правило, зарубежные линии, которые более производительны и экономичны, используют современные методы подготовки ампул для наполнения, обеспечивают локальные зоны с высоким классом чистоты и минимальный риск микробной и других видов контаминации. Они полностью отвечают требованиям мировым стандартам надлежащей производственной практики.

Автоматические линии ампулирования Комплексная линия ампулирования представляет собой полностью замк­

нутый контур, который можно очищать и стерилизовать, начиная от резервуара с продуктом и заканчивая герметизацией ампул, без демонтажа отдельных час­ тей. В линию встроены системы стерильной фильтрации воздуха, стерильной фильтрации раствора непосредственно перед наполнением, рециркуляции во­ ды, а все подготовительные и производственные процессы имеют высокий уро­ вень автоматизации. Общий вид автоматической линии ампулирования пред­ ставлен на рис. 20.26.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ

Питание машины происходит через ленточный конвейер из нержавеющей стали, на который непосредственно из коробок или металлических кассет за­ гружаются ампулы. Прерывательное движение цепей определяет передвижение шаг за шагом ампул через разные зоны-станции: ванна с ультразвуковым воз­ действием, станция наружной мойки, станция внутренней мойки и станция вду­ вания воздуха и т.п.) к накопителю, где ампулы передаются на сушку или сте­ рилизацию.

Вся вода для мойки проходит систему фильтрации с возможностью за­ держки частиц с размером от 1,0 до 0,22 мкм. Воздушные фильтры с рейтингом 0,2 мкм находятся в трубопроводах для подачи фильтрованного сжатого возду­ ха и инертного газа.

2. Сушильно-стерилизационный туннель. Сушка и депирогенизация ампул осуществляется в стерилизационном туннеле с ламинарным потоком воздуха. Туннель разделен на три зоны: сушки, стерилизации и охлаждения. Устройство сушильно-стерилизационного туннеля приведено на рис. 20.27.

Рис. 20.27. Схема сушильно-стерилизационного туннеля с загрузочной зо­ ной (а); зоной сушки или стерилизации (б); зоной охлаждения (в)

Он снабжен регуляторами давления, постоянно показывающими работу вентиляторов; термометрами сопротивления, показывающими температуру сушки (180-220°С) или стерилизации (220-2800С), температуру воздуха на вы­ ходе (20-230С); дифференциальным датчиком давления, определяющим ско­

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ

рость воздуха в зоне стерилизации; автоматическим регулятором определения скорости движения ленты для определения времени пребывания ампул в зоне стерилизации; устройством, регистрирующим изменение температуры и скоро­ сти воздуха, скорости движения ленты. В комплект входят воздушный фильтр, контрольно-измерительные приборы, пульт управления.

Операции мойки и сушки или стерилизации ампул осуществляется па­ раллельно. Управление работой моечной машины и стерилизационного туннеля автоматическое, осуществляется с пульта управления.

Высушенные ампулы поступают в накопитель, который является свя­ зующим звеном между стерилизационным туннелем и машиной для наполне­ ния и запайки, обеспечивая подачу высушенных ампул в вертикальном направ­ лении с помощью ворошителя в направляющие машины для шприцевого на­ полнения.

3. Машина для шприцевого наполнения и герметизации ампул. Машина имеет внутреннюю локальную зону класса А с окружающей средой класса В/С

в соответствии с требованиями GMP. Это обеспечивается постоянным потоком воздуха за счет использования ламинарного модуля с вертикальным ламинар­ ным потоком воздуха, создающего зону повышенного давления, как в зоне вы­ полняемых операций, так и на транспортных устройствах. Ламинарный модуль состоит из предфильтра, фильтра тонкой очистки со степенью очистки воздуха 99,995% и скоростью потока 0,40 м/с.

Из стерилизационного туннеля ампулы при помощи подающего транс­ портера поступают на питающую станцию наполнения и укупорки ампул. Ме­ тод наполнения - шприцевой, запайка - с помощью газовых горелок оттяжкой капилляров (стеблей) ампул. Производительность машины зависит от количе­ ства дозирующих шприцев (от 6 до 10), которые обеспечивают высокую точ­ ность дозирования (±0,01 для доз >1мл). Все дозирующие шприцы движутся синхронно. Раствор непосредственно перед наполнением подвергается допол­ нительной стерилизующей фильтрации с эффективностью 99,99%, что обеспе­ чивает высокую степень защиты от микробной контаминации. При необходи­ мости ампулы могут быть насыщены инертным газом. В машину встроены сис­ темы стерильной фильтрации воздуха или инертного газа, контрольно­ измерительные приборы, пульт управления.

Запайка ампул происходит в 2 этапа: предварительный прогрев стеблей, а затем запайка ампул с использованием природного газа и кислорода. При про­

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ

1.Совмещение наружной и внутренней (шприцевая и ультразвуковая) мойки, наличие системы рециркуляции воды (что значительно экономит по­ требление очищенной воды).

2.Для сушки, стерилизации и депирогенизации ампул используют тун­ нель с ламинарным потоком горячего и охлаждающего стерильного воздуха.

3.Наполнение ампул осуществляется шприцевым методом с помощью поршневых дозаторов и высокой точностью дозирования. Промежуток времени между операциями наполнения и запайки составляет 5-10 секунд.

4.Наполнение ампул происходит в локальной зоне класса чистоты А, что гарантирует минимальный риск контаминации раствора.

5.Предусмотрена возможность ампулирования в токе инертных газов.

6.Производительность линий составляет от 15 до 24 тыс. ампул/ час.

7.Возможность комплектации машинами для автоматизированного оп­ ределения механических включений, объема наполнения, герметичности ампул, нанесения кодировочных колец, этикетировочной машиной и т.д.

Для наполнения и герметизации карпул и шприцов в мировой практике используют линии, подобные автоматической линии «Inova VFVM 3000» фир­ мы «Inova Pharma Systems GmbH» (Германия) производительностью до 7200 шт/ч., а также фирм «Martin Sontag GmbH», «Bosch GmbH» (Германия).

Автоматические линии наполнения и герметизации флаконов Автоматические линии для производства ПЛС в стеклянных флаконах

или бутылках, как правило, состоят из тех же основных функциональных узлов, что и линии ампулирования. Описание оборудования, применяемого для подготовки флаконов и бутылок приведено в разделе «Подготовка флаконов и укупорочных средств».

Отличительной особенностью линий для производства парентеральных препаратов во флаконах или бутылках является автоматические машины дозирования роторной или линейной конструкции с блоком укупорки резиновыми пробками (рис. 20.29). Для дозирования растворов, суспензий или стерильных порошков во флаконы объемом до 10 мл используются автоматы микродозирования известных фирм «ROTA», «ROBERT BOSCH GmbH», «BAUSCH+STROBEL» производства Германии, «EISAI» (Япония) и др.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ

подвергается финишной стерилизации, то линия может комплектоваться автоматами для контроля механических включений (например, модели ATM18D и ATM18S фирмы «BREVETTI», «LIBRA», (Италия), API 1000 фирмы «BAUSCH+STROBEL» (Германия), маркировочными и упаковочными машинами.

Указанным автоматическим линиям присущи те же преимущества, что и линиям ампулирования. Использование их позволяет повысить качество подго­ товки флаконов и бутылок, проводить дополнительную стерильную фильтра­ цию раствора перед наполнением, обеспечить высокую точность дозирования инфузионного раствора, исключить микробную контаминацию (за счет исполь­ зования ламинара и локальной зоны А класса чистоты), что позволит получать высококачественную конкурентноспособную продукцию.

Оборудование для наполнения и герметизации полимерных контейнеров

Гибкие (мягкие) контейнеры представляют собой полимерные пакеты вместимостью от 100 до 1000 мл, термосваренные по периметру. Данная упаков­ ка имеет ряд преимуществ перед традиционно используемой стеклянной тарой. Полимерные контейнеры являются экологически чистыми, материал (поливи­ нилхлорид, полипропилен) упаковки является инертным для многих составов растворов. Масса одного контейнера (вместимостью 500 мл) - всего 26 г, т.е. он примерно в 10 раз легче стеклянной бутылки. Другими преимуществами упаков­ ки из полимерного материала являются удобство транспортировки и складиро­ вания, возможность использования в чрезвычайных ситуациях. Вторичная ваку­ умная упаковка полимерных контейнеров обеспечивает стерильность поверх­ ности внутреннего контейнера до начала его использования. Наличие внутрен­ него контейнера полностью исключает возможность контакта раствора с окру­ жающей средой во время инфузии.

Одним из важнейших преимуществ инфузионных растворов, выпускае­ мых в полимерных контейнерах, является гарантия аутентичности лекарствен­ ного средства. Автоматически нанесенная во время производства маркировка, которую нельзя смыть, содержит информацию о препарате, данные о контроле и производителе. Препараты в такой упаковке практически невозможно фаль­ сифицировать в силу специфики технологического процесса производства.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ

На предприятия гибкие контейнеры поступают стерильными в специаль­ ных упаковках и не требуют проведения подготовительных операций, что уде­ шевляет себестоимость полученной продукции.

Технологический процесс по наполнению и укупорке полимерной упа­ ковки для инфузионных растворов осуществляется на автоматах, которые вы­ пускаются в составе производственных линий (например, модель Atlantic фир­ мы «LEGRAND» (Франция) производительностью 500 доз в час). Данный ав­ томат предназначен для наполнения раствором, укупорки пробками из макролона и алюминиевыми колпачками полимерных контейнеров с предварительно нанесенной маркировкой. После наполнения и герметизации гибкие пакеты в случае необходимости могут подвергаться газовой или тепловой стерилизации при температуре 1200С, давлении 0,2 МПа в течение 30 мин. В стерилизацион­ ной установке осуществляют контроль герметичности контейнеров. Если фи­ нишная стерилизация исключена, то автомат может комплектоваться автомати­ ческим устройством для контроля на механические включения, капле­ струйным маркиратором (для нанесения номера серии и срока годности) и упа­ ковочными автоматами для нанесения вторичной герметичной упаковки - мно­ гослойной пленки полиэтилен-полиамидной, гарантирующей стерильность внутреннего контейнера.

В настоящее время производителями гибких пакетов и препаратов в по­ лимерных контейнерах являются фирмы «LEGRAND», «LAGERDE» (Фран­ ция), «Medical Grade System MGS» (Италия), «Kobusch - Sengewald», «PLUMAT» (Германия), «Luxun International Group» (Китай) и др.

Российское фармацевтическое предприятие ЗАО «РЕСТЕР» (г. Ижевск) специализируется на выпуске инфузионных растворов в полимерных упаков­ ках. На данном предприятии функционирует мощный контейнерный цех, кото­ рый полностью обеспечивает потребность в первичной полимерной упаковке свое предприятие и работает по контракту с другими фармацевтическими пред­ приятиями по поставкам полипропиленовых контейнеров по доступным ценам. Контейнеры изготовляются из полипропиленовой пленки «Propyflex» методом сварки токами высокой частоты в производственных помещениях класса чисто­ ты С. На поверхность контейнеров методом тиснения наносится маркировка в соответствии с нормативной документацией и товарный знак предприятиязаказчика.