3 курс / Фармакология / Фармацевтическая_технология_Том_2_НФаУ

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ

венно сокращает потери продукта. Обладает высокой эффективностью удержа­ ния микрочастиц при высокой скорости фильтрации. Возможность промывки и последующей стерилизации допускает многократное использование фильтра до полной выработки ресурса всей фильтрационной поверхности.

Капсульные фильтры обладают рядом преимуществ по сравнению с фильт­ рующими пластинами и патронами: капсулы не содержат металлических частей, поэтому идеально подходят для растворов, чувствительных к металлу; не имеют уплотнительных колец, их химическая устойчивость определяется лишь свойст­ вами корпуса и фильтрующего материала; фильтрующая поверхность гораздо больше поверхности фильтрующей пластины, при этом капсула может содержать различные фильтрующие элементы, обеспечивая фракционирование; она сразу готова к использованию, не требует затрат для приобретения фильтродержателя и дополнительных принадлежностей для ее подключения и предварительной подго­ товки; благодаря небольшому размеру и весу удобны при эксплуатации.

Достоинством фильтра капсульного типа является заключение в одном корпусе двух фильтрующих перегородок с различным диаметром пор и обла­ стью фильтрации от 11 до 0,1 мкм, что позволяет проводить предфильтрацию и стерилизующую фильтрацию с помощью одной конструкции капсулы. Такие ви­ ды фильтров выпускают компании и фирмы с мировой известностью: «Millipore» (США), «Sartorius» (Германия), «Nuclepore» и «Dominick Hunter» (Англия) и др.

Фильтрующие элементы, используемые для стерильной фильтрации, разли­ чают по материалу, способу получения пористой перегородки и ее геометриче­ ской форме, структурным особенностям пористого мембранного слоя и т.д.

По способу получения мембраны классифицируют на:

-ядерные (из макpомономеpных пленок)

-пленочные (из pаствоpов и расплавов полимеров)

-порошковые

-волокнистые.

В зависимости от используемого материала мембранные фильтры класси­ фицируются на следующие виды:

1. Мембранные фильтры из природных полимеров. Исходным сырьем для их получения являются эфиры целлюлозы. Мембраны этого типа, полученные в форме ленты большой длины, выпускаются в виде плоских дисков. К недостаткам относится их хрупкость, неустойчивость ко всем органическим растворителям (кроме спиртов), ограниченная термостойкость. Поэтому данные мембраны, вы­

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ

пуск которых был организован ранее других, в настоящее время используются ог­ раниченно. Для фильтрации pаствоpов, приготовленных на органических раство­ рителях, используют мембраны из регенерированной целлюлозы, характеризую­ щиеся устойчивостью в органических средах.

2. Мембранные фильтры из синтетических полимеров. Популярность данных фильтров в настоящее время объясняется их достаточной механической прочностью, эластичностью, термоустойчивостью, стойкостью в различных жидких средах. Микрофильтры из синтетических полимеров получают фазоин­ версным методом из раствора полимера или методом контролируемого вытяги­ вания, заключающемся в равномерном растягивании во всех направлениях непо­ ристой полимерной пленки, напpимеp, полипропиленовой или фторопластовой. Мембраны из синтетических полимеров широко используются для производства патронных фильтровальных элементов с гофрированной фильтрующей пеpегоpодкой. Изготавливают различные модификации таких мембран, рассчи­ танных на широкий диапазон фильтруемых объектов.

Так, фирма «Millipore» выпускает мембраны из поливинилидендифторида как с гидрофобными, так и с гидрофильными свойствами, что позволяет исполь­ зовать их для фильтрации воды, водных pаствоpов и органических сред. Фирмой «Pall» выпускаются двухслойные мембраны из полиамида, обладающие таким уникальным свойством, как природный электрокинетический потенциал, величи­ на которого зависит от pH среды. Положительный заряд мембран способствует удалению из фильтруемых жидкостей отрицательно заряженных частиц. Это важ­ но для освобождения фильтруемых сред от микpооpганизмов и некоторых про­ дуктов их жизнедеятельности, а также микровключений органической природы, т.к. большая часть этих объектов характеризуется отрицательным зарядом. Для фильтрации органических растворителей используются также микрофильтры из политетрафторэтилена, характеризующиеся высокой гидрофобностью. Однако широкое их применение ограничивается сравнительно высокой стоимостью.

К этой группе относятся так называемые трековые или ядерные мембраны, получаемые облучением непористой пленки полимера тяжелыми металлами, ио­ нами или осколками деления с последующим химическим травлением треков. Эти мембраны создавались Институтом экспериментальной и теоретической фи­ зики АН России и фирмой «Nuclepore» в США. Ядерные фильтры имеют равно­ мерно распределенные на его поверхности цилиндрические поры. Для того что­

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ

бы предотвратить возможность слияния двух соседних пор, фирма «Nuclepore» выпускает мембраны, поры которых расположены под углом 34о друг к другу.

Общеизвестно, что скорость течения вязкой жидкости через капилляр об­ ратно пропорциональна его длине. Ядерные фильтры самые тонкие из всех и имеют небольшую длину капилляра.

Ядерные фильтры разрешены Министерством здравоохранения для ис­ пользования при фильтрационной очистке крови, жидких лекарственных препа­ ратов, pаствоpов белков, вакцин.

3.Волокнистые мембранные фильтры. Получают спеканием полимер­ ных волокон и могут лишь условно быть причислены к мембранным микро­ фильтрам, поскольку по своей структуре они приближаются к глубинным во­ локнистым фильтрам. Их небольшая толщина (~20 мкм), к сожалению, не обес­ печивает требуемой эффективности фильтрации по показателю «стерильность».

Котносительно новому типу микрофильтров принадлежат мембраны, изго­ тавливаемые в виде полых волокон. Выпускаемые в этих мембранах фильтро­ вальные элементы представляют собой пучки параллельно уложенных и смонти­ рованных в торцевых фланцах пористых капилляров с pазмеpом от 0,1 до 0,45 мкм, что, примерно, в два раза превышает толщину обычных мембран. Но при этом фильтрующая поверхность патрона высотой 250 мм в 2-4 раза больше по­ верхности традиционных гофрированных фильтр-патронов. Полые волокна полу­ чают продавливанием расплава или раствора полимера через насадку определен­ ной формы. Данный тип микрофильтров может быть весьма перспективным для стерилизующей фильтрации, однако он требует дополнительного исследования.

4.Наиболее распространенными являются так называемые пленочные мембраны глубинного типа с глобулярно-ячеистыми или глобулярно­ фибриллярными порами. Их получают из раствора или расплава полимера с помощью одного из трех методов: сухого, мокрого или смешанного. При сухом формовании растворитель удаляют испарением, при мокром - используют осадитель, при смешанном - частичное испарение и осаждение полимера. Порис­ тую стpуктуpу иногда получают переводом раствора полимера в отвержденное состояние через стадию образования геля. Удаляя низкомолекулярную фазу и сохраняя первоначальный объем, получают твердый продукт с высокой порис­ тостью.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ

Наиболее распространенными материалами для изготовления мембран глубинного типа являются различные производные целлюлозы, полиамиды, по­ ликарбонаты, политетрафторэтилен. Мембраны глубинного типа примерно в 10 раз толще сетчатых, поэтому количество адсорбированной ими жидкости будет больше. Однако преимуществом данных фильтров является более низкая ско­ рость забивания и, следовательно, большая экономичность, чем у трековых мем­ бран. Мембраны этого типа выпускаются практически всеми фирмами, зани­ мающимися разработкой и производством мембранных фильтров. К широко ис­ пользуемым фильтрам данной группы относятся фильтры «Владипор», «Мифил», «Миллипор», «Сарториус» и др. Институтом физико-органической химии Белоруссии разработаны микрофильтрационные мембраны для стерилизующей фильтрации из капрона. НПП «Экспресс-Эко», ЗАО «Владисарт»и «Сартогосм» (Россия) производят фильтры данного типа для фильтрации растворов и газов.

5.В последние годы появилось большое количество композитных кера­ мических мембран, получаемых методом порошковой металлургии. Керамиче­ ские мембраны такого типа, как правило, представляют собой трубку с порами порядка 15 мкм, изготовленную из чистого оксида алюминия, с внутренней сто­ роны, которой методом порошковой металлургии или зольно-гелевым способом наносится селективный слой оксида алюминия толщиной 1 мкм с порами от 10 до 0,1 мкм. Керамические мембраны устойчивы в органических и водных средах при различных значениях pH, температур, при перепаде давления и подвергают­ ся pегенеpации. Однако получение стерильных фильтратов ограничено из-за ма­ лой толщины селективного слоя.

6.Металлические мембранные фильтры. К ним относятся мембраны из серебра, получаемые методом порошковой металлургии, выпускаются в форме дисков с pазмеpами пор 5; 3,5; 0,8; 0,2 мкм. Преимуществом данных мембран яв­ ляется их бактериостатическое действие. Серебряные мембраны, к сожалению, являются дорогостоящими, поэтому они применяются лишь в исключительных случаях.

Общим недостатком всех мембранных фильтров является их быстрое за­ грязнение микроорганизмами и вследствие этого, снижение производительности процесса. Предложено несколько способов повышения эффективности фильтро­ вания:

-флоккуляция микрочастиц;

-применение ультразвука;

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ

- использование предфильтров и фильтров с анизотропной структурой. Флокуляция микрочастиц происходит благодаря присутствию электриче­

ских зарядов на поверхности частиц. Укрупненные флоккулы легко задержива­ ются на поверхности мембраны; кроме того, концентрационный слой, образо­ ванный из них способен задерживать частицы меньших pазмеpов, чем сами флоккулы. Подобное взаимодействие происходит между противоположно заря­ женными частицами и материалом мембраны.

Применение ультразвука разрушает концентрационный слой на поверхно­ сти мембраны, при этом производительность мембран со временем снижается незначительно, что повышает эффективность процесса очистки.

Перспективным направлением борьбы с быстрым забиванием пор является использование предфильтра, фильтрующей системы с последовательно распо­ ложенными мембранами с постепенно уменьшающимися размерами пор, а также применение фильтров с анизотропной структурой.

Для предотвращения образования осадка на мембране и закупоривания пор может быть использован метод создания псевдоожиженного слоя над поверхно­ стью фильтра. Для этой цели предложено использовать полистирольные или стеклянные шарики с диаметром 0,3-0,7 мм, при этом проницаемость фильтрата возрастает в два раза.

Существенно повысить производительность процесса позволяет создание тангенциального потока у поверхности фильтра, например, за счет вращения фильтрующего элемента.

Для стерилизующей фильтрации жидких лекарственных препаратов более предпочтительно использовать фильтрование под давлением, чем вакуумное. Создание давления позволяет повысить производительность процесса, предот­ вращает подтеки внутри системы и направляет конечный стерильный продукт непосредственно в приемный сборник, предупреждая испарение растворителя.

В фармацевтическом производстве для получения препаратов на основе биотехнологии используются такие мембранные методы разделения, как: обрат­ ный осмос, ультрафильтрация и гиперфильтрация. Преимуществом перечислен­ ных методов является значительная экономия энергии и легкое регулирование качества получаемого фильтрата.

Из новейших достижений следует отметить фильтры серии «Вайросолв» фирмы «Миллипор», которые представляют собой уникальные наноселективные мембраны, выполненные в виде модулей (для фильтрации в тангенциальном по­

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ

токе) и капсул (для фильтрации в нормальном потоке). Они позволяют снижать концентрацию вирусов размером от 15 нм на 4-6 порядков, а более крупных рет­ ровирусов - на 8 порядков.

Всоответствие с требованиями GMP при использовании фильтрационных систем в технологических процессах необходима проверка мембранных фильт­ ров, в ходе которой подтверждается надежность фильтровального оборудования

имембран. При использовании систем для стерилизующей фильтрации тестиро­ вание на целостность должно проводиться до и после процесса фильтрации. Тес­ тирование основано на физических явлениях, связанных с процессом мембран­ ной фильтрации, и подразделяется на: тест на диффузию и тест на точку пу­ зырька (для гидрофильных фильтров); тест на давление (для гидрофильных и гидрофобных фильтров), водно-интрузионный тест (для гидрофобных фильт­ ров), комбинация тестов (теста на диффузию и теста на точку пузырька).

Входе теста на диффузию в фильтрационную систему со смоченным мембранным фильтром нагнетается сжатый воздух, который растворяется в жидкости, находящейся в порах мембраны, и выходит на ее обратной стороне. Под величиной диффузии понимается определенный объем воздуха, необходи­ мый для выдавливания жидкости под давлением за единицу времени. Диффу­ зия поврежденной мембраны превышает заданные параметры.

При проведении теста на точку пузырька в закрытой фильтрационной системе со смоченным мембранным фильтром поэтапно повышается давление до тех пор, пока на выходе системы не появится постоянный воздушный поток. Давление, при котором возможен проход воздуха через мембрану, называется точкой пузырька.

При тесте на давление проверяется герметичность системы в держателе по падению давления в измеряемый промежуток времени, при известных дан­ ных об объеме системы на выходе.

Впроцессе водно-интрузионного теста происходит выдавливание воды через сухой гидрофобный фильтр при определенном давлении. Если значение давления в течение теста остается постоянным, мембрана считается целостной.

Для упрощения проверки мембранных фильтров на целостность разрабо­ таны и применяются автоматические, валидируемые и калибруемые тестеры систем с мембранными фильтрами, которые обеспечивают объективный резуль­ тат с выводом их на дисплей и в виде распечатанного протокола. Приборы для тестирования целостности фильтров производятся известными фирмами и ком­

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ

паниями: «Sartocheck» фирмы «Sartorius Stedim Biotech» (Германия), «Micro­ check» фирмы «CUNO 3M» (Франция, США), модель IT 4 фирмы «Millipore» (США), тестер «Membra-Check it-01» компании «Donaldson Ultrafilter» и др.

Чистота парентерального раствора во время фильтрования может контро­ лироваться с помощью специальных счетчиков частиц проточного или перио­ дического типа. На отечественных предприятиях этот контроль, к сожалению, осуществляется чаще визуально. За рубежом выпускаются автоматические ана­ лизаторы качества растворов для парентерального применения.

После получения удовлетворительных результатов чистоты раствора по всем показателям он передается на стадию наполнения первичной упаковки.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ

20.9. НАПОЛНЕНИЕ И ГЕРМЕТИЗАЦИЯ ПЕРВИЧНОЙ УПАКОВКИ

Стадия состоит из следующих операций: наполнение первичных контей­ неров раствором, запайка ампул или герметизация других сосудов и проверка ее качества.

20.9.1. Наполнение контейнеров раствором Операция наполнения проводится в помещениях и зонах А/В или не ниже

С классов чистоты с соблюдением всех правил асептики. Фактический объем наполнения контейнеров должен быть больше номинального, чтобы обеспечить нужную дозу (извлекаемый объем) при наполнении шприца. ГФУ устанавлива­ ет нормы наполнения сосудов (табл.20.9).

Оборудование для наполнения ампул До недавнего времени в технологическом процессе ампулирования при­

меняли два известных способа наполнения ампул: шприцевой и вакуумный. Шприцевой способ наполнения ампул получил широкое распростране­

ние и осуществляется при помощи установок со специальными дозаторами (поршневыми, мембранными и др.). Метод имеет более сложное аппаратурное оформление, чем вакуумный и более жесткие требования к размерам и форме капилляров ампул, но благодаря ряду преимуществ он является более предпочтигельным для применения в технологии ампулирования. Особенно эти пре­ имущества сказываются при проведении операций наполнения и запайки в од­ ном автомате.