3 курс / Фармакология / Фармацевтическая_технология_Том_2_НФаУ

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ

лизуют ампулы с раствором текучим паром при 100°С в течение 20 мин. а затем быстро доводят температуру до 120°С. Данная технология преследует цель - максимально удалить пирогенные вещества и белки с антигенными свойствами при этом сохранить способность к желатинированию (гелеобразованию). Перед введением раствор подогревается до 37°С.

Среди парентеральных препаратов применяются лекарственные формы, представляющие собой гетерогенные системы (эмульсии и суспензии), которые содержат две и более фаз. Стабильность таких систем связана с двумя типами устойчивости:

-седиментационной, характеризующей скорость оседания или всплыва­ ния дисперсной фазы;

-агрегативной, выражающейся в постоянстве размера частиц дисперс­ ной фазы и характера распределения этих частиц в дисперсионной среде.

Седиментационная устойчивость выражает стабильность дисперсной фа­ зы по отношению к силе тяжести и зависит от интенсивности теплового движе­ ния частиц, влияния на них гравитационного поля и вязкости дисперсионной среды. Седиментационно неустойчивые системы могут быть агрегативно ус­ тойчивыми, т.е. при оседании твердых частиц не происходит их укрупнение за счет слипания или, наоборот, агрегативно неустойчивыми, если частицы сли­ паются друг с другом, образуя крупные хлопья, что ускоряет седиментацию.

Если агрегативная устойчивость утрачивается, взвешенные частицы сли­ паются друг с другом, образуя крупные агрегаты, что ведет к коагуляции час­ тиц твердой дисперсной фазы. В случае жидкой дисперсной фазы (эмульсии, пены) капельки или пузырьки ее сливаются и процесс называется коалесценцией. При коагуляции или коалесценции утрачивается седиментационная устой­ чивость системы, в результате происходит разделение фаз. Агрегативная ус­ тойчивость зависит от свойств поверхности или поверхностного слоя на грани­ це дисперсной фазы и дисперсионной среды, иначе говоря, она зависит от по­ верхностной энергии или сил, которые имеют место в поверхностных слоях. На агрегативную устойчивость влияют электростатический барьер, который обу­ словлен силами отталкивания, и абсорбционно-сольватный барьер, окружаю­ щий частицу и препятствующий сближению с другими частицами.

Чтобы повысить стабильность гетерогенных дисперсных систем, приме­ няют стабилизаторы, способные адсорбироваться на поверхности гидрофобных

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ

частиц или увеличивать вязкость дисперсионной среды. По принципу действия различают стабилизаторы-эмульгаторы и стабилизаторы-загустители.

К стабилизаторам лекарственных форм гетерогенных дисперсных систем можно отнести производные метилцеллюлозы, пектины, альгинаты, бентонито­ вые глины, аэросил, твины, спены и ряд других веществ. Нередко с целью сни­ жения количества этих веществ и повышения их активности используют раз­ личные сочетания стабилизаторов природного, синтетического и полусинтети­ ческого происхождения.

20.7.5. Физические методы стабилизации ПЛС Физические методы стабилизации также направлены на максимальное

устранение факторов, вызывающих или ускоряющих негативные процессы в парентеральных растворах. К технологическим приемам повышения стабиль­ ности растворов в ампулах можно отнести:

—изучение и максимальное устранение факторов, способствующих изме­ нению лекарственных веществ;

—обоснованный подбор лекарственной формы, вспомогательных ве­ ществ, технологии, обеспечивающих стабильность препарата;

—использование веществ высокой степени чистоты или проведение до­ полнительной (специальной) очистки исходных веществ или растворителей;

—покрытие внутренней поверхности первичной тары химически стойки­ ми пленками, лаками и т.д. или использование химически неактивных упаковоч­ ных материалов;

—использование оптимальных методов технологии и режимов термиче­ ской обработки (стерилизации);

—изготовление лекарственных препаратов в виде стерильных обезвожен­ ных порошков, из которых готовятся ПЛС перед применением (раздельное ампулирование);

—предварительное связывание или удаление кислорода из растворителей;

—технология с применением газовой защиты, суть которой заключается в том, что раствор или растворитель насыщают инертным газом и проводят все технологические операции в среде газа до герметичной укупорки тары;

—использование современного технологического оборудования.

Для удаления кислорода из воды можно использовать электролитические,

химические и физические методы. Заслуживают внимание некоторые физиче­

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ

ские методы: удаление кислорода кипячением; барботажем инертными газами; распылением воды в вакууме; дистилляция воды в среде углекислого газа или азота. В некоторых случаях возможно использование органических смол для связывания растворенного кислорода.

В условиях промышленного производства парентеральных растворов предварительное связывание кислорода в растворителе нерационально, т.к. на последующих технологических стадиях производства растворов в ампулах сно­ ва происходит его насыщение. Поэтому более целесообразно удалять его непо­ средственно перед заполнением ампул. Одним из способов удаления кислорода является метод, основанный на изменении растворимости газов в жидкостях при различных температурах (от 20°С до 100°С), а также использование водя­ ного пара в качестве инертной среды.

Для удаления кислорода из растворов широко используют газовую за­ щиту или принцип ампулирования растворов в среде инертных газов. В газовом пространстве и в растворе содержится достаточное количество кисло­ рода, способствующее окислению растворов лекарственного вещества. Для по­ лучения стабильных растворов необходимо максимально заменить воздух на инертный газ в ампуле и удалить кислород из раствора, т.к. растворимость газа в жидкости изменяется в широких пределах в зависимости от газа, растворите­ ля, давления и температуры. При этом раствор предварительно насыщается инертным газом, ампулы непосредственно перед заполнением и запайкой про­ дуваются также инертным газом. В качестве инертной среды могут использо­ ваться углекислый газ, азот, аргон.

Таким образом, устойчивость растворов легкоокисляющихся веществ за­ висит от многих факторов, а их стабилизация осуществляется путем использо­ вания различных технологических приемов и соблюдения ряда условий. Но од­ ним из основных условий производства качественной стерильной продукции яв­ ляется создание и обеспечение системы гарантирования качества препаратов за счет выполнения, в первую очередь, принципов и правил надлежащей произ­ водственной практики, которая предъявляет требования не только к ведению технологического процесса, но и к системе подготовки лекарственных и вспомо­ гательных веществ, воздушной среды, оборудования, персонала, технологиче­ ской одежды и т.д., с целью свести к минимуму риск контаминации препаратов

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ

микроорганизмами, частицами и пирогенными веществами и таким образом по­ высить стабильность лекарственных средств для парентерального применения.

20.8. ФИЛЬТРАЦИЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНЫХ РАСТВОРОВ

Источники механических загрязнений перентеральных растворов. Практически загрязнение парентеральных средств может происходить на всех стадиях производства. Загрязнения парентеральных препаратов делят на три типа: химические (растворимые), микробные и механические. Два последних типа загрязнений тесно связаны между собой: часто одинаковы их источники, их одновременно показывает большинство современных приборов, аналогичны и методы борьбы с ними.

Источники возможных загрязнений имеют широкий диапазон. Основны­ ми из них являются: воздух производственного помещения, исходное сырье и растворитель, технологическое оборудование, коммуникации, материалы пер­ вичной упаковки (ампулы, флаконы, пробки), фильтрующие перегородки, об­ служивающий персонал.

Из этих источников в парентеральный раствор могут попасть частицы ме­ талла, стекла, резины, пластмасс, угля, волокна асбеста, целлюлозы и т.д. На всех твердых частицах могут быть адсорбированы микроорганизмы.

Степень тяжести неблагоприятных последствий попадания инородных частиц зависит от их размера, природы и количества. Механические включе­ ния, находящиеся в парентеральном растворе, могут привести к образованию тромбов, гранулем, аллергических реакций и других патологических явлений. Так, содержащийся в асбесте хризотил может быть причиной злокачественных новообразований. В больших объемах внутривенных вливаний могут содер­ жаться механические включения в виде волокон целлюлозы и частиц пласт­ масс, которые являются причиной образования микротромбов в легких.

Из вышеуказанного очевидно, что введение в нормативные документы различных стран требований, ограничивающих количества невидимых невоо­ руженным глазом механических частиц, является важным условием, обеспечи­ вающим высокое качество раствора для парентерального применения.

Инструментальный контроль содержания механических примесей в па­ рентеральных растворах стал возможен благодаря использованию оптико­ электронных приборов. Для количественной оценки содержания механических

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ

включений в жидкостях получил распространение метод фильтрации через мембранные фильтры, который применяется и в нашей стране. Основным не­ достатком данного метода является его трудоемкость и большая погрешность субъективного измерения. Этих недостатков лишен телевизионный метод, бла­ годаря системе PMS фирмы «Millipore» для подсчета и измерения частиц, осно­ ванный также на процессе фильтрации.

Более совершенным устройством для определения содержания количест­ ва частиц в растворах являются приборы, основанные на кондуктометрическом

ифотоэлектрическом методах регистрации частиц. В нашей стране на основе фотоэлектрического метода разработан счетчик частиц в жидкости типа ГЗ 1. Прибор позволяет измерять частицы диаметром 5-100 мкм.

Фармакопеи большинства стран мира определяют включения в инъекци­ онных и внутривенных инфузионных растворах как посторонние подвижные нерастворимые частички, за исключением пузырьков газа, присутствующие в растворах, и подразделяет их на видимые и невидимые включения.

Для контроля невидимых частиц механических включений рекомендуют использование прибора, действие которого основывается на принципе свето­ блокирования с автоматическим измерением количества и размера частиц. Для выявления видимых частиц используют устройство визуальной оценки, со­ стоящее из черного и белого матового экрана и источника света. Для установ­ ления природы частиц и их характеристик применяют метод микроскопии, ко­ торый может указать на возможный источник загрязнения. Допускается также

идругие валидированные методы определения механических частиц в раство­ рах для парентерального применения, указанные в соответствующих норматив­ ных документах.

Итак, нормативная документация предъявляет высокие требования к чисто­ те парентеральных раствоpов, что достигается, как правило, их фильтрованием.

Взависимости от размера удаляемых твердых частиц различают следую­ щие виды фильтрования:

- ГРУБОЕ - для удаления твердых частиц размером свыше 50 мкм.

- ТОНКОЕ - для удаления твердых частиц и некоторых микроорганиз­ мов размером от 50 до 5 мкм.

- МИКРОФИЛЬТРОВАНИЕ (стерилизующее фильтрование) - для уда­ ления микроорганизмов и других частиц размером от 5-10 мкм до 0,02 мкм.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ

-УЛЬТРАФИЛЬТРОВАНИЕ - для удаления пирогенов и микрочастиц размером 0,1- 0,001 мкм.

-ГИПЕРФИЛЬТРАЦИЯ (обратный осмос) - для разделения веществ на молекулярном уровне с молекулярной массой менее 500 и размерами от 0,0001 до 0,001 мкм.

Важнейшей частью любого фильтра является фильтровальная перегород­ ка, которая должна задерживать твердые частицы и легко отделяться от них, обладать достаточной механической прочностью, низким гидравлическим со­ противлением и химической стойкостью. Она не должна изменять физико­ химические свойства фильтрата, обеспечивать возможность регенерации, быть доступной и относительно дешевой.

Требования, предъявляемые к фильтрам и фильтрующим материалам для инъекционных и инфузионных раствоpов, значительно выше уже перечислен­ ных. Фильтрующие материалы должны задерживать очень мелкие частицы и микpооpганизмы; иметь высокую механическую прочность, чтобы препятство­ вать выделению волокон и механических включений; противодействовать гид­ равлическим ударам и не изменять функциональные хаpактеpистики; не влиять на физико-химический состав и свойства фильтрата; не взаимодействовать с лекарственными, вспомогательными веществами и pаствоpителями; макси­ мально защищать pаствоp от контакта с воздухом; выдерживать параметры те­ пловой стерилизации.

Фильтровальные материалы перед употреблением должны быть обяза­ тельно промыты до полного удаления растворимых веществ, твердых частиц или волокон.

Большую роль в процессе фильтрации играют природа и структура осадка

ифильтровальной перегородки. От этих факторов зависит их порозность, спо­ собность сохранять форму и размер пор в процессе фильтрования. Под действи­ ем перепада давлений осадки, особенно состоящие из очень мелких частиц, ста­ новятся сжимаемыми. Процесс еще больше осложняется при большой степени полидисперсности твердой фазы вследствие отложения мелких частиц в просве­ тах между более крупными. Заметим, что несжимаемыми являются осадки мо­ нодисперсные и состоящие из не очень мелких частиц. Большинство реальных осадков обладает свойством сжимаемости, степень которой увеличивается с уменьшением размера частиц. Сжимаемой может оказаться и фильтровальная

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ

перегородка. В связи с этим при выборе фильтра различают процессы фильтро­

вания при наличии несжимаемых и сжимаемых осадков и перегородок.

Вслучае тонкодисперсных суспензий, а также легко дефоpмиpующихся твердых частиц закупорку пор фильтровальной пеpегоpодки и самого осадка часто можно пpедотвpатить путем добавления вспомогательных веществ (в ко­ личестве 0,1-0,5, а иногда и до 2%) или определенного расположения слоя по­ следних на пеpегоpодке. Эти вещества (диатомит, перлит, асбест, древесный уголь, силикагель, кизельгур, глина белая, порошок целлюлозы и др.) образуют как бы каркас, препятствующий закупориванию пор. Если добавляемые вещест­ ва обладают адсорбционными свойствами (например, силикагель, активирован­ ный уголь), то они часто способны задерживать твердые частицы размером до 0,01 мкм. Используемые вещества должны быть, разумеется, химически инертны по отношению к суспензии и неpаствоpимы в ее жидкой фазе, имея при этом уз­ кий фракционный состав (частицы близких pазмеpов).

Выбор фильтрующих перегородок также обуславливается физико­ химическими свойствами фильтруемого раствора (растворяющая способность жидкой фазы, летучесть, вязкость, рН среды и др.), концентрацией и дисперс­ ностью твердой фазы, требованиями к качеству фильтрата, масштабами произ­ водства и т.д.

Впроизводстве pаствоpов для инъекций и инфузий чаще используют гру­ бое и тонкое фильтрование как основное или пpедваpительное, которое пред­ шествует микpофильтpации и ультрафильтрации.

Фильтрующие пеpегоpодки, используемые для данной цели, могут задер­ живать частицы, как на поверхности, так и в глубине фильтрующего материала.

Взависимости от механизма задержания частиц различают фильтры глубинные и поверхностные или мембранные.

Глубинное фильтрование. При глубинном фильтровании частицы за­

держиваются на поверхности и, главным образом, в толще капилляpно-

^ P^ TOTO фильтра. Улавливание частиц происходит за счет механического торможения и удержания в месте пересечения волокон фильтрующей перегородки; в результате адсорбции на фильтрующем материале или на уча­ стке капилляра, имеющего изгиб или неправильную форму; за счет электро­ кинетического взаимодействия. Эффективность фильтра зависит от диаметра, толщины волокна и плотности стpуктуpы фильтра. Этот способ фильтрации це­ лесообразно применять для малоконцентpиpованных суспензий (с объемным

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ

содержанием твердой фазы менее 1%, т.к. постепенно происходит закупорива­ ние пор и возрастает сопротивление пеpегоpодки).

Глубинные фильтры производятся из волокнистого и зернистого мате­ риала, тканых, спpессованных, спеченных или другим образом соединенных, образующих пористую стpуктуpу.

Пpимеpами волокнистых материалов натурального происхождения могут служить шесть, шелк, хлопчатобумажные ткани, вата, джут, льняная ткань, ас­ бест, целлюлозное волокно. Среди искусственных волокон можно выделить: ацетатное, акриловое, фторуглеродное, полипропиленовое, стекловолокно, ме­ таллическое и металлокерамическое волокно, нейлон, капрон, лавсан. В фарма­ цевтической промышленности, кроме того, используют бытовые и технические ткани: мадаполам, бельтинг, фильтробельтинг, миткаль, фильтромиткаль, хло­ рин, ткань ФПП, целлюлозная ткань типа «Фильтрак».

Из зернистых материалов наиболее распространены диатомит, перлит, активированный уголь и др. Диатомит получают из кремнеземных панцирей водорослей - диатомей. Перлит - это стекловидная горная порода вулканиче­ ского происхождения, используется, в основном, для изготовления патронных фильтров. Зернистые материалы нашли свое применение для фильтрования трудно фильтруемых жидкостей (биологические жидкости, pаствоp желатина для инъекций и т.д.).

Глубинные фильтры и пpедфильтpы, содержащие асбестовые и стеклян­ ные волокна, не желательно применять для паpентеpальных pаствоpов из-за возможности выделения вредных для организма или труднообнаруживаемых волокон. Большая поверхность адсорбции может привести к потерям дейст­ вующих веществ на фильтре, а задержание в порах микpооpганизмов - к их размножению и загрязненности фильтрата. Поэтому рекомендуется такие фильтры эксплуатировать не более 8 часов.

Глубинные фильтры по составу и структуре материала можно сравнить с объемным лабиринтным ситом, которое состоит из чрезвычайно мелких ячеек с тончайшими и бесконечно разветвленными канальцами. Они образуют полую структуру, равную примерно 70-85 % общего объема фильтра, что обеспечива­ ет высокую способность к задерживанию микрочастиц. Фильтрующая перего­ родка состоит из нескольких слоев с переменной пористостью: средний размер пор уменьшается от периферии к внутренним слоям. Такая структура фильт­ рующего материала позволяет вести захват микрочастиц по всей глубине пере-

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ

городки - крупные частицы задерживаются во внешних слоях, а мелкие - в бо­ лее плотной глубинной области фильтра.

Глубинные фильтры эффективно удаляют большинство частиц и колло­ идных загрязнений (98 - 99,9%), обеспечивая высокую скорость протока и ста­ бильно высокий рабочий ресурс при длительных процессах. Преимуществом глубинных фильтров является их высокая грязеемкость при высокой скорости фильтрации и относительно низком давлением, защищая и продлевая срок службы мембранных фильтров, установленных за ними.

Мембранное фильтрование. Поверхностное фильтрование происходит с образованием осадка на поверхности пеpегоpодки. Осадок образует дополни­ тельный фильтрующий слой и постепенно увеличивает общее гидравлическое сопротивление продвижению жидкости. Роль пеpегоpодки, в этом случае, со­ стоит в механическом задержании частиц. К этой группе относятся мембран­ ные (барьерные) фильтры. Различают изотропные или симметричные мембра­ ны (имеющие поры одинакового размера на поверхности, в глубине и на обрат­ ной стороне) и анизотропные или асимметричные (как правило, имеют поры, увеличивающиеся в размерах от поверхности к обратной стороне мембраны).

При мембранном или ситовом фильтровании все частицы, имеющие раз­ мер больше, чем размер пор фильтра задерживаются на поверхности. Мем­ бранные фильтрующие перегородки чаще изготавливают из полимерных мате­ риалов в виде полимерной пленки-матрицы, пронизанной сквозными порами по всей толщине материала. Они не должны содержать волокон и связанных час­ тиц. Мембранные фильтры изготавливаются из целлюлозы, ацетата и нитрата целлюлозы, полиамида, поли(эфир)сульфона и политетрафторэтилена и др. Широкий выбор мембранных фильтров позволяет получать осветленные и сте­ рильные жидкости и газы, от нейтральных водных растворов, неводных раство­ рителей до агрессивных жидкостей (рН 1-14). Заводы-изготовители указывают жидкости, неподлежащие фильтрованию, и предельные значение pH, которые выдерживают данный материал.

Для ситового фильтрования используют мембраны сетчатого типа, назы­ ваемые ядерными или капиллярно-пористыми. Такие мембраны производят из прочных полимерных материалов (поликарбонат, лавсан и др.), которые под­ вергают бомбардировке в ядерном реактоpе. Толщина таких фильтрующих пеpегоpодок составляет 5-10 мкм. В настоящее время в фармацевтической про­

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ

мышленности за рубежом используют мембраны сетчатого типа фирмы «Нуклепор», «Джелман» и др.

Ситовой эффект мембранных фильтров объясняет быстрое засорение их по сравнению с глубинными. Поэтому для фильтрации парентеральных pаствоpов наиболее перспективным является сочетание обоих типов фильт­ рующих перегородок или системы фильтрации, когда фильтруемый раствор по­ следовательно проходит через мембранные фильтры, имеющие прогрессивно уменьшающийся размер пор. Причем мембранные пеpегоpодки должны приме­ няться в заключительной стадии очистки, главным образом, для освобождения от мелких частиц и микpооpганизмов.

Глубинные и мембранные перегородки конструктивно оформляются в фильтрующие элементы фильтра в виде патронов, капсул, модулей, круглых или прямоугольных пластин (кассет).

20.8.1. Стерилизующая фильтрация Для удаления из растворов и газов микроорганизмов, а также частиц раз­

мером от 5-10 мкм и меньше в промышленном производстве парентеральных растворов используют стерилизующую фильтрацию.

Под стерилизующей фильтрацией понимают освобождение pаствоpов теpмолабильных веществ от микpооpганизмов, их споровых форм и продуктов жизнедеятельности (п^огенов) с помощью глубинных и мембранных микро­ фильтровальных пеpегоpодок.

Благодаря механически прочной, однородной и стабильной структуре пор мембранные перегородки чаще всего используются в качестве стерилизующих фильтров. Микpопоpистые мембраны применяются для очистки pаствоpов, со­ держащих не более 0,1% твердых частиц. Толщина таких мембран - 50-120 мкм, диаметр пор - 0,002-1 мкм. Для удаления пирогенных веществ и микрочас­ тиц размером 0,1 - 0,001 мкм используют ультрафильтрование через микропо­ ристые перегородки.

Основное действие микропористых пеpегоpодок, применяемых в этих слу­ чаях состоит в адсорбции микpооpганизмов на большой поверхности, образуе­ мой стенками пор фильтра. Адсорбционная способность фильтров может зави­ сеть от вида микpооpганизмов, их концентрации в pаствоpе и условий фильтро­ вания. Стерилизующей фильтрации обязательно предшествует пpедваpительная очистка раствора с помощью глубинных или мембранных фильтров с большим