3 курс / Фармакология / Фармацевтическая_технология_Том_2_НФаУ

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ

Исходя из вышесказанного, процесс окисления можно замедлить сле­ дующими способами:

-ввести вещества, быстро реагирующие с алкильными радикалами;

-ввести соединения, быстро реагирующие с пероксидными радикалами, что снизит скорость образования гидропероксидов и генерирование радикалов;

-ввести вещества, разрушающие гидропероксиды с образованием моле­ кулярных продуктов, не образующих свободных радикалов.

Необходимо отметить, что в фармацевтической технологии ингибиторы, прерывающие цепную реакцию, не применяются, т.к. они эффективны только при полном отсутствии кислорода.

Механизм действия антиоксидантов. Важное значение имеют стабили­ заторы, позволяющие предохранять лекарственные вещества от нежелательно­ го воздействия кислорода, так называемые антиокислители или антиокси­ данты (АО). По механизму защиты чувствительных лекарственных веществ различают три группы антиоксидантов:

1.Собственно АО, которые ингибируют окисление, реагируя со свобод­ ными радикалами, прерывая цепную реакцию. Они, в основном, используются для стабилизации масляных растворов.

2.Восстановители, которые обладают более высокой способностью к окислению, связывая кислород, тем самым предотвращают нежелательные процессы в растворах. К ним относятся соли сернистой кислоты, органические соединения серы (натрия сульфит, натрия метабисульфит, натрия бисульфит, унитиол, ронгалит, тиомочевина и др.); фенолы, нафтолы, ароматические амины; алкоголи и энолы (хлорбутанол, аскорбиновая кислота и т.д.), имеющие низкий редокс-потенциал.

3.Отрицательные катализаторы или антикатализаторы - вещества, образующие комплексные соединения с ионами тяжелых металлов, которые провоцируют окислительно-восстановительные процессы. Для стабилизации легкоокисляющихся веществ используют следующие комплексоны: ЭДТА - этилендиаминтетрауксусная кислота, трилон Б - динатриевая соль этилендиа­ минтетрауксусной кислоты, тетацин-кальций, кальций-динатриевая соль этилен­

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ

диаминтетрауксусной кислоты, которые хорошо растворимы в воде, термоус­ тойчивы. Подобным действием обладают гидрохинон, маннит, глицерин, 8- оксихинолин и др. Комплексоны являются косвенными антиоксидантами.

По происхождению ингибиторы окисления делятся на: природные и син­ тетические. Природные АО выделяют из различных частей растений. По хими­ ческому строению большинство применяемых на практике природных АО от­ носится к производным полифенолов. По растворимости АО классифициру­ ются на: растворимые в воде и растворимые в маслах.

Требования к АО, применяемым в производстве фармацевтических пре­ паратов:

1.Безвредность в применяемых дозах, отсутствие раздражающего дейст­ вия, аллергических реакций, как самих АО, так и продуктов их метаболизма и образующихся при воздействии с ними других ингредиентов состава.

2.Эффективность при низкой концентрации.

3.Хорошая растворимость в продуктах, подлежащих защите. Характеристика группы восстановителей. Восстановители или прямые

антиоксиданты подразделяются на несколько групп:

1. Вещества, препятствующие образованию активных радикалов из гид­

где InH - антиоксидант с подвижным атомом водорода;

In' - малоактивный радикал антиоксиданта.

К наиболее эффективным средствам этой группы относятся фенол, ами­ нофенолы, анальгин, парааминофенол, нафтолы, ароматические амины.

2. Вещества, разрушающие гидропероксиды. Они не останавливают цеп­ ной процесс окисления, но, снижая скорость разветвления цепей, замедляют окислительные реакции. Тормозящее действие таких восстановителей тем сильнее, чем выше скорость реакции этих веществ с гидропероксидами. Это соли сернистой кислоты, органические соединения серы (натрия сульфит - Na2SO3, натрия метабисульфит - Na2S2O3, натрия бисульфит - NaHSO3, унитиол, ронгалит, тиомочевина и др.).

Органические соединения, содержащие серу - сильные восстановители, благодаря быстрому окислению серы. Механизм их действия:

ROOH + R'SR — ► ROH + R'2SO

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ

ROOH + R'2 SO — OH + R'2 SO2

Негативной стороной этой группы является летучесть и разложение их при стерилизации, которые уменьшаются в среде инертных газов (азота).

3. Вещества, обрывающие цепь окисления по реакции с алкильными ра­ дикалами. К ним относят хиноны, нитросоединения, молекулярный йод. Учи­ тывая, что кислород очень быстро реагирует с алкильными радикалами, эти ин­ гибиторы малоэффективны. Они эффективны только при низком содержании кислорода.

Если молекула антиоксиданта содержит несколько функциональных групп, он может оказаться ингибитором смешанного типа, например, реагиро­ вать с ROOH и RO'2. В то же время, одна и та же группа может реагировать с разными частями, например, фенолы способны взаимодействовать с перекисными и алкильными радикалами.

К восстанавливающим агентам также относятся алкоголи и энолы (хлор­ бутанол, аскорбиновая кислота и т.д.). Эти вещества имеют низкий редокспотенциал (например, аскорбиновая кислота - 0,34), т.е. обладают большей ин­ тенсивностью окислительно-восстановительных процессов и поэтому окисля­ ются быстрее, чем лекарственные вещества, связывая кислород в растворе и в воздушном пространстве над ним. Однако для стабилизации раствора аскорби­ новой кислоты необходим антиоксидант с еще более низким редокспотенциалом, например, натрия сульфит (0,19).

Многие работы последних лет подвергли сомнению этот механизм дейст­ вия антиоксидантов. Современное представление действия ингибиторов окис­ ления связывают и с их способностью реагировать со свободными радикалами или препятствовать разложению гидропероксидов на свободные радикалы.

Характеристика отрицательных катализаторов. Антикатализаторы - вещества, способные образовывать прочные внутрикомплексные водораство­ римые соединения с большим числом катионов, которые могут переходить в инъекционный раствор из стекла ампул, аппаратуры или могут присутствовать в лекарственном веществе в качестве примесей.

Как известно, большое влияние на процесс окисления лекарственных ве­ ществ оказывает присутствие следов тяжелых металлов, которые являются ка­ тализаторами процессов окисления. Ионы тяжелых металлов (Fe3+; Cu+2; Mn+2 и др.) участвуя в цепной окислительно-восстановительной реакции, способны от­

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ

рывать электроны от присутствующих вместе с ними в растворах различных

Образовавшийся радикал может реагировать с кислородом, образуя пероксидный радикал, который далее будет участвовать в цепной реакции по приведенной ранее схеме. Частично восстановленный при этом ион металла может легко окислиться кислородом в первоначальную форму, после чего про­ цесс повторяется:

O2

Cu+ — ^ Cu2+

Именно цепным характером реакции объясняется, что каталитическое воздействие ионов тяжелых металлов проявляется при наличии их в очень ма­ лых количествах. Для получения стабильных растворов необходимо избавиться от них. В настоящее время предложены методы очистки от тяжелых металлов путем фильтрации через слой активированного угля и натриевой формы окис­ ленной целлюлозы, а также образованием неактивных комплексов при макси­ мальном координационном числе металлов или в высшем его валентном со­ стоянии.

Для стабилизации легкоокисляющихся веществ используют следующие комплексоны: ЭДТА - этилендиаминтетрауксусная кислота, трилон Б - динат­ риевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты, тетацин-кальций, кальций­ динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты, которые хорошо рас­ творимы в воде, термоустойчивы. Механизм стабилизирующего действия свя­ зан с переводом катионов тяжелых металлов в комплексные, практически не­ диссоциируемые соединения, не активные по отношению к гидроперекиси. По­ добным действием обладают гидрохинон, маннит, глицерин, 8-оксихинолин и др. Комплексоны являются косвенными антиоксидантами.

Стабилизация масляных растворов. Присутствие кислорода приводит к самопроизвольному окислению или аутоокислению многих лекарственных ве­ ществ, что особенно характерно для жирорастворимых соединений.

Для стабилизации масляных растворов добавляют жирорастворимые ан­ тиоксиданты: бутилокситолуол (БОТ), бутилоксианизол (БОА), а-токоферол, пропилгаллат, аскорбилпальмитат, кислоту нордигидрогваяретовую, кверцетин и их синтетические смеси. Эффективность антиоксидантов этой группы зави­

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ

сит от исходной концентрации гидропероксидов и других продуктов окисления масла. Предложен надежный способ их удаления путем введения в масло вто­ ричных и третичных аминов гидрохлоридов и гидробромидов с последующей термообработкой (предварительной стерилизацией), что приводит к почти пол­ ному разрушению гидропероксидов. Подобное действие оказывают и некото­ рые лекарственные вещества - аминазина гидрохлорид, димедрол в концентра­ циях 10-3 - 10-4 моль/л. Для стабилизации масляных растворов гормональных препаратов в последнее время используют растворы бензил-бензоата.

Другие способы химической защиты. Комплексная стабилизация. Скорость реакции окисления в значительной степени зависит от значения рН

раствора, поскольку ионы гидроксила могут оказывать каталитическое дейст­ вие. Это объясняется тем, что ион гидроксила под влиянием следов тяжелых металлов может превращаться в радикал, который участвует в цепной реакции окисления:

Поэтому для замедления процессов окисления во многие растворы легко­ окисляющихся веществ для создания оптимального значения рН добавляют буферные смеси или раствор хлористоводородной кислоты.

Возможность окисления (самоокисления) лекарственных веществ пони­ жается с уменьшением концентрации кислорода в растворителе и над раство­ ром. Поэтому растворители, используемые для производства парентеральных растворов, должны быть освобождены от кислорода путем кипячения или на­ сыщения углерода диоксидом или азотом.

Еще одним возможным методом стабилизации легкоокисляющихся ве­ ществ может быть использование высокомолекулярных веществ (полиглюкин, пропиленгликоль, полиэтиленоксид с низкой молекулярной массой и др.). В среде этих веществ замедляется окисление, что возможно объяснить проникно­ вение низкомолекулярного лекарственного вещества во внутрь молекулы ВМС и, следовательно, уменьшением их реакционной способности.

Окисление может быть уменьшено за счет устранения действия света и температуры. Скорость протекания деструктивных процессов в лекарствен­

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ

ных препаратах увеличивается под влиянием ультрафиолетового излучения. Энергия излучения активирует молекулы или атомы вещества, что в свою оче­ редь вызывает развитие химических реакций, которые могут протекать в газах, твердых веществах и растворах. При поглощении веществом светового излуче­ ния определенной волны может происходить ускоренное разложение лекарст­ венных препаратов. Иногда приготовление некоторых лекарственных средств (например, раствора фенотиазина) целесообразно проводить в красном свете или при хранении использовать ампулы из светозащитного стекла.

Скорость разложения зависит также от агрегатного состояния вещества. Известно, что разложение веществ в сухом виде происходит значительно мед­ леннее по сравнению со скоростью разложения веществ в растворах. Более кон­ центрированные растворы окисляются медленнее, чем разбавленные.

Распространенным технологическим способом получения стабильных водных растворов для инъекций является перевод нерастворимого активного вещества в физиологически приемлемую растворимую соль или комплексное соединение.

Большое значение имеет синергизм ингибиторов, когда действие не­ скольких веществ превосходит сумму эффекта каждого. Синергизм может быть при совместном введении ингибитора, обрывающего цепь окисления, и ингиби­ тора, разрушающего гидропероксиды. Возможна полифунциональность стаби­ лизатора, который может тормозить окисление как за счет возникновения пероксидного радикала, так и путем разложения гидропероксида.

Введение антимикробных консервантов также способствует повышению стабильности многих парентеральных препаратов.

20.7.4. Использование консервантов в производстве препаратов па­ рентерального назначения

Одной из причин снижения качества лекарственных препаратов является их микробная контаминация в процессе производства или применения, что мо­ жет привести к снижению терапевтического эффекта препарата или развития у больного различного рода нежелательных осложнений. В связи с этим паренте­ ральные лекарственные формы можно применять только при отсутствии в них микроорганизмов, т.е. стерильными. Введение консервантов в растворы прово­ дится в тех случаях, когда сохранение стерильности, по тем или иным причи­ нам, гарантировать нельзя.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ

Антимикробные вещества, используемые для консервации лекарств, должно обеспечивать безопасность больного и необходимое качество лекарст­ венного препарата. Исходя из этого, к консервантам предъявляются следующие требования:

-широкий спектр антимикробного действия при низких концентрациях;

-хорошая растворимость;

-совместимость с большинством лекарственных и вспомогательных веществ, упаковочными материалами;

-стабильность в широком интервале рН и температуры среды в течение срока годности лекарственного препарата;

-отсутствие влияния на органолептические свойства лекарственного препарата;

-отсутствие способности к образованию устойчивой формы микроорга­

низмов.

Консерванты не должны снижать фармакологическую эффективность действующего вещества или оказывать токсическое, аллергизирующее и раз­ дражающее действие на организм человека.

До настоящего времени не найдено еще не одного химического соедине­ ния, которые полностью отвечало бы этим требованиям. Каждый из применяе­ мых консервантов имеет определенные ограничения, поэтому их используют в тех случаях, когда предотвратить контаминацию лекарственных средств други­ ми способами невозможно.

В настоящее время принято следующая классификация консервантов:

1.Неорганические соединения.

2.Металлоорганические соединения.

3.Органические соединения: спирты; фенолы; органические кислоты; соли четвертичных аммониевых соединений.

Механизмы воздействия консервантов на микроорганизмы очень различ­ ны и определяются их химическим строением. Основным результатом при этом является нарушение жизненных функций клетки, в частности, инактивация белковой части клеточных ферментов. В зависимости от степени инактивации наступает либо гибель клетки, либо замедление ее жизненных функций. Ско­ рость и глубина превращений, протекающих при этом, зависит как от физиче­ ских (температура, концентрация, фазовое состояние, рН среды и т. д.), так и химических факторов.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ

Немаловажное значение имеет способ фиксации консервантов биологи­ ческими средами или объектами, входящими в систему лекарственного средст­ ва, в частности, адсорбция на поверхности клетки, на молекулах органических веществ (например, крови), или на мелкодисперсных частицах суспензии. В двух первых случаях явления адсорбции полезно, поскольку представляет со­ бой начальный этап к достижению антимикробного эффекта. В остальных слу­ чаях адсорбция приводит к снижению концентрации консерванта в лекарствен­ ном препарате, т. е. к ослаблению антимикробной активности.

Адсорбция консервантов элементами упаковки имеет место не только в процессе изготовления лекарств, но и при их хранении. Поэтому при определе­ нии эффективных для консервирования концентрации антимикробных веществ должны учитываться потери их активности во времени.

Среди факторов, ослабляющих антимикробное действие консервантов, следует отметить присутствие в лекарственном средстве неионогенных ПАВ, которые образуют комплексы со многими консервантами, снижают их свобод­ ную концентрацию и, соответственно, антимикробный эффект.

Для консервирования жидких лекарственных препаратов могут использо­ ваться следующие вещества: бензалкония хлорид, хлорбутол, фенилэтиловый спирт, хлоргексидина диацетат или биглюконат, тиомерсал, сорбиновая кисло­ та, борная кислота, ронгалит, нипагин, нипазол и другие.

Лекарственные средства для внутриполостных, внутрисердечных, внут­ риглазных или других инъекций, имеющих доступ к спинномозговой жидкости, а также при разовой дозе, превышающей 15 мл, не должны содержать консер­ вантов.

Перспективным подходом к решению проблемы антимикробной защиты лекарственных препаратов является применение комбинации консервантов. Это позволит расширить спектр антимикробного действия, применять их в более низких концентрациях, предупреждать возможность появления мутантов мик­ роорганизмов. Эффективным оказалось применение фенилэтилового спирта (0,4%), ЭТДА (0,05%) в сочетании с бензалкония хлоридом, хлоргексидина ацетатом, хлорбутолом; смеси бензалкония хлорида и хлоргексидина.

Чаще использование консервантов сочетают с методами стерилизации (газовой или стерильной фильтрацией) для приготовления в асептических усло­ виях растворов, не подвергающихся тепловой стерилизации.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ

Таким образом, выбор консерванта определяется составом лекарственно­ го средства, рН среды, режимом его применения. Только комплексный подход и строгое соблюдение требований GMP к производству стерильной продукции будет способствовать решению проблемы антимикробной защиты лекарствен­

ных препаратов.

Растворы целого ряда легкоокисляющихся веществ не могут приобрести необходимую стойкость при использовании какой-то одной формы стабилиза­ ции. В этом случае необходимо использовать сочетание стабилизирующих фак­

торов комбинированной защиты.

Для получения стабильных растворов глюкозы (5, 10, 25 и 40%) парен­ терального назначения следует учитывать возможное присутствие в сырье тя­ желых металлов, продуктов окисления и пирогенов. Для удаления недопусти­ мых примесей раствор обрабатывают активированным осветляющим углем

марки «А».

При выборе стабилизатора для растворов глюкозы необходимо учитывать полифункциональный характер этого вещества. Глюкоза неустойчива в щелоч­ ной среде, под влиянием кислорода образуются оксикислоты и оксиметилфурфурол. Но она неустойчива и в кислой среде - образуется Д-глюконовая кисло­ та и ее лактоны, в результате их окисления образуется 5-оксиметилфурфурол, вызывая пожелтение раствора, что связано с дальнейшей карамелизацией. По­ этому растворы глюкозы стабилизируют реактивом Вейбеля, в состав которого

Стабилизатора Вейбеля добавляют к растворам глюкозы в количестве 5% от объема независимо от ее концентрации.

Введение кислоты хлористоводородной к растворам глюкозы предотвра­ щает процессы окисления глюкозы в щелочной среде. Следует отметить, что теоретические вопросы процесса стабилизации глюкозы сложны и еще не доста­ точно изучены. В настоящее время считают, что натрия хлорид не способствует циклизации глюкозы, а в сочетании с хлористоводородной кислотой создает бу­ ферную систему для глюкозы, нестабильной в кислой и нейтральной среде. Для ампулирования растворов глюкозы используют только ампулы, изготовленные из 1 класса стекла.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ

К легкоокисляющимся веществам относится аскорбиновая кислота,

имеющая ендиольную группу с подвижными атомами водорода. При воздейст­ вии кислорода она переходит в 2,3-дикетогулоновую кислоту, лишенную С­ витаминной активности. В кислых растворах при рН 1,0-4,0 аскорбиновая кисло­ та разлагается с образованием альдегида фурфурола, что обуславливает желтую окраску. Для стабилизации применяют комплексную защиту: воду для инъек­ ций и раствор освобождают от кислорода, вводят антиоксидант (натрия мета­ бисульфит в количестве 2,0 г на 1 л 5% раствора) и ампулируют его в токе

инертного газа.

Для стабилизации 5, 10 и 20% растворов новокаина недостаточно введе­ ния кислоты хлористоводородной до рН 3,8-4,5, поскольку в процессе стерили­ зации происходит интенсивное окисление. Поэтому используют антиоксидан­

Приготовление 5% раствора новокаина для спинномозговой анестезии го­ товят асептически на цитратном буферном растворителе с добавлением в каче­ стве стабилизатора 1,5% поливинола.

Для приготовления стабильного 10% раствора желатина для инъекций

учитывают его особенности. Желатин представляет собой высокомолекулярное соединение белковой природы, приготовление которого существенно отличает­ ся от других растворов.

Мелкие пластинки желатина заливают водой до набухания, плавят и ней­ трализуют 1 моль/л раствором гидроокиси натрия. После охлаждения произво­ дят очистку раствора от пирогенов, механических и химических примесей до­ бавлением 3% активированного угля и взбитых белков куриных яиц. Раствор нагревают до 105°С (для частичного разрушения примесей белкового характера и пирогенных веществ), выдерживают 15-20 мин., отстаивают и добавляют ста­ билизатор NaCl из расчета 0,5%. Натрия хлорид вводят с целью несколько по­ низить температуру плавления и застудневания желатина. Горячий раствор (~ 90 0С) фильтруют через пластинчатые фильтры и разливают в ампулы. Стери­