3 курс / Фармакология / Фармацевтическая_технология_Том_2_НФаУ

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ

Наряду с понятием осмоляльности на практике используется понятие осмолярности (ц) - как показателя, также позволяющего оценить суммарный вклад различных растворенных веществ в осмотическое давление раствора

(обычно выражают в мосмоль/л).

Как видно, оба показатели аналогичны по смыслу и отличаются друг от друга различным способом выражения концентрации растворов на единицу массы (моляльная) или на единицу объема (молярная). Отношение величин осмолярности и осмоляльности можно представить как массо-объемную концен­

трацию растворителя в растворе, что вытекает из определения этих понятий:

где Х - количество растворителя в 1 литре раствора; кг

ц- осмолярность раствора, осмоль/л раствора;

Е- осмоляльность раствора, осмоль/кг растворителя.

Для разбавленных растворов, близких к идеальным, значения осмоляльно­ сти и осмолярности могут быть рассчитаны теоретически. Однако при повыше­ нии концентрации раствора взаимодействие между его частицами возрастает и фактическая осмоляльность (осмолярность) понижается по сравнению с идеаль­ ной. Поэтому теоретический расчет осмоляльности (осмолярности) высококон­ центрированных растворов, а также растворов веществ с большой молекулярной массой (например, белковых гидролизатов) невозможен. В таких случаях эти по­ казатели определяют экспериментальным путем с помощью осмометров, прин­ цип действия которых основан на измерении снижения температуры замерзания раствора или давления пара над ним. Результаты считаются достоверными, если полученное значение не выходит за пределы значений осмоляльности двух стан­ дартных растворов, использованных для калибровки осмометра. В качестве стандартных растворов используют растворы натрия хлорида.

Понижение температуры замерзания на 1,86°С и понижение давления па­ ра на 40 Па (0,3 мм.рт.ст.) при температуре 25°С соответствует 1 осмолю на ки­ лограмм воды. Зависимость между осмоляльностью и понижением температу­ ры замерзания АТ выражают соотношением:

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ

Определение величины осмолярности растворов важно при применении парентерального питания организма (выравнивание грубых нарушений водно­ электролитного и кислотно-щелочного баланса, борьба с угрожающими жизни состояниями: шок, отек мозга и т.д.), когда необходима инфузия в течение 24 часов. Фактором ограничения при парентеральном питании является вводимое количество жидкости, оказывающее воздействие на систему кровообращения и водно-электролитный баланс. С другой стороны, учитывая определенные пре­ делы “выносливости” вен, нельзя использовать растворы произвольной концен­ трации. Осмолярность около 1100 мосмоль/л (20% раствор сахара) у взрослого человека является верхней границей для введения через периферическую вену.

Осмолярность плазмы крови составляет около 300 мосмоль/л, что соот­ ветствует давлению около 780 кПа при 38°С. Эта величина является исходной точкой стабильности инфузионных растворов. Для парентеральных растворов, используемых в медицинской практике, величина осмолярности может коле­ баться в пределах от 200 до 700 мосмоль/л. Значение осмоляльности (осмолярности) необходимо указывать на этикетках инфузионных растворов.

20.7.2. Стабилизация растворов При изготовлении и хранении некоторых лекарственных препаратов не­

редко наблюдается изменение их свойств, протекающее с различной скоростью и степенью проявления. Это связано с уменьшением содержания лекарствен­ ных веществ или снижением их фармакологической активности, изменением свойств лекарственных форм и т.д. Подобные изменения влияют на срок годно­ сти (хранения) препаратов, который может колебаться от нескольких часов (растворы антибиотиков) или дней (растворы ферментов) до нескольких лет. Вопросам стабильности лекарственных средств в настоящее время уделяется большое внимание.

Протекающие в препаратах процессы можно условно классифицировать на физические, химические и биологические. Условность заключается в их взаимосвязи: химические превращения могут стать причиной изменения физи­ ческих свойств, в то время как физические изменения становятся причиной не­ желательных химических процессов. Биологические же процессы сопровожда­ ются как химическими, так и физическими превращениями.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ

К физическим процессам, протекающим преимущественно при хранении, следует отнести укрупнение частиц дисперсной фазы, расслаивание, изменение консистенции, испарение, сублимацию и др.

Химические процессы протекают нередко при изготовлении препарата, особенно при термической стерилизации, и сопровождаются разнообразными химическими реакциями - гидролиз, омыление, окислительно­ восстановительные процессы, фотохимические и энзиматические превращения, реже наблюдаются полимеризация и изомеризация и др.

Биологические процессы, обусловленные жизнедеятельностью микроор­ ганизмов, часто приводят к нежелательным химическим превращениям дейст­ вующих веществ, иногда - к изменению внешнего вида лекарственной формы.

Стабильность лекарственных препаратов зависит от многих факторов: тем­ пературы хранения, освещенности, состава окружающей атмосферы, способа приготовления, т.е. технологии лекарственной формы, вспомогательных веществ, вида лекарственной формы, особенно ее агрегатного состояния, упаковки и др.

Используемые в настоящее время методы стабилизации лекарственных средств - химический и физический, нередко применяются в комплексе, до­ полняя друг друга. Химические методы основаны на добавлении химических веществ - стабилизаторов, антиоксидантов и консервантов. Физические мето­ ды базируются на защите лекарственных веществ от неблагоприятных воздей­ ствий внешней среды, применении лекарственных и вспомогательных веществ высокой степени очистки, использовании современного технологического ос­ нащения и результатов научных исследований в технологии лекарственных форм - применение неводных растворителей, обезвоживание препаратов, ампулирование в токе инертных газов и др.

Таким образом, стабильность препарата - это способность биологиче­ ски активного вещества сохранять физико-химические свойства и фармаколо­ гическую активность в течение определенного срока хранения, предусмотрен­ ного нормативной документацией.

Химические методы стабилизации. Стабилизация гомогенных дисперс­ ных систем основана на подавлении процесса разложения лекарственных ве­ ществ за счет связывания или нейтрализации тех химических соединений, кото­ рые активируют деструкцию лекарственного вещества. Такие соединения нахо­ дятся в растворе в незначительных количествах, либо переходят в раствор из упа­ ковки (стекла) при его технологической обработке (стерилизации) и хранении.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ

Стабильность парентеральных растворов, в первую очередь, зависит от качества исходных растворителей и лекарственных веществ, класса и марки стекла ампул и флаконов, наличия кислорода в воде и растворах, рН растворов, температуры и времени стерилизации, наличия ионов тяжелых металлов, усло­ вий хранения препаратов и т.д. Основной принцип стабилизации препаратов предусматривает максимальное устранение факторов, способствующих изме­ нению лекарственных веществ.

Одним из факторов, влияющих на стабильность многих лекарственных веществ, является первичная упаковка, которая непосредственно контактирует с препаратом.

Влияние качества стекла упаковки на стабильность веществ. Меди­ цинское стекло представляет собой твердый раствор, полученный в результате охлаждения расплавленной смеси силикатов, оксидов металлов и некоторых солей. В зависимости от качественного и количественного соотношения окси­ дов металлов в стекле различают классы и марки медицинского стекла, обла­ дающие различной химической устойчивостью.

На поверхности стекла ампул или флаконов при контакте с водными рас­ творами во время хранения и, особенно, при тепловой стерилизации в зависи­ мости от его марки и значения рН раствора может происходить процесс выще­ лачивания или растворения верхнего слоя стекла. Выщелачивание - это выход из стекла преимущественно оксидов щелочных и щелочноземельных металлов, благодаря высокой подвижности ионов этих металлов по сравнению с высоким зарядом четырехвалентного иона кремния. По этой причине ион натрия даже при комнатной температуре может замещаться другими ионами. При более глубоких процессах выщелачивания ионы щелочных металлов легко переме­ щаются из внутренних слоев стекла на место ионов, вступивших в реакцию. Выщелачивание из стекла компонентов и их гидролиз ведут к увеличению или уменьшению величины рН раствора. Это приводит к изменениям свойств ле­ карственных веществ, в основе которых лежат различные химические процес­ сы: гидролиз, окисление, восстановление, омыление, декарбоксилирование, изомеризация и др.

Оптимальная концентрация водородных ионов в парентеральных раство­ рах является существенным стабилизирующим фактором. Она достигается пу­ тем добавления стабилизаторов, которые предусмотрены в нормативной доку­

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ

ментации, а также использованием комплекса технологических приемов в про­ цессе приготовления парентеральных растворов.

Стабилизаторы могут замедлять или ускорять нежелательные химические реакции, создавать определенные значения рН растворов, повышать раствори­ мость лекарственных веществ или удерживать последние во взвешенном со­ стоянии. Выбор стабилизатора, в первую очередь, зависит от природы лекарст­ венных веществ.

Среди требований, предъявляемых к стабилизаторам, можно отметить: те­ рапевтическую индифферентность, хорошую растворимость в растворителе, эф­ фективность в применяемых концентрациях, химическую чистоту, доступность.

Несмотря на многообразие и чрезвычайную сложность процессов, прохо­ дящих в растворах, лекарственные вещества, требующие стабилизации, можно условно разделить на три группы:

1.Растворы солей, образованных слабыми основаниями и сильными ки­ слотами.

2.Растворы солей, образованных сильными основаниями и слабыми ки­ слотами.

3.Растворы легкоокисляющихся веществ.

Механизм действия стабилизаторов Стабилизация растворов солей слабых основание и сильных кислот.

К этой группе относятся растворы солей алкалоидов азотистых и синтетических азотистых оснований (Alc), которые занимают значительное место в ассорти­ менте инъекционных растворов. В зависимости от силы основания растворы имеют нейтральную или слабокислую реакцию. Последняя объясняется гидро­ лизом соли, сопровождающимся образованием слабодиссоциированного осно­ вания и сильнодиссоциируемой кислоты, т.е. образующимися ионами гидроксония ОН3+. Это явление усиливается при тепловой стерилизации.

Прибавление избытков ионов ОН3+ (т.е. свободной кислоты) понижает степень диссоциации воды и подавляет гидролиз, вызывая сдвиг равновесия влево:

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ

Уменьшение концентрации ионов ОН3+ в растворе, вследствие щелочно­ сти стекла сдвигает равновесие вправо. Нагревание раствора во время стерили­ зации увеличивает степень диссоциации воды и повышение рН раствора за счет выщелачивания стекла, вызывает усиление гидролиза соли, что приводит к на­ коплению в растворе труднорастворимого азотистого основания.

В растворах солей очень слабых оснований, малорастворимых в воде, не­ значительное повышение рН приводит к образованию осадка. Это наблюдается в растворах стрихнина нитрата, папаверина гидрохлорида, дибазола и др. При значительных увеличениях рН раствора (сильно щелочное стекло) иногда на­ блюдается выделение сильных свободных оснований, например, новокаина.

Если основания алкалоидов являются сильными или хорошо раствори­ мыми в воде, то при повышении рН выделение осадка не происходит (основа­ ния - эфедрина, кодеина, пилокарпина). Иногда свободное основание не выпа­ дает в осадок, т.к. способно реагировать со щелочью с образованием раствори­ мых продуктов (морфин, апоморфин, адреналин). Кроме того, в слабощелочной среде данные растворы подвергаются окислению с изменением окраски (рас­ твор морфина желтеет, апоморфина - зеленеет, адреналина - розовеет).

Если алкалоид или синтетическое азотистое основание имеют сложно­ эфирные или лактонные группировки (атропин, скополамин, новокаин, дика­ ин), то при нагревании слабощелочных или нейтральных растворов происходит омыление сложного эфира или лактона, сопровождающееся изменением фар­ макологического действия. Так, после стерилизации растворов новокаина по­ является свободная парааминобензойная кислота, благодаря чему рН раствора смещается в кислую сторону. При уменьшении рН до 8 количество разложив­ шегося новокаина в растворе увеличивается до 11%. В литературе отмечаются сообщения о наличии анилина в растворах новокаина после стерилизации, что объясняется декарбоксилированием парааминобензойной кислоты. Применение новокаина с примесью анилина вызывает повышенную болезненность. Анало­ гичные процессы образования анилиновых производных отмечены также для дикаина.

Выше указанные изменения вызывают необходимость стабилизации рас­ творов многих алкалоидов и азотсодержащих оснований. Большинство из них стабилизируют добавлением 0,1 моль/л раствора кислоты хлористоводородной, которая нейтрализует щелочь, выделяемую стеклом, и смещает рН раствора в кислую сторону. Это создает условия, препятствующие гидролизу, омылению

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ

сложных эфиров, окислению фенольных и альдегидных групп. Количество ки­ слоты, необходимое для стабилизации раствора, зависит от свойств лекарст­ венного вещества. Наиболее часто добавляют 10 мл 0,1 моль/л раствора кисло­ ты хлористоводородной на 1 литр стабилизируемого раствора, что соответству­ ет образованию 0,001 моль/л раствора кислоты (рН 3-4). Это количество 0,1 моль/л раствора кислоты хлористоводородной рекомендовано для атропина сульфата, стрихнина нитрата, апоморфина гидрохлорида, кокаина гидрохлори­ да, дибазола, дикаина и др.

Для получения устойчивого раствора новокаина гидрохлорида для инъ­ екций с концентрацией 0,5-2,0% необходимо добавление 0,1 моль/л раствора кислоты хлористоводородной до рН 3,8-4,5, что соответствует 3,4-9,0 мл 0,1 моль/л раствора кислоты на 1 литр раствора. Для приготовления стабильного раствора новокаина (1-2%) на изотоническом растворе натрия хлорида следует добавить 5 мл 0,1 моль/л раствора кислоты хлористоводородной на 1 литр.

Для стабилизации растворов веществ со сложной эфирной группировкой (атропин, новокаин и др.) предложено уменьшение количества 0,1 моль/л рас­ твора кислоты хлористоводородной до 3-4 мл на 1 литр раствора. Это связано с тем, что подкисление растворов местных анестетиков приводит к уменьшению их фармакологической активности. При снижении рН растворов от 5 до 3,2 ак­ тивность новокаина падает в 8 раз.

1-5% растворы морфина гидрохлорида стабилизируют добавлением 10-20 мл 0,1 моль/л раствора кислоты хлористоводородной на 1 литр. Как указывалось выше, морфина гидрохлорид и другие алкалоиды с содержанием фенольных гидроксилов при нагревании, особенно в слабощелочной среде, окисляются. По­ этому, для получения устойчивых растворов необходимо добавление антиокис­ лителей (антиоксидантов), т.е. веществ, препятствующих окислению. Добавле­ нием антиоксидантов стабилизируют растворы адреналина гидротартрата и гид­ рохлорида, норадреналина гидротартрата, этилморфина гидрохлорида.

Стабилизация растворов солей слабых кислот и сильных оснований. В водных растворах соли слабых кислот и сильных оснований легко гидроли­ зуются, образуя слабощелочную реакцию среды. Это приводит к образованию труднорастворимых соединений, дающих муть или осадок, что недопустимо для инъекционных растворов. Гидролитические процессы усиливаются в ки­ слой среде, которая может создаваться за счет растворения в воде углерода ди­

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ

оксида. Для подавления реакции гидролиза добавляют 0,1 моль/л раствор на­ трия гидроксида или натрия гидрокарбоната.

Приготовление раствора натрия нитрита проводят с добавлением 2 мл 0,1 моль/л раствора натрия гидроксида на 1 литр (рН 7,5-8,2). Более устойчивые растворы натрия тиосульфата, натрия кофеин-бензоата и теофиллина. Раствор натрия тиосульфата имеет среду, близкую к нейтральной, и при незначитель­ ном понижении рН разлагается с выделением серы:

Na2S2O3 + 2 H2 O ^ H2 S2 O3 + 2NaOH i

H2 O + S i + SO2 t

Стабильные растворы получают путем добавления 20,0 г натрия гидро­ карбоната на 1 литр (рН 7,8-8,4). При изготовлении растворов натрия кофеин­ бензоата следует добавлять 4 мл 0,1 моль/л раствора натрия гидроксида на 1 литр (рН 6,8-8,6).

Эуфиллин, являясь комплексной солью очень слабой кислоты (теофиллин) и слабого основания (этилендиамин), легко разлагается в кислой среде, добавление сильной щелочи к раствору эуфиллина также приводит к разложе­ нию соли. Для получения стойкого раствора используется эуфиллин сорта «для инъекций» с повышенным содержанием этилендиамина (18-22% вместо 14­ 18%). Вода для инъекций должна быть освобождена от углерода диоксида пу­ тем кипячения.

При необходимости оптимальное значение рН раствора поддерживают при помощи буферных растворов, однако, применение их ограничено, т.к. мно­ гие из них реагируют с лекарственными веществами в растворе. Буферами и буферными растворами называются растворы, способные сохранять почти по­ стоянное значение рН при добавлении к ним кислоты или щелочи в незначи­ тельных количествах.

Влияние поверхностно-активных веществ на кинетику химических реакций. Изменение рН среды - не единственный способ защиты лекарствен­ ных веществ от гидролиза. В последнее время появились работы по изучению влияния поверхностно-активных веществ (ПАВ) на кинетику химических реак­ ций. Показано, что неионогенные и анионактивные ПАВ тормозят, а катионактивные ПАВ ускоряют процесс гидролиза целого ряда лекарственных веществ. Установлено, что в присутствии ПАВ уменьшение или увеличение скорости

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ

реакции обусловлено образованием мицеллоассоциатов молекул ПАВ. Мицел­ лы ПАВ имеют большие коллоидные размеры и обладают большей объемной емкостью. В пустоты мицелл под влиянием сил межмолекулярного притяжения могут проникать относительно небольшие молекулы лекарственного вещества. Молекулы с гидрофобными свойствами проникают в глубь мицеллы. Гидро­ фильная молекула занимает положение между отдельными молекулами мицел­ лы. Гидрофильная молекула лекарственного вещества присоединяется к внеш­ ней, наиболее гидрофильной части мицеллы. Образующиеся комплексные со­ единения обладают большей устойчивостью, чем лекарственные вещества. В связи с этим используют ПАВ для подавления гидролиза лекарственных ве­ ществ, например, анестетиков, антибиотиков и др. В каждом конкретном случае использование стабилизаторов требует тщательного изучения при введении их в состав инъекционного раствора.

За рубежом стабильные растворы теофиллина для инъекций получают путем добавления аминопропиленгликоля или диметиламинопропиленгликоля (0,75-1,5 г на 1 г теофиллина). Высокомолекулярные соединения (ВМС) также используют для стабилизации натриевых солей барбитуровой кислоты. Для стабилизации фенобарбитала натриевой соли, этаминал-натрия применяют полиэтиленгдиколь, растворы барбамила предлагают стабилизировать добавлени­ ем 5% твина-80.

Используются и другие пути, позволяющие поддерживать рН в растворе без заметных колебаний. Так как ампульное стекло вызывает изменение рН растворов, то с целью повышения химической стойкости ампул используют си­ ликоновые покрытия внутренней поверхности ампул или защищают стекло пластической массой. Однако, силиконизированные и пластмассовые ампулы до сих пор не нашли широкого применения у нас в стране.

Стабилизация растворов легкоокисляющихся веществ. Присутствие кислорода, который находится в растворенном состоянии и в газовом простран­ стве над раствором в ампуле, является одной из основных причин окисления лекарственных веществ в растворах.

Окислению подвергаются многие лекарственные вещества: производные ароматических аминов и фенотиазина, алкалоиды и азотистые соединения с фенольными оксигруппами и аминогруппами, ряд витаминов, а также другие соединения с подвижным атомом водорода. В процессе окисления образуются неактивные, а иногда и ядовитые продукты. Скорость окислительных процес­

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ

сов зависит от концентрации кислорода, температуры, рН среды, наличия ката­ лизаторов, агрегатного состояния, концентрации веществ в растворе, материала первичной упаковки и т.д.

Весьма важным фактором, влияющим на скорость окисления, как и на процессы гидролиза, является концентрация водородных ионов, которая может изменяться под влиянием различных марок ампульного стекла. Установлено, что нейтральность стекла, в основном, обуславливается содержанием борного ангидрида, процентное содержание которого в ампульном стекле марки НС-3 значительно меньше, чем в немецком, американском, чешском. А так как изме­ нения рН раствора в ампулах стекла НС-3, УСП-1 наименьшие по сравнению с другими марками стекла НС-1, НС-2, АБ-1, то для получения стабильных рас­ творов с легкоокисляющимися веществами целесообразно использовать ампу­ лы 1 класса.

20.7.3. Теории окислительно-восстановительных процессов Механизм окислительно-восстановительного процесса раскрыт в пере-

кисной теории А.Н.Баха и И.О.Энглера и теории разветвленных цепей Н.Н.Семенова. Согласно теории цепных реакций, окисление развивается путем взаимодействия молекул исходного вещества со свободными радикалами, ко­ торые обращаются под влиянием инициирующих факторов. Свободный ради­ кал начинает цепь окислительных превращений. Он реагирует с кислородом, образуя пероксидный радикал, который с другими молекулами легкоокисляю­ щихся веществ образует промежуточный продукт гидропероксид и новый сво­ бодный радикал:

hv, T°

пероксидныйрадикал

R-O-O' + RH — ^ R-O-O-H + R'

гидропероксид алкильный радикал

Гидропероксид распадается с образованием свободных радикалов, кото­ рые продолжают процесс окисления новых молекул лекарственного вещества. Процесс принимает характер цепных реакций.

В ходе окисления может наблюдаться разветвление цепной реакции, в ре­ зультате чего образуется сложная смесь продуктов окисления: