3 курс / Фармакология / Фармацевтическая_технология_Том_2_НФаУ

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ

лами: смешивается со спиртом, эфиром, не вызывает побочных явлений, обла­ дает постоянным химическим составом и меньшей вязкостью (так, вязкость оливкового масла при температуре 200С равна 8,03 сПа ■с, вязкость этилолеата при той же температуре составляет всего 0,62 сПа ■с), а также большей ста­ бильностью при тепловой стерилизации (1500 С в течение 1 часа) Благодаря меньшей по сравнению с растительными маслами вязкости, этилолеат быстрее адсорбируется тканями, является более удобным растворителем.

Этилолеат хорошо растворяет салициловую кислоту, анестезин, пеницил­ лин и ряд других антибиотиков, холестерин, витамины, стероидные гормоны, камфору и др. Установлено, что при внутримышечном введении препарата на этилолеате в отличие от растительных масел наблюдается его быстрое и полное рассасывание.

Однако наличие двойной связи в химическом строении этилолеата спо­ собствует его быстрому окислению. Для предотвращения этого процесса пред­ ложено добавлять к нему антиоксиданты (а-токоферол, бутилокситолуол и др.) и проводить стерилизацию в атмосфере инертного газа.

Как растворитель для инъекций этилолеат включен в Международную фармакопею, по которой разрешается использовать этилолеат вместо расти­ тельного масла. Этилолеат применяется также как сорастворитель в масляных растворах для увеличения растворимости и понижения их вязкости.

Диоксаны и диоксоланы представляют собой продукты взаимодействия глицерина с карбонильными соединениями в присутствии дегидратирующето агента. Наименее токсичный представитель этой группы 2,2-диметил-4- метанол-1,3-диоксолан. Это соединение известно под названием солькеталь, глицерол-диметилкеталь и др.

Солькеталь - бесцветная жидкость, стабильная при хранении, устойчивая к действию щелочей, смешивается с водой, спиртом и другими органическими растворителями. Соединение относительно безвредно, не раздражает оболочки и ткани. Солькеталъ используется при производстве парентеральных растворов некоторых антибиотиков.

Глицероформаль является продуктом конденсации глицерина с формаль­ дегидом и представляет собой смесь 25% З-окси-метил-1,3-диоксолана и 75% 5- оксидиоксолана. Глицероформалъ - бесцветное вещество с невысокой вязко­ стью, неограниченно смешивается с водой, малотоксичен.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ

Амиды. Растворители, относящиеся к группе амидов, в препаратах для инъекций применяются в концентрации от 5 до 50%, часто в сочетании с про­ пиленгликолем, этаноламином.

N, N-диметилацетамид представляет собой прозрачную нейтральную жидкость с температурой кипения 165,5°С и плотностью 0,493. Для приготов­ ления инъекционных растворов левомицетина, окситетрациклина, тетрацикли­ на используют 50% водный раствор диметилацетамида. Он обладает противо­ воспалительным действием.

N-ft-оксиэтиллактамид - карбоксамид молочной кислоты представляет собой бесцветную прозрачную сиропообразную жидкость, смешивающуюся с водой. Применяется в виде 50% водных растворов, обладает стабильностью, не раздражает ткани. Применяется в инъекционных растворах тетрациклина, при­ чем действие препарата пролонгируется на сутки.

Сульфоксиды и сульфоны. Высокую растворяющую способность име­ ют диметилсульфоксид и сульфолан. Они обладают незначительной токсично­ стью, смешиваются со многими растворителями. Предложены для приготовле­ ния многих парентеральных препаратов. Среди растворителей класса сульфок­ сидов и сульфонов наибольший интерес представляют диметилсульфоксид и сульфолан.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ

20.7. ПРИГОТОВЛЕНИЕ ПАРЕНТЕРАЛЬНЫХ РАСТВОРОВ

Приготовление раствора включает следующие операции: растворение веществ, изотонирование, стабилизация, введение консервантов, фильтрование. В зависимости от свойств лекарственных веществ некоторые из операций могут быть исключены, например, изотонирование, стабилизация, введение консер­ вантов.

Изготовление растворов для парентерального применения проводят в специальных производственных помещениях С или А/В классов чистоты с со­ блюдением всех правил асептики. Приготовление водных или невязких раство­ ров проводят массообъемным методом, с использованием герметически закры­ ваемых реакторов из инертных материалов, снабженных рубашкой и переме­ шивающим устройством. В тех случаях, когда плотность растворителя значи­ тельно отличается от плотности воды, используют весовой метод, при котором

илекарственное вещество и растворитель берут по массе. Растворение медлен­ ноили трудно растворяющихся лекарственных веществ ведут при нагревании

иперемешивании.

Растворение веществ предпочтительнее проводить в реакторах из нержа­ веющей стали с нижним расположением мешалки (турбинной), чтобы исклю­ чить возможность попадания в раствор смазочных материалов.

Современные реакторы, используемые для приготовления ПЛС, изготав­ ливают некоторые отечественные производители, но, в основном, зарубежные фирмы, которые хорошо зарекомендовали себя на рынке фармацевтического оборудования («BOSCH» Германия, «Alloy Produkts Group Waukes Wiskonsin» США, «Лаб&Фарма» Чехия, «KATES» Польща и др.). Такие реакторы пред­ ставляют собой вертикальные цилиндрические аппараты с рубашкой или без нее, эллиптической крышкой и днищем общей вместимостью от 100 до 1000 л, изготовленные из нержавеющей или специальной стали (рис. 20.18). Они снаб­ жены ультразвуковым датчиком уровня жидкости, датчиком измерения темпе­ ратуры раствора, барботером (иногда съемным) и позволяют насыщать раствор инертным газом.

Реакторы, как правило, оснащены автоматизированной системой управ­ ления, которая обеспечивает функции предварительной установки необходи-

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ

мых технологических параметров, суммирующего счета воды или раствора, об­

ратного счета и счета разности установленных значений.

ми ребрами таким образом, что пар (хладагент) заполняет ее по спирали, ре­ зультатом чего является равномерный нагрев (охлаждение) раствора при более экономном использовании теплоили хладоносителя.

3.Еще одним преимуществом таких реакторов является система очистки CIP-SIP («очистка на месте») в виде двух устройств для мойки аппарата (Спрейболл), которые позволяют проводить качественную подготовку аппарата к работе

иэкономно расходовать высокоочищенную воду. У некоторых - предусмотрена дополнительная полировка и осветление внутренней поверхности реактора.

4.Некоторые реакторы оснащены специальными подъемниками сыпучих веществ, облегчая загрузку, и могут работать как при избыточном, так и пони­ женном давлении.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ

20.7.1. Изотонирование растворов Среди ПЛС особую группу составляют изотонические, под которыми по­

нимают растворы с осмотическим давлением, равным осмотическому давлению жидкостей организма (плазмы крови, лимфы, спинномозговой жидкости и т.д.) Осмотическое давление растворов является следствием теплового движения молекул растворенного вещества, стремящегося занять возможно больший объ­ ем. Оно в организме поддерживаются на постоянном уровне действием саморе­ гуляторов. Осмотическое давление плазмы крови в норме держатся на уровне 725,2 кПа или 7,4 атм. Растворы с меньшим осмотическим давлением называ­ ются гипотоническими, с большим - гипертоническими.

При введении большого количества растворов в виде внутрисосудистых вливаний осмотическое давление жидкостей организма нарушается. Объясня­ ется это тем, что клеточные оболочки, обладая свойством полупроницаемости, пропускают воду и препятствуют проникновению многих растворенных в ней веществ. В связи с этим, если клетка снаружи окружена раствором с иным ос­ мотическим давлением, чем давление внутри клетки, то происходит движение воды в клетку или из клетки до выравнивания концентрации, т.е. наблюдается явление осмоса.

При введении в кровь гипертонического раствора (Р р-ра > Р внутри клетки) - вода выходит из клетки. Она обезвоживается и наступает явление плазмолиза, при котором эритроциты сморщиваются.

При введении гипотонического раствора (Р р-ра < Р внутри клетки) жид­ кость переходит во внутрь клетки до момента выравнивания концентрации. Клетка разбухает, клеточная оболочка при этом может лопнуть, а клетка погиб­ нуть. Это явление носит название лизис, а для эритроцитов - гемолиз.

Кроме того, внутримышечное и подкожное введение неизотонированных растворов вызывает боль, причем она тем сильнее, чем резче осмотическая раз­ ница. Поэтому при внутрисосудистом применении некоторых парентеральных растворов необходимо их изотонирование.

Изотонические концентрации лекарственных веществ в растворах можно рассчитать следующими методами:

-метод, основанный на законе Вант-Гоффа;

-криоскопический метод, основанный на законе Рауля;

-метод эквивалентов лекарственных веществ по натрию хлориду.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ

За рубежом пользуются также графическим методом расчета изотониче­ ских концентраций, позволяющим по разработанным номограммам быстро, но с некоторой приближенностью определить количество натрия хлорида, необхо­

димое для изотонирования раствора лекарственного вещества.

Метод, основанный на законе Вант-Гоффа. Известно, что 1 моль любо­ го недиссоциирующего вещества занимает в водном растворе при ОоС и давле­ нии 101,3 кПа (760 мм.рт.ст.) 22,4 л. То есть раствор, содержащий в объеме 22,4 л, 1 моль растворенного недиссоциирующего вещества при ОоС имеет осмоти­

ческое давление 98 кПа.

Для того чтобы в таком растворе осмотическое давление поднять до дав­ ления кровяной плазмы (7,4 атм.), необходимо вместо 1 моля недиссоциирую­ щего вещества растворить 7,4 моля или 1 моль этого вещества растворить в со­ ответственно меньшем количестве воды: 22,4/7,4=3,03 л. В полученный резуль­ тат необходимо внести поправку, т.к. он верен только для 0°С (или 273 К по школе абсолютной температуры), а температура тела составляет 37°С (или 310 К). Поэтому 1 моль вещества следует растворять не в 3,03 л, а в несколько

Количество молей вещества при этих условиях будет составлять в 1 л раствора 1 : 3,44=0,29. Иначе говоря, чтобы приготовить 1 л изотонического

раствора, необходимо взять 0,29 моля лекарственного вещества (неэлектролита)

где m - количество вещества, необходимое для приготовления 1л изото­ нического раствора, г;

0,29 - фактор изотонии вещества-неэлектролита; М - молекулярная масса данного лекарственного вещества.

Пользуясь этой формулой, можно рассчитать изотонические концентра­ ции растворов. Например:

-глюкозы С6Н12Об - 0,29 ■180=52,2 г/л или 5,22%;

-гексаметилентетрамин (CH2)6N4 - 0,29 ■140=40,6 г/л или 4,06% Фактор изотонии проще выводится из уравнения Клапейрона-

Менделеева:

где P - осмотическое давление кровяной плазмы, атм.;

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ

V- объем раствора, л;

n - число молей растворенного вещества;

R - газовая постоянная, выраженная для данного случая в атмосферо­ литрах, равная 0,082;

Т - абсолютная температура, К. Отсюда:

n=PV/RT = (7,4 • 1)/(0,082 • 310) = 0,29

Приведенные расчеты верны, если их проводят для неэлектролитов, т.е.

вещества, не распадающиеся при растворении на ионы.

Для электролитов нужно учитывать, что они диссоциируют в водных рас­ творах, и их осмотическое давление будет тем больше, чем выше степень диссо­ циации. Например, вещество в растворе диссоциирует на 100% NaCl = Na+ +Cl-. В данном случае число элементарных частиц, оказывающих давление, увеличи­ вается вдвое. Если раствор хлорида натрия содержит в 1 л 0,29 моля NaCl, то он имеет осмотическое давление не 7.4 атм., а в 2 раза больше. Следовательно, фак­ тор изотоничности 0,29 к электролитам не применим. Он должен быть уменьшен от степени диссоциации. Для этого в уравнение Клапейрона-Мендеелеева вво­ дится коэффициент изотоничности (i), показывающий во сколько раз увеличива­ ется число частиц вследствие диссоциации. Таким образом, уравнение это при­

при диссоциации.

Для различных групп электролитов коэффициент i может быть подсчитан следующим образом.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ

1.Для бинарных электролитов с однозарядными ионами типа К+А- (а=0,86, n=2):

i= 1 + 0,86 (2 -1) = 1,86

2.Для бинарных электролитов с двузарядными ионами типа К2+А2- (а=0,50; n=2):

Иногда изотоничность растворов достигается с помощью введения дру­

гих фармакологически индифферентных веществ. Это бывает в тех случаях, ко­ гда основное вещество не обеспечивает изотоничности раствора, тогда прибе­ гают к помощи натрия хлорида, натрия сульфата или натрия нитрата и рассчи­ тывают по формуле:

где М2- молекулярная масса дополнительного вещества;

i2 - изотонический коэффициент дополнительного вещества; m1- количество основного вещества, г;

i1- изотонический коэффициент основного вещества;

Mi - молекулярная масса основного вещества.

При составе парентерального раствора из трех и более компонентов, пер­ воначально рассчитывают какой объем могут изотонировать указанные количе­ ства всех веществ. Затем определяют по разности, количество дополнительного вещества, чтобы приготовленный раствор был изотоничным. Осмотическое давление многокомпонентного раствора по закону Дальтона складывается из

парциальных осмотических давлений отдельных компонентов.

Изотонические концентрации могут быть рассчитаны и по криоскопи­ ческому методу, основанному на законе Рауля. Закон Рауля определяет зави­ симость температуры замерзания раствора от концентрации электролитов в нем. Понижение точки замерзания прямо пропорционально количеству вещест­

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ

где A t - депрессия (понижение температуры замерзания) раствора, оС;

К- криоскопическая константа растворителя;

С- концентрация вещества, моль/л.

Изотонические растворы веществ замерзают при одной и той же темпера­ туре, т.е. имеют одинаковую температуру депрессии. Температура депрессии сыворотки крови - 0,52оС и, если приготовленный раствор будет иметь депрес­ сию 0,52°, то он будет изотоничен сыворотке крови. Для расчета необходимо знать константы депрессии, предположим 1% растворов лекарственных ве­

ществ. Искомую концентрацию изотонического раствора находят по формуле:

где m1- количество вещества, необходимое для изотонирования, г;

V - объем, в мл;

A t1- депрессия 1% раствора лекарственного вещества.

При расчете многокомпонентных систем пользуются следующими фор­

Наиболее простым и удобным является метод расчета по изотониче­ ским эквивалентам натрия хлорида.

Изотоническим эквивалентом вещества по хлориду натрия называется количество хлорида натрия, создающее в одинаковых условиях осмотическое давление, равное осмотическому давлению 1 г данного лекарственного вещест­

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ

ва. Например, 1 г безводной глюкозы по осмотическому эффекту эквивалентен 0,178 г хлорида натрия. Это означает, что 1 г безводной глюкозы и 0,178 г хло­ рида натрия изотонируют одинаковые объемы водных растворов. Или, если эк­ вивалент бромида натрия по хлориду натрия равен 0,62, то это означает, что 1 г бромида натрия и 0,62 г хлорида натрия в одинаковых объемах растворов соз­ дают одинаковые осмотические давления. Зная эквивалент лекарственного ве­ щества по натрия хлориду, можно определить его изотоническую концентра­ цию в растворах. В специальных таблицах приводятся изотонические эквива­ ленты по хлориду натрия для лекарственных веществ. В случае, когда эквива­ лент лекарственного вещества неизвестен, необходимо пользоваться другими метода расчета.

Осмоляльность и осмолярность парентеральных растворов Для избежания таких опасных осложнений парентерального введения ле­

карственных средств как гипо- и гиперосмолярные состояния, нарушение свер­ тываемости крови, образование тромбов и т.д., в последние годы в парентераль­ ных растворах стали определять показатели осмоляльности и осмолярности.

Согласно определению Европейской фармакопеи, осмоляльность (£m) - это показатель, позволяющий оценить суммарный вклад различных растворен­ ных веществ в осмотическое давление раствора. Осмоляльность выражают в осмолях на килограмм растворителя - осмоль/кг (на практике обычно использу­ ется миллиосмоль на килограмм - мосмоль/кг). Осмоль - это соотношение мо­ лекулярной массы вещества, деленное на число единиц или ионов, образую­ щихся при его растворении. Расчет осмоляльности водного раствора проводят по формуле:

где v - суммарное число ионов, образующиеся из одной молекулы раство­ ренного вещества в результате диссоциации. Если растворенное вещество не диссоциирует на ионы, то v = 1;

m - моляльность раствора, т.е. число молей растворенного вещества на кг растворителя;

Ф - моляльный осмотический коэффициент, учитывающий взаимодей­ ствие между ионами противоположного знака в растворе и зависит от т.