3 курс / Фармакология / Фармацевтическая_технология_Том_2_НФаУ

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ

Процесс подготовки флаконов и бутылок состоит из замачивания, мойки наружной и внутренней поверхности и стерилизации. Во время замачивания моющий раствор поверхностно-активных веществ подвергает деструкции час­ тицы загрязнений, что ведет к их отслаиванию с поверхности стекла и удале­ нию. Первым этапом мойки, как правило, является предварительная мойка внутренней поверхности флаконов, при которой происходит механическая очи­ стка загрязнений.

Мойка наружной и внутренней поверхности флаконов и бутылок осуще­ ствляется с применением струйного (шприцевого), ультразвукового или кон­ тактно-ультразвукового методов или их комбинацией. Более эффективным яв­ ляется контактно-ультразвуковой способ очистки за счет непосредственного контакта стенок бутылок с источником колебаний. При этом ультразвуковые колебания возбуждаются в самом очищаемом изделии, которое становится из­ лучателем, и очистка загрязнений осуществляется как за счет специфических эффектов, возникающих в жидкости, так и за счет механических колебаний са­ мой бутылки. На некоторых заводах используют установки 574Р-К с парокон­ денсационным способом мойки бутылок.

В промышленных условиях мойка флаконов и бутылок осуществляется на типовом оборудовании отечественного и импортного производства. Так, ав­ томатическая линия АЛВ (производства Мариупольского ЗТО) использует шприцевой метод мойки и осуществляет ершевание внутренней поверхности (аппарат АЛВ-1), ополаскивание поверхностей водой горячей (карусельная мо­ ечная машина АЛВ-II), четырехпозиционная мойка с ополаскиванием флаконов фильтрованной водой очищенной (цепная моющая машина АЛВ-Ш). Подобный метод мойки используется в аппаратах марки МРП и БМ отечественного про­ изводства, а также импортируемых типа LAS (Дания), «Гилови 25-05» (Герма­ ния) и др. Ультразвуковой метод мойки используется как в оборудовании отече­ ственного производства (тип МПД), так и зарубежного (фирм «Fortune International» Индия; «Гист-Брокадес-Продактс» Голландия, «Рота», «Groninger» Германия, «Luxun International Group» Китай и др.). На рисунке 20.13. изображена схема работы узла шприцевой мойки машины RRN фирмы «Robert BOSCH GmbH».

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ

альных целей (например, для многоразового прокола), но не отвечающие тре­ бованиям типа I по химическому составу.

Резиновые пробки фиксируются на стеклянном контейнере с помощью алюминиевых колпачков или навинчивающихся алюминиевых крышек с кон­ тролем вскрытия. Некоторые фирмы выпускают колпачки «Flip-Off» (состоя­ щие из металлической основы с пластмассовой крышкой, защищающей участок введения иглы) и комбинированные колпачки «Combi Seals» (алюминий+пластик+эластомер).

Мойка пробок и колпачков включает в себя несколько чередующихся операций обработки и ополаскиваний. Нормативная документация регламенти­ рует следующую последовательность обработки: отмывка пробок от резиновой крошки, мойка в растворе моющего средства, кипячение в растворе натрия гид­ роксида, соды кальцинированной или тринатрийфосфата, кипячение их в рас­ творе соляной кислоты. После каждой операции проводят ополаскивание про­ бок проточной водопроводной водой, а затем очищенной. Последнее ополаски­ вание проводят водой для инъекций, профильтрованной через фильтр с порами размером не более 5,0 мкм. Перед стерилизацией пробки силиконируют.

Стерилизацию пробок и колпачков проводят насыщенным паром в стери­ лизаторах с последующей сушкой стерильным воздухом.

Для подготовки укупорочных средств используют промышленные маши­ ны с вращающимся барабаном и котлы для кипячения типа РМ-XVIII , РМ-XIX (ЗТО г. Мариуполь), паровые стерилизаторы отечественного и зарубежного производства, но предпочтительнее использование автоматических линий и по­ лифункциональных аппаратов, совмещающих все операции мойки и стерилиза­ ции, например, производства фирмы «Фарма-Клин» (Швейцария), «BOSCH» (Германия), «Truking Science & Technology Co., Ltd» (Китай) и др.

Стерильные флаконы, пробки и колпачки выгружают в стерильные емко­ сти с герметичными крышками и хранят в чистой зоне с окружающей средой, по меньшей мере, класса D не более 24 часов.

20.4.5. Использование полимерных материалов для упаковки ПЛС Выбор вида и материала первичной упаковки определяется главным об­

разом свойствами лекарственных веществ и конструктивными особенностями самой упаковки с учетом ее экономичности. При этом одним из главных крите­ риев оценки экономичности является материал упаковки, который должен не

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ

только выдерживать механические и другие нагрузки при ее заполнении, но и не изменять при этом своих свойств - цвета, формы, индифферентности, сте­ рильности и т.д. Способ упаковки должен быть в максимальной степени высо­ копроизводительным и механизированным, чтобы частично или полностью ис­ ключить риск загрязнения микроорганизмами, частицами или продуктами ми­ грации из упаковки.

Существующие недостатки стеклянных сосудов связаны с явлением вы­ щелачивания и растворения стекла, влиянием на стабильность и качество инъ­ екционных и инфузионных растворов; сложностью транспортировки и хране­ ния в связи с хрупкостью тароупаковочного материала; относительно большой его тоннажностью и др. Приведенные недостатки свидетельствуют о необхо­ димости поиска и использования для упаковки ПЛС более прогрессивных ма­ териалов.

Последние десятилетия характеризовались повышенным интересом уче­ ных к созданию различного рода пластмассовых упаковок для хранения сте­ рильных лекарственных форм. Интерес к пластмассам и вообще к полимерным материалам объясняется тем, что они обладают таким сочетанием ценных свойств, какого не имеет ни один из других материалов. Так, по сравнению со стеклом, высокополимерные материалы обнаруживают меньшую хрупкость или вовсе лишены ее при удовлетворительной механической прочности, жесткости и поверхностной твердости. Многие пластмассы инертны, нейтральны и в то же время обладают устойчивостью к действию щелочей, кислот, многих окислите­ лей и восстановителей. Они достаточно легко перерабатываются в изделия сложной конфигурации, а эластичность некоторых полимеров позволяет созда­ вать из них принципиально новые конструкции первичной тары и упаковки (рис. 20.14). Эти обстоятельства послужили толчком к дальнейшему широкому изуче­ нию возможностей применения пластмасс в фармацевтическом производстве.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ

ные упаковки и герметизируются в одном автоматическом комплексе оборудо­

вания, снижая риск любого вида загрязнения.

Всвязи с все более широким внедрением полимерных упаковок в произ­ водство ПЛС разработаны и принципиально новые технологии их получения. В последнее время большой интерес представляет принцип «bottle pack» или технология BFS (Blow-Fill-Seal) «выдувание - наполнение - герметизация». Это рациональный способ упаковки растворов парентерального назначения, при котором в течение одного непрерывного технологического цикла происхо­ дит формование первичных упаковок из стерильного (или нестерильного) тер­ мопластического гранулята, автоматическое наполнение стерильным раство­ ром, герметизация и нанесение необходимой маркировки, делений, кодовых обозначений на емкости методом горячего теснения.

Мировыми производителями ПЛС в полимерных флаконах, бутылках, мягких пакетах, пластиковых ампулах, шприцах и шприц-ампулах по техноло­ гии Form-Fill-Seal являются известные зарубежные фирмы: «Rommelag ag» (Швейцария), компании «Brevetti Angela S.r.l» (Италия), «PLUMAT» (Герма­ ния), «Luxun International Group» (Китай) и др.

Внастоящее время в Украине выпускают парентеральные лекарственные средства в полимерных пакетах-контейнерах (Луганская фармацевтическая фабрика), полиэтиленовых флаконах и ампулах (фирма «НИКО», г. Макеевка),

водноразовых шприц-ампулах (компания «Стиролбиофарм», г. Горловка).

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ

20.5. ТРЕБОВАНИЯ К ИСХОДНЫМ ВЕЩЕСТВАМ

Все исходные и вспомогательные вещества должны быть разрешенными к медицинскому применению и удовлетворять требованиям нормативной доку­ ментации (фармакопейным статьям, АНД, техническим условиям, государст­ венным и отраслевым стандартам и др.).

Для некоторых веществ, используемых для приготовления растворов па­ рентерального назначения, нормативная документация предъявляет повышен­ ные требования к чистоте - сорт «для инъекций». К ним относятся: магния сульфат, кальция хлорид, кофеин-бензоат натрия, эуфиллин, гексаметилентет­ рамин, натрия цитрат и натрия гидроцитрат, натрия гидрокарбонат и др. Для субстанций глюкозы и желатина предъявляется высокие требования микробио­ логической чистоты, т.к. они являются хорошей питательной средой для мик­ роорганизмов. Если лекарственные вещества не отвечают требованиям сорта «для инъекций», их подвергают специальной очистке от недопустимых хими­ ческих и других примесей.

В случае отсутствия сорта «для инъекций» магния сульфата, не содер­ жащего соединений марганца и железа, очистку от этих примесей проводят окисью магния при нагревании и отстаивании с последующей адсорбцией их на активированном угле.

Раствор кальция хлорида, используемый для приготовления инъекцион­ ного раствора, не должен содержать ионов железа и кальция сульфата. Освобо­ ждение от ионов железа проводится осаждением гидроокисью кальция и в виде гидроокиси железа адсорбируется на угле активированном. Кальция сульфат выпадает в осадок при нагревании раствора и длительном отстаивании. Затем раствор фильтруется и подвергается стабилизации 1 М раствором хлористово­ дородной кислоты до значения рН 6,5-7,0.

Раствор кальция глюконата перед ампулированием кипятят с обратным холодильником в течение 3 часов. Длительным кипячением препарат освобож­ дают от примеси кальция оксалата, который иначе может выпасть в осадок во время стерилизации.

Для получения стабильных растворов эуфиллина пользуются сортом «для инъекций» с повышенным содержанием этилендиамина (18-22% вместо 14-18%).

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ

Сорт «для инъекций» гексаметилентетрамина не должен содержать аминов, солей аммония и параформа. Если нет данного сорта, то гексаметилен­ тетрамин также подвергается специальной очистке.

Процесс разложения глюкозы в растворах ускоряют следы тяжелых ме­ таллов (железа и меди). С целью очистки раствора от тяжелых металлов и ок­ рашенных продуктов разложения глюкозы, ее предварительно обрабатывают активированным углем и стабилизируют хлористоводородной кислотой до рН 3,0-4,0.

Раствор желатина медицинского 10% для инъекций очищают от меха­ нических примесей, добавляя на 1 л раствора, взбитые белки трех яиц и 3% свежеобработанного угля активированного. Раствор нагреванию до 105°С и выдерживают 15 минут, при этом свернувшийся белок захватывает механиче­ ские загрязнения.

20.5.1.Подготовка угля активированного

Впроизводстве инъекционных или инфузионных растворов используется активированный уголь (чаще марки А), предварительно подготовленный.

Активный уголь получают из древесины некоторых хвойных и листвен­ ных пород деревьев, путем обжига и активации угля. Процесс получения угля проходит два этапа:

1.Исходный материал нагревают при температуре до 500°С без доступа воздуха, при этом происходит обугливание и возгонка летучих веществ.

2.Полученный уголь - сырец прокаливается в токе водяного пара или уг­ лекислого газа при температуре 850-960°С, при этом выгорают остатки смоли­ стых веществ и освобождается внутренняя поверхность угля. Получается уголь,

укоторого все внутреннее строение представляет собой огромное количество трещин, пустых пор, канальцев и ходов. Такой уголь называют активным или активированным.

Взависимости от назначения активный древесный порошкообразный уголь изготавливают четырех марок: ОУ-А, ОУ-Б, ОУ-В, ОУ-Г.

Обработка угля для очистки парентеральных растворов производится следующим образом. В фарфоровую емкость вместимостью 100 л загружают 40 л нагретой до 90°С очищенной воды, к ней постепенно добавляют 1,2 кг хими­ чески чистой соляной кислоты и 9 кг активированного угля. Массу перемеши­

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ

вают в течение 30 минут, затем переносят в нутч-фильтр, где тщательно отжи­ мают от воды. Отжатый уголь промывают на нутч-фильтре 9-10 раз горячей очищенной водой, затем промывают 3-4 раза очищенной водой с температурой 20±5°C. После каждой промывки уголь на фильтре тщательно отжимают. Про­ мытый уголь проверяют на присутствие солей тяжелых металлов, хлоридов, сульфатов, солей кальция.

Обработанный уголь должен соответствовать следующим требованиям:

-рН водной вытяжки должен быть в пределах 4,5-5,0;

-хлориды, сульфаты, соли кальция и тяжелых металлов должны отсут­ ствовать;

-содержание солей железа не более 0,003%.

Промытый уголь разрешается хранить в деревянной таре в течение одних суток. При более продолжительном хранении производится дополнительная промывка угля горячей водой с температурой 80-90°С.

20.6. РАСТВОРИТЕЛИ ДЛЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

В качестве растворителей лекарственных веществ при получении парен­ теральных средств применяются вода для инъекций, изотонические растворы некоторых лекарственных веществ и неводные растворители природного, син­ тетического и полусинтетического происхождения, отвечающие требованиям нормативной документации.

К растворителям предъявляются жесткие требования: высокая раство­ ряющая способность, необходимая химическая чистота, фармакологическая индифферентность, химическая совместимость с лекарственными веществами, т.е. отсутствие химического взаимодействия, устойчивость при хранении, дос­ тупность и дешевизна.

Вода является наиболее распространенным растворителем для паренте­ ральных препаратов. Она представляет собой самый удобный с физиологиче­ ской точки зрения растворитель, поскольку является в количественном отно­ шении главной составной частью всех секретов организма и одновременно ос­ новным агентом, транспортирующим питательные вещества и продукты обмена веществ в организме.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ

Известно, что ряд препаратов из-за плохой растворимости в воде либо не могут применяться в медицинской практике, либо в значительной степени те­ ряют свой терапевтический эффект. К ним можно отнести стероидные соедине­ ния, антисептики, фуранохромоны, алкалоиды, гликозиды и др. С этой целью применяют неводные растворители: спирты, эфиры, масла и др. Неводные рас­ творители, наряду с другими требованиями должны быть малотоксичными, прозрачными, иметь незначительную вязкость.

20.6.1. Получение воды для инъекций в промышленных условиях Согласно нормативным требованиям вода для инъекций (Aqua pro

ingectionibus) должна удовлетворять всем требованиям, предъявляемым к воде очищенной, а также должна быть стерильной и апирогенной. Вода для инъек­ ций должна быть свободной от механических видимых включений, которые определяют в соответствие с руководящими документами.

Срок использования воды для инъекций регламентируется 24 часами с мо­ мента получения, при условии ее хранения в асептических условиях. При более длительном хранении вода может поглощать из воздуха углерода диоксид и ки­ слород и в дальнейшем взаимодействовать с лекарственными веществами, мате­ риалом используемой упаковки, вызывая миграцию ионов металлов, или являть­ ся средой для развития микроорганизмов. Поэтому наиболее предпочтительным является использование свежеприготовленной воды. Более надежное хранение гарантируется специальными системами («петли циркуляции»), выполненными из инертного материала, в которых вода находится при высокой температуре (80-95 0С) и в постоянном движении (1-3 м/с).

Вфармакопеях некоторых стран воду для инъекций подразделяют на:

-воду для инъекций «in bulk» - используемую как растворитель при производстве ПЛС;

-воду для инъекций стерильную - расфасованную в подходящие герме­ тичные контейнеры и стерилизованную тепловой обработкой, которую исполь­ зуют для растворения или разведения субстанций, концентратов или лекарст­ венных средств парентерального применения перед введением.

Для производства иммунобиологических, бактерийных и некоторых инъ­ екционных препаратов не всегда пригодная вода для инъекций, полученная дистилляцией. Поэтому часто возникает необходимость в доочистке воды и по­ лучении высокоочищенной воды для инъекций (Aqua valde purificata), т.е. особо