3 курс / Фармакология / Фармацевтическая_технология_Том_2_НФаУ

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ

ампулы, и облегчает в дальнейшем процесс их внутренней мойки. Дальнейшее развитие ампульного производства идет по пути создания специального обору­ дования - автоматических поточных линий ампулирования, в условиях которых вскрытие ампул целесообразно производить непосредственно в линии, так как при этом возможно сохранить практически стерильную среду внутри ампулы, полученную благодаря нагреву стекла до высокой температуры в процессе формования.

Если в технологическом процессе используют открытые ампулы других типов, то операция вскрытия их отсутствует.

20.4.2. Способы мойки ампул Для групповой мойки ампулы помещают в кассеты с помощью специаль­

ных автоматов. Для набора мелкоемких ампул (1; 2; 3 и 5 мл) часто используют, например, машину Резепина модель Ц564М, выпускаемую серийно Мариуполь­ ским заводом технологического оборудования (ЗТО). Автомат набирает ампулы в перфорированные кассеты, изготовленные из нержавеющей стали. В верхней части автомата расположен подвижный бункер, в который загружаются ампулы. При перемещении бункера ампулы сначала укладываются в ячейки поворотной рамки, которая, поворачиваясь в вертикальное положение, направляет их в от­ верстия кассеты, расположенные в шахматном порядке. Число открытых желоб­ ков поворотной рамки при каждом рабочем цикле регулируется шторками.

После укладки очередного ряда стол с кассетой перемещается на один шаг и цикл повторяется. При укладке последнего ряда кассеты машина оста­ навливается конечным выключателем и стол возвращается в исходное положе­ ние. Кассеты, наполненные ампулами, снимают вручную и передают на сле­ дующие операции согласно технологическому процессу: мойку, сушку или сте­ рилизацию первичной упаковки. В отечественной фармацевтической промыш­ ленности используют и другие автоматы для укладки ампул в кассеты.

Мойка ампул является одной из самых ответственных стадий ампульного производства. Она складывается из наружной и внутренней мойки.

Для наружной мойки ампул применяется полуавтомат типа АП-2М2 Мариупольского ЗТО. Полуавтомат представляет собой аппарат с крышкой, в который на свободно вращающуюся подставку устанавливается кассета с ампу­ лами. Над кассетой расположено душирующее устройство, с помощью которо­ го на ампулы подается фильтрованная горячая вода. Под воздействием струй

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ

воды кассета приходит во вращение, чем достигается равномерная обмывка ам­ пул. Производительность автомата по обработке ампул вместимостью 1-2 мл достигает 30 тыс. ампул в час.

Внутренняя мойка ампул может осуществляться следующими способа­ ми: вакуумным, ультразвуковым и виброулътразвуковым, термическим и шприцевым.

Наиболее распространен в отечественной технологии вакуумный способ мойки. Суть этого способа заключается в том, что кассету с ампулами помеща­ ют в герметично закрываемый аппарат так, чтобы капилляры после наполнения аппарата водой были погружены в воду, затем в нем создают и резко сбрасы­ вают вакуум. При создании вакуума воздух, находящийся в ампулах, отсасыва­ ется и пузырьками проходит через водный слой. В момент сброса вакуума вода с силой устремляется внутрь ампул, омывая ее внутреннюю поверхность, затем при повторном создании вакуума вода с взвешенными в ней механическими примесями, ранее находившимися на стенках ампул, отсасывается и сливается из аппарата. Цикл повторяется многократно.

Простой вакуумный способ мойки, сущность которого была описана вы­ ше, мало эффективен, т.к. не может обеспечить требуемой чистоты ампул. Для отделения частиц механических включений от стенок ампулы воздействие толь­ ко одного, даже весьма сильного турбулентного потока воды, недостаточно. Наиболее ответственным моментом в процессе мойки является скорость удале­ ния воды из ампул с взвешенными в ней частицами. Естественно, чем выше эта скорость, тем эффективнее мойка. По мере отсоса воздуха внутри ампулы созда­ ется разрежение, процесс эвакуации воды замедляется, и в конце процесса при уравнивании давления скорость удаления воды практически близка к нулю. Сле­ довательно, самая важная часть процесса протекает неинтенсивно.

Определенное влияние на вынос частиц, взвешенных в моющей среде, оказывает форма ампул. Как показал производственный опыт, эвакуация частиц из ампул с пережимом капилляра протекает хуже, чем из ампул с плавным пе­ реходом пульки в капилляр. В этом случае брак по механическим примесям увеличивается на 10-15%, что объясняется завихрением потока воды в пережи­ ме, при отсосе ее из ампулы, и, как следствие, удержанием частиц в ампуле.

В связи с этим, процесс вакуумной мойки был значительно усовершенст­ вован - введено ступенчатое вакуумирование, позволившее добиться более полного удаления воды из ампул, интенсифицирован процесс за счет более рез­

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ

кого сброса вакуума, автоматизированы операции управления аппаратом. Раз­ новидностями вакуумных способов мойки являются: турбовакуумный, вихре­ вой и пароконденсационный.

Турбовакуумный способ характеризуется более эффективной мойкой за счет мгновенного погашения разрежения и ступенчатого вакуумирования. Про­ цесс проводится в турбовакуумном аппарате с автоматическим управлением по заданным параметрам.

Внутрь аппарата помещаются кассеты с ампулами капиллярами вниз, за­ крывается крышка и создается разрежение. Рабочая емкость аппарата заполня­ ется горячей деминерализованной водой так, чтобы капилляры были погруже­ ны в нее. Разрежение повышается примерно в 2 раза и внутри ампулы также создается вакуум. Затем быстро открывается воздушный электромагнитный клапан большого диаметра и в аппарат мгновенно поступает профильтрован­ ный стерильный воздух. Это создает резкий перепад давлений, и вода устрем­ ляется внутрь ампул в виде турбулентного фонтанирующего потока, отделяя от поверхности загрязнения и переводя их во взвешенное состояние. Далее воз­ душный клапан закрывается, аппарат соединяется с вакуумной линией, разре­ жение вновь повышается и вода, содержащая взвешенные частицы, с большой скоростью удаляется из ампул и из рабочей емкости аппарата. Высокая ско­ рость удаления воды препятствует задержке механических частиц на стенках ампул. Затем вакуум вновь приводится к первоначальному состоянию, в рабо­ чую емкость подается чистая вода, и цикл мойки повторяется от 4 до 8 раз (в зависимости от степени загрязнения ампул). Брак при этом способе высок и со­ ставляет 10-20%.

Для повышения эффективности турбовакуумной мойки ампул был разра­ ботан вихревой способ. В отличие от турбовакуумной мойки перепад давлений здесь после очередного гидроудара ступенчато возрастает за счет увеличения разряжения в аппарате. Вакуум гасится фильтрованным воздухом через 0,2-0,3 с.

В отечественной промышленности нашел применение пароконденсаци­ онный способ мойки ампул. Суть этого способа заключается в том, что кассе­ ту с ампулами помещают в герметический аппарат, затем из аппарата и ампул паром выдавливают атмосферный воздух и аппарат наполняют горячей водой (температура 80-90°С). Далее пар, находящийся в ампулах, конденсируют, в ре­ зультате чего последние почти целиком заполняются турбулентным потоком

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ

воды. Под воздействием возникающего вакуума, вода в ампулах вскипает и мгновенно выбрасывается их них. Цикл повторяют несколько раз, меняя воду.

Особенностью процесса пароконденсационной мойки ампул является вскипание моющей жидкости в ампуле в момент подачи холодной воды при пониженной температуре кипения за счет создавшегося разрежения и после­ дующее интенсивное вытеснение моющей жидкости образовавшимся внутри ампулы паром. При разрежении 20-30 кПа вода вскипает в диапазоне темпера­ тур 90-95 °С. Поэтому особенно важно обеспечить строгий контроль темпера­ турного режима подаваемой в аппарат воды. Заполнение ампул с использова­ нием эффекта гидравлического удара моющей жидкости о стенки и мгновенное вскипание всего объема жидкости обеспечивают интенсивную обработку сте­ нок ампул с отслоением частиц от них, а бурное вытеснение жидкости - вывод в ней механических частиц.

Благодаря применению горячей воды, пара и высокоскоростной циркуля­ ции жидкости, этот способ значительно повышает качество очистки, а прово­ димая обработка ампул паром в известной степени стерилизует пустые ампулы. После данного способа мойки горячие ампулы, из которых полностью удалена вода, не нуждаются в сушке перед их наполнением. Данный способ не требует использования в производстве вакуумных насосов, являющихся весьма водо­ энергоемким оборудованием.

Пароконденсационный способ мойки применяется в работе полуавтомата АП-30 и автоматических линий АП25М, АП2М2 и АП3М2. Схема аппарата для пароконденсационной мойки ампул АП25М приведена на рис. 20.9.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ

ществ в момент вакуумного заполнения ими ампул. Вибраторы применяют с частотой 50-100 Гц и амплитудой до 1 см.

С целью интенсификации процесса очистки ампул широкое применение в различных аппаратах и устройствах нашел ультразвуковой способ обработки. Прохождение ультразвука в жидкости сопровождается чередующимися сжа­ тиями, разрежениями и большими переменными ускорениями. В жидкости об­ разуются разрывы, называемые кавитационными полостями, которые в момент сжатия захлопываются. В это время давление в пузырьках может достигать не­ скольких тысяч атмосфер. Кавитационные полости образуются за счет присут­ ствия в жидкости мельчайших пузырьков газа и пара или твердых частиц. Пульсирующие кавитационные пузырьки отслаивают частицы загрязнений со стенок стеклянных контейнеров. Оптимальными параметрами данного процес­ са является частота ультразвука - 18-22 кГц и температура моющей воды 30-60 °С. В качестве источника ультразвука применяют магнитострикционные гене­ раторы, которые обычно крепятся на крышке или дне моечного аппарата.

Преимуществом данного способа перед другими, кроме высокой эффек­ тивности удаления прочно удерживаемых загрязнений (главным образом, частиц стекла), является возможность отбраковки ампул с микротрещинами, которые под действием ультразвука разрушаются. Положительным является также бакте­ рицидное действие ультразвуковых колебаний и непродолжительность процесса.

Мойка ампул ультразвуковым способом происходит следующим образом. Ампулы в кассетах заполняют горячей обессоленной водой вакуумным путем в аппарате вакуум-моечного полуавтомата, расположив их капилляры над магнитострикционными преобразователями. Расстояние капилляров, погруженных в воду от излучателей - 10 мм. Затем подачей фильтрованного воздуха гасится вакуум, и вода в виде турбулентного потока моет ампулы и заполняет их. В это время на 30 с автоматически включается генератор ультразвука и при озвучи­ вании происходит быстрое и полное удаление воды с загрязнениями из ампулы. В зависимости от загрязненности циклы повторяются несколько раз.

Несмотря на эффективность ультразвукового способа мойки (брак со­ ставляет 5-10%), проблема эвакуации жидкости и выноса из полости ампулы взвешенных в ней частиц остается по-прежнему актуальной.

По состоянию развития техники на сегодня наиболее приемлемым техни­ ческим решением высококачественной очистки ампул является сочетание ульт­

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ

между двумя отделениями так, чтобы загрузка вымытых ампул проводилась в моечном отделении, а выгрузка высушенных или простерилизованных - в от­ делении наполнения ампул раствором (в помещении более высокого класса чистоты).

Этот метод сушки и стерилизации имеет ряд недостатков. Во-первых, в воздухе стерилизатора может содержаться большое количество частиц, в виде пыли и окалины, выделяемых нагревательными элементами. Во-вторых, темпе­ ратура в разных зонах камеры не одинаковая. В-третьих, в стерилизатор при каждой загрузке попадает нестерильный воздух.

Для сушки и стерилизации на крупных фармацевтических предприятиях используют сушильно-стерилизационные туннельные сушилки, в которых кас­ сеты с ампулами перемещаются по транспортеру при нагревании инфракрас­ ными лучами в сушильной части до 170°С, а в стерилизующей - до 300°С.

Более эффективно для стерилизации ампул применять новые виды стери­ лизаторов с ламинарным потоком нагретого стерильного воздуха. В них с по­ мощью вентилятора воздух с небольшим избыточным давлением подается в ка­ лорифер, нагревается до температуры стерилизации 180-300°С, фильтруются и через распределительное устройство поступает в стерилизационную камеру в виде ламинарного потока по всему ее сечению, что создает равномерное темпе­ ратурное поле по всему сечению камеры. Фильтрование через стерилизующие фильтры и небольшой подпор воздуха гарантирует отсутствие механических загрязнение и микрофлоры в зоне стерилизации.

20.4.4.Подготовка флаконов и укупорочных средств

Впроизводстве многих ПЛС в качестве первичной упаковки используют стеклянные и полимерные контейнеры (флаконы, бутылки, прозрачные гибкие пакеты-контейнеры). Ассортимент стеклянной и полимерной тары, а также укупорочных средств для препаратов парентерального назначения описан в главе «Технология упаковки лекарственных средств».

Стеклянные флаконы и бутылки изготавливают, как правило, из стекла марки НС-2, обладающей меньшей гидролитической устойчивостью, чем ам­ пульное, поэтому процесс качественной подготовки стеклянных контейнеров и укупорочных средств имеет важное значение в производстве инфузионных препаратов.