3 курс / Фармакология / Фармацевтическая_технология_Том_2_НФаУ

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ

Наряду с буквенным обозначением указывается вместимость ампул, мар­ ка стекла и номер нормативно-технической документации (стандарта). По каче­ ству и размерам ампулы должны соответствовать требованиям ТУ У 480945­ 005-96 или ОСТ 64-2-485-85.

Фармацевтические предприятия могут пользоваться готовыми ампулами, изготовленными стекольными заводами, или выделывать их сами на стекло­ дувных участках, работающих на предприятии.

20.3.2. Получение и требования к стеклу для стерильной продукции Стекло представляет собой твердый раствор, полученный в результате охлаждения расплавленной смеси силикатов, оксидов металлов и некоторых солей. В состав стекла входят различные оксиды: SiO2, Na2О, СаО, MgO, В2О3, А12Оз и др. Среди видов неорганических стекол (боросиликатные, боратные и др.) большая роль принадлежит стеклам, сплавленным на основе кремнезема - силикатным стеклам. Вводя в его состав определенные оксиды, получают стек­ ла с заранее заданными физико-химическими свойствами. Наиболее простой состав имеет стекло, полученное расплавлением кварцевого песка (состоящего из 95-98% кремния диоксида) до образования стекловидной массы, из которой изготовляют так называемую кварцевую посуду, обладающую высокой терми­

ческой и химической стойкостью.

Однако изготовить и запаять ампулу из кварцевого стекла практически невозможно, ввиду его высокой температуры плавления (1550-1800°С). Поэто­ му для понижения температуры плавления в состав стекла добавляют оксиды металлов, введение которых уменьшает его химическую устойчивость. Для по­ вышения химической устойчивости в состав стекломассы вводят оксиды бора и алюминия, добавление магния оксида намного увеличивает его термическую устойчивость. Регулирование содержания бора, алюминия и магния оксидов повышает ударную прочность и снижает хрупкость стекла. Изменяя состав компонентов и их концентрацию, можно получить стеклянные изделия с задан­ ными свойствами.

К ампульному стеклу предъявляются следующие требования: бесцвет­ ность и прозрачность - для контроля на отсутствие механических включений и возможности обнаружения признаков порчи раствора; легкоплавкость - для осуществления запайки ампул; водостойкость; механическая прочность - для выдерживания нагрузок при обработке ампул в процессе производства, транс­

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ

портировки и хранения (это требование должно сочетаться с необходимой хрупкостью стекла для легкого вскрытия капилляра ампул); термическая стойкость - способность изделий из стекла не разрушаться при резких колеба­ ниях температуры, в частности, при стерилизации; химическая стойкость, га­ рантирующая неизменность состава стекла и всех компонентов препарата.

Химическая стойкость стекла Химическая стойкость характеризует сопротивляемость стекол разру­

шающему действию агрессивных сред.

Присутствие катионов щелочных металлов вызывает разрыхление тетра­ эдрической решетки, понижение вязкости и температуры его плавления. Ионы этих металлов в стекле связаны относительно слабо и поэтому обладают значи­ тельной подвижностью. Стекло, будучи сложным сплавом, при длительном контакте с водой или водными растворами (особенно при нагревании) выделяет со своей поверхности отдельные составные части, т.е. подвергается процессу выщелачивания или растворению верхнего слоя стекла.

Выщелачивание - это переход из структуры стекла преимущественно ок­ сидов щелочных и щелочноземельных металлов в водный раствор, благодаря своей высокой подвижности по сравнению с высоким зарядом четырехвалент­ ного кремния. При более глубоких процессах выщелачивания ионы щелочных металлов легко перемещаются из внутренних слоев стекла на место ионов, вступивших в реакцию.

Механизм взаимодействия раствора с поверхностью ампул можно пред­ ставить следующим образом: на поверхности стекла всегда имеется слой, на­ сыщенный ионами щелочных и щелочноземельных металлов. При контакте слабокислых и нейтральных растворов, слой адсорбирует ионы водорода, а в раствор переходят ионы металлов, которые изменяют рН среды. В результате образуется гелевая пленка кремниевой кислоты, толщина которой постепенно увеличивается, что затрудняет выход ионов металлов из внутренних слоев стекла. В связи с этим процесс выщелачивания, начавшийся быстро, постепен­ но затухает и прекращается примерно через 8 месяцев.

При воздействии щелочных растворов пленка не образуется, а происхо­ дит растворение поверхностного слоя стекла с разрывом связи Si-O-Si и обра­ зованием групп Si-O-Na. В результате такого воздействия самый верхний слой

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ

стекла полностью переходит в раствор, подвергается гидролизу и приводит к изменению рН раствора.

Важно также учитывать удельную поверхность контакта раствора со стеклом ампулы. Так, в мелкоемких ампулах она больше, поэтому их химиче­ ская стойкость должна быть более высокой.

При этом возможны следующие явления:

•выпадение свободных оснований алкалоидов из их солей;

•осаждение веществ из коллоидных растворов в результате изменения рН;

•осаждение гидроокисей или окислов металлов из их солей;

•гидролиз сложных эфиров, гликозидов и алкалоидов, имеющих слож­ ноэфирное строение (атропин, скополамин и др.);

•оптическая изомеризация активных веществ с образованием физиоло­ гически неактивных изомеров, например, алкалоидов спорыньи;

•окисление веществ, чувствительных к действию кислорода в ней­ тральной или слабощелочной среде, например, морфина, адреналина и др.

Выщелачивание из стекла ионов кальция может привести к образованию осадков труднорастворимых кальциевых солей. Такое явление наблюдается в растворах, содержащих фосфаты (в случае использования буферов) или кислый сульфит, пиросульфит натрия (добавляемые ингибиторы окисления). В послед­ нем случае после окисления ионов сульфита до сульфата образуются кристаллы гипса. Известны случаи выделения чистого кремнезема в виде кристаллов и чешуек, иногда называемых блестками.

Особенно часто появляются новообразования при ампулировании солей магния, когда в осадок выпадают нерастворимые соли силикатов магния. В свя­ зи с этим для водных растворов нестойких лекарственных веществ требуются ампулы из нейтрального стекла. Для масляных растворов можно использовать ампулы из щелочного стекла.

Химическую стойкость внутренней поверхности ампул можно повысить, изменив ее поверхностную структуру. При воздействии на стекло водяным па­ ром или двуокисью серы и водяным паром при повышенной температуре на стекле образуется слой сульфата натрия, а ионы натрия в стекле частично заме­ няются водородными ионами. Обогащенный Н-ионами слой имеет повышен­ ную механическую прочность и затрудняет дальнейшую миграцию ионов ще­ лочных металлов. Однако такие слои имеют небольшую толщину и при дли­

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ

тельном хранении препарата в ампуле процесс выделения щелочных компонен­ тов может возобновиться.

Наиболее часто применим способ обработки поверхности ампул силико­ нами. Силиконы - это кремнийорганические соединения следующего строения:

Отдельные цепочки могут соединяться кислородными мостиками, образуя двумерные и трехмерные полимерные решетки. Характерной особенностью си­ ликонов является их химическая нейтральность и физиологическая безвредность.

В фармацевтической промышленности используют для покрытия стекла готовые полимеры в виде растворов или эмульсий. При погружении очищенно­ го стекла в 0,5-2% раствор силиконового масла в органическом растворителе или в эмульсию силиконового масла, разбавленные водой в соотношении 1:50­ 1:10000, происходит абсорбция молекул масла на поверхности стекла. Для по­ лучения прочной пленки сосуды нагревают в течение 3-4 часов при температу­ ре 250°С или полчаса при температуре 300-350°С. Более простой способ - обра­ ботка ампул водной эмульсией силикона с последующим нагреванием в тече­ ние 1-2 часов при 240°С.

Силиконы способны покрывать стекло пленкой толщиной 6-10 мм, об­ работанная поверхность становится гидрофобной, прочность изделия повыша­ ется. Наряду с положительными сторонами силиконирования стеклянных изде­ лий, имеются и отрицательные. Силиконовая пленка несколько понижает ми­ грацию щелочи из стекла, но не обеспечивает достаточной защиты стекла от коррозии. С помощью силикона нельзя предотвратить коррозию низкосортного стекла, т.к. одновременно со стеклом подвергается воздействию среды и тонкая силиконовая пленка. При запайке капилляров возможно разрушение пленки си­ ликона, что может привести к образованию в инъекционном растворе взвеси.

Однако силиконизированные и пластмассовые ампулы до сих пор не на­ шли широкого применения у нас в стране.

В настоящее время используют и другие пути устранения процесса вы­ щелачивания:

- использование неводных растворителей;

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ

-раздельное ампулирование лекарственного вещества и растворителя;

-обезвоживание препаратов;

-замещение стекла другими материалами.

Таким образом, перечисленные факторы могут влиять на стабильность инъекционных растворов в ампулах и должны быть учтены при выборе пер­ вичной упаковки.

Классы и марки стекла для ПЛС В зависимости от качественного и количественного состава, а также по­

лучаемых свойств, в настоящее время различают несколько классов и марок стекла, используемого в производстве ПЛС. Одним из важных показателей ка­ чества стеклянных контейнеров является их химическая стабильность.

Химическая стабильность стеклянных контейнеров выражается гидроли­ тической стойкостью, класс которой определяют расходом кислоты хлористо­ водородной, израсходованной на титрование выделившихся щелочных компо­ нентов стекла. Стеклянные контейнеры для ПЛС по гидролитической стойко­ сти подразделяют на 3 класса. Составы некоторых марок стекла для ПЛС при­ ведены в табл. 20.3.

Таблица 20.3 Марки и составы стекла для парентеральных лекарственных средств

Котечественным маркам ампульного стекла относятся НС - нейтральное

иАБ - безборное стекло. Марка ампульного стекла НС-3 является наиболее химически стойким из нейтральных стекол, благодаря большому количеству оксида бора (6%). Это стекло используется для изготовления ампул и флаконов для растворов веществ, подвергающихся гидролизу, окислению и т.д. (напри­

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ

мер, растворы солей алкалоидов). Нейтральное стекло марки НС-1 содержит большее количество оксида бора и меньшее натрия по сравнению с марками НС-2 и НС-2А и используется для ампулирования лекарственных веществ, ме­ нее чувствительных к щелочам (растворы натрия хлорида, магния сульфата, кальция хлорида и др.). Нейтральные стекла марок НС-2 и НС-2А в настоящее время используются, в основном, для изготовления флаконов для крови и ин­ фузионных препаратов. Безборное ампульное стекло марки АБ-1 является ще­ лочным и используется для изготовления ампул и флаконов, в которые поме­ щают устойчивые в масляных растворах вещества, так как в этом случае выще­ лачивание практически не происходит. Для светочувствительных субстанций используется стекло марки СНС-1 - светозащитное нейтральное стекло. С 1996 года в Украине введена новая марка стекла медицинского для изготовления ам­ пул - УСП-1 (ТУ У 480945-002), соответствующего первому гидроклассу.

Определение основных показателей ампульного стекла Качество ампульного стекла оценивают по следующим параметрам: гид­

ролитическая стойкость, остаточные напряжения; термическая стойкость; светозащитные свойства (для марки СНС-1). Для оценки качества некоторых нейтральных стекол дополнительно могут определять температурный коэф­ фициент линейного расширения, водостойкость и щелочестойкость и др. Для ампул марки УСП-1 введены дополнительные требования: сила излома ампул с цветным кольцом; радиальное биение стебля ампул. Основные физико­ химические свойства ампульного стекла должны соответствовать требованиям, указанным в нормативно-технической документации.

Таблица 20.4 Сравнительные физико-химические свойства некоторых марок стекла

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ

Гидролитическая стойкость. Фармакопеи ведущих стран предлагают

проводить определение гидролитической стойкости тремя методами:

-поверхностная гидролитическая стойкость;

-гидролитическая стойкость измельченного в порошок стекла;

-гидролитическая стойкость контейнера с обработанной поверхностью. Для контейнеров из стекла I гидрокласса должно быть израсходовано не

более 2,0 мл 0,01 М раствора хлористоводородной кислоты, для стекла II или III класса - не более 17,0 мл.

В таблице 20.4 приведены сравнительные характеристики различных ма­ рок ампульного стекла.

Остаточные напряжения. Чем резче охлаждение, тем значительнее тем­ пературный перепад внутри стекла и тем больше будут силы растяжения в по­ верхностных и силы сжатия во внутренних слоях стенок ампул. При быстром нагревании ампул, наоборот, в наружных слоях стенок возникают силы сжатия, а во внутренних - силы растяжения. Сопротивление стекла сжатию во много раз выше сопротивления его растяжению. Возникающие в стекле напряжения тем больше, чем выше при охлаждении перепад температуры между наружным и внутренним слоями стекла. Поэтому ампулы, как и другие стеклянные изде­ лия, более термостойкие при быстром нагревании, чем при быстром охлажде­ нии. Напряжения, оставшиеся в стекле после охлаждения, называются оста­ точными; если напряжения исчезают, то их называют временными.

При резком охлаждении напряжения во внешнем слое стекла, стремя­ щемся сократится, могут превысить предел прочности, в стекле возникнут тре­ щины, и изделие разрушится. Вероятность возникновения микротрещин в стек­ ле повышается при тепловой стерилизации и контроле герметичности ампул изза неравномерного их охлаждения. Внутренние напряжения могут также возни­ кать при изготовлении ампул за счет неравномерного нагрева различных участ­ ков стеклодрота. Наиболее опасными для ампул являются напряжения, возни­ кающие на границах резкого перехода тонких и толстых стенок и приводящие к растрескиванию ампул во время технологического процесса. Остаточные на­ пряжения, в основном, и определяют термическую устойчивость ампул или флаконов.

Остаточные напряжения определяют поляризационно-оптическим мето­ дом по разности хода лучей в образце с помощью полярископа-поляриметра